Rassegna Vol. 100, N. 5, Maggio 2009 Pagg. 261-266 Lesioni orali e cervicali associate a papilloma virus umano Giuseppe Alessandro Scardina, Teresa Pisano, Pietro Messina Riassunto. L’obiettivo di questa rassegna è quello di effettuare un rapido excursus sull’aspetto epidemiologico e clinico delle lesioni orali e cervicali indotte dall’infezione da papilloma virus umano (HPV) e sul meccanismo di trasmissione. L’infezione da HPV si trasmette soprattutto attraverso rapporti sessuali, vaginali o anali, con partner portatori del virus. Anche altri tipi di rapporti sessuali come quello orale, possono essere vie di trasmissione, ma molto più raramente. In letteratura non esistono dati sufficienti a conferma che il contatto oro-genitale possa costituire una modalità di trasmissione del papillomavirus umano. Si evince, perciò, la necessità di effettuare ulteriori studi con campioni numerosi di pazienti che praticano sesso orale su soggetti HPV-positivi. Parole chiave. Carcinoma della cervice, carcinoma orale, malattie trasmesse sessualmente, papillomavirus umano. Summary. Oral and cervical lesions associated with human papillomavirus. The aim of this review is to carry out a quick excursus on the epidemiological and clinical aspect of oral and cervical lesions induced by human papillomavirus (HPV) infection and on the way this virus is transmitted. HPV infection is transmitted above all through vaginal or anal sexual relations with partners carrying the virus. Also other types of sexual relations, such as oral sex, can be a vehicle of transmission, though much more rarely. In literature there is not enough data proving that oral-genital contact can really be a vehicle of transmission for human papillomavirus. It can be concluded, therefore, that evidences in further studies with a large sample group of patients who practise oral sex on HPV-positive subjects are necessaries. Key words. Cervical cancer, human papillomavirus, oral cancer, sexually transmitted diseases. Introduzione Le malattie a trasmissione sessuale (MTS) rappresentano patologie infettive che riconoscono una modalità di contagio diretto da persona a persona tramite rapporto sessuale. Vengono incluse nelle MTS anche altre patologie infettive che solitamente hanno modalità diversa di contagio (orofecale, parenterale), ma che occasionalmente possono trasmettersi anche per via sessuale. Gli agenti che provocano le MTS possono essere virali, batterici, micotici e protozoari e causano diverse patologie1. L’infezione da papilloma virus umano è, in tutto il mondo, una delle più frequenti malattie trasmesse sessualmente. Con il termine HPV (Human Papilloma Virus) si indica un gruppo di oltre 100 DNA-virus appartenenti al genere A della famiglia delle Papovaviridae che infettano la cute (epiteliotropici) e le mucose (mucosotropici) degli esseri umani. Il termine papilloma deriva dalla fusione del termine latino papilla che significa pustola e dal termine greco oma che significa tumore. Di oltre 70 papillomi si conosce per intero il codice genetico e di anno in anno cresce il numero di nuovi tipi, sottotipi e varianti. Oltre a prediligere cute o mucose, essi sono anche sito-specifici preferendo specifici epiteli o mucose. L’epidemiologia e la biologia molecolare hanno verificato un’alta frequenza di infezioni da HPV in pazienti asintomatici; inoltre la prevalenza nella popolazione generale femminile è stata stimata tra il 30 e il 50%. La prevalenza delle infezioni da HPV varia con l’età: è più elevata nelle giovani donne sessualmente attive, mentre un secondo picco di prevalenza si nota nelle donne intorno alla menopausa o dopo2. Oltre il 75% delle donne sessualmente attive si infetterebbe nel corso della vita con il virus, con un picco di prevalenza fino a 25 anni di età3. Dipartimento di Scienze Stomatologiche G. Messina, Università, Palermo. Pervenuto il 17 dicembre 2009. 262 Recenti Progressi in Medicina, 100, 5, 2009 Il rilevamento di HPV DNA varia significativamente in relazione all’area geografica ed all’età4. Si stima che circa il 50% della popolazione sessualmente attiva sia infettato da HPV almeno una volta nella vita. Più di 100 tipi di HPV sono stati caratterizzati molecolarmente; 75 genotipi di HPV possono infettare l’uomo, ma in particolare 40 di essi sono capaci di infettare l’area genitale. L’HPV può infettare in eguale misura maschi e femmine, ma le donne hanno la maggior probabilità di presentare sintomi susseguenti5. Lesioni associate a HPV A tutt’oggi sono stati identificati più di 100 genotipi di HPV che infettano l’uomo e, tra questi, circa un terzo è associato a patologie del tratto anogenitale, sia benigne che maligne. L’HPV è responsabile di varie lesioni6, comunemente note sotto il nome di condilomi, che si possono riscontrare a livello dell’apparato genitale inferiore (perineo, vulva, vagina e collo dell’utero) femminile, nonché a livello genitale maschile. Le lesioni che si sviluppano a livello della cute perineale e perianale, e quelle che si sviluppano a carico di vulva e vagina sono visibili ad occhio nudo e si definiscono condilomi; questi hanno l’aspetto di lesioni rilevate, verrucose, di dimensioni variabili, singole o plurime. A livello del collo dell’utero, solitamente le lesioni non sono visibili ad occhio nudo, e per essere riconosciute richiedono l’esame colposcopico7. È noto il coinvolgimento dell’HPV nella genesi del carcinoma della vagina, vulva, ano, pene, scroto, uretra, ma recenti acquisizioni sottolineano un suo ruolo causale anche in neoplasie di distretti anatomici non ginecologici, quali la cavità orale e il tratto digestivo superiore. Nella mucosa orale, il papillomavirus è associato a molte lesioni benigne (figure 1 e 2) incluso il condiloma acuminato, il papilloma, l’iperplasia epiteliale focale e la verruca vulgaris8,9. In maniera del tutto similare alla mucosa genitale, dunque, il virus è stato ritrovato anche nella mucosa orale clinicamente sana nel 1013% della popolazione adulta. La sua identificazione è spesso occasionale nel corso di una visita odontostomatologica, oppure le lesioni vengono avvertite dal paziente come “corpi estranei” se sono localizzate sul palato o sulla lingua10. L’HPV, in particolare i genotipi HPV-16, -18, -45, -31, -33, -52, -58 e -35, è l’attuale causa della quasi totalità dei casi di carcinoma della cervice uterina nel mondo, e la seconda causa di morte tra le donne11. La percentuale di incidenza del cancro cervicale è circa 9,6 per 100.000 donne in Hong Kong nel 2004, 10,6 per 100.000 donne in Singapore nel 2002 e 18,6 per 100.000 donne in Taiwan nel 200312. Un’alta prevalenza si riscontra nel continente africano con una percentuale del 23,05, in America con il 15,6% e in Europa con il 6,6%13. L’HPV DNA è stato trovato nell’87,2% dei tumori cervicali, suggerendo la conclusione che l’HPV sia la causa necessaria alla induzione del tumore cervicale14. Figura 1. Lesione orale da papillomavirus sulla lingua in una donna di 30 anni. Figura 2. Papilloma orale sul margine linguale in una donna di 45 anni. Tuttavia, sebbene l’HPV sia la causa “necessaria” per la genesi del cancro cervicale, non non ne è condizione sufficiente. Altri co-fattori sono necessari per la progressione dell’infezione a tumore. A tutt’oggi ne sono stati identificati tre gruppi potenziali; questi sono rappresentati da fattori ambientali, virali e dell’ospite. Al primo gruppo appartengono fattori esogeni quali il fumo, i contraccettivi ormonali, la presenza di più gravidanze a termine e co-infezioni con altre malattie a trasmissione sessuale quali Chlamydia trachomatis e virus dell’Herpes simplex di tipo 1 e 2. Tra i fattori virali spiccano: la infezione da specifici genotipi, la co-infezione con altri tipi HPV, le varianti HPV, il viral load e la capacità di integrazione virale al genoma cellulare. Tra i fattori legati all’ospite sono gli ormoni endogeni, fattori genetici e fattori correlati alla risposta immune, all’immunodepressione ed alle abitudini sessuali15. Negli ultimi anni, si sono accumulate evidenze scientifiche che comprovano la correlazione anche tra HPV ed il carcinoma orale. G.A. Scardina, T. Pisano, P. Messina: Lesioni orali e cervicali associate con HPV Il carcinoma orale a cellule squamose è sesto tra i tumori maligni più frequenti. L’incidenza del carcinoma orale è intorno al 40% in India e nel Sud-Est Asiatico, rispetto alle altre neoplasie maligne. In Canada, il cancro orale è stato diagnosticato in 3200 persone ed è responsabile di 1100 morti nel 2007. Inoltre il cancro orale è spesso diagnosticato in uno stadio avanzato, e la sopravvivenza complessiva a 5 anni dalla diagnosi è approssimativamente del 62%, anche se la sopravvivenza negli ultimi anni è migliorata, forse a causa della riduzione del fumo di sigaretta; l’incidenza aumenta con l’età, i pazienti di età maggiore di 60 anni sono più a rischio, e comunque negli ultimi anni l’incidenza è aumentata anche per i soggetti di età inferiore a 40 anni, probabilmente a causa della combinazione di altri fattori di rischio16. Mentre il carcinoma della cervice uterina ha un’incidenza più alta a livello mondiale, il carcinoma orale ha invece un’incidenza più alta nei paesi in via di sviluppo, specialmente in quelli dove il consumo di alcol e fumo è maggiormente diffuso. La forte associazione tra il carcinoma orale e cervicale con l’infezione da HPV di tipo 16 e 18, sottolinea l’importanza del virus nella patogenesi dei carcinomi a cellule squamose17. L’epitelio mucosale del tratto aereo digestivo superiore è similare a quello cervicale e vaginale, per cui la presenza del virus in due regioni differenti non è sorprendente. Un’importante caratteristica del processo cancerogeno dovrebbe essere l’accumulazione del danno genetico sufficiente per permettere la trasformazione maligna. Così per esempio, l’epitelio del tratto aereo-digestivo è esposto per intero ai vari agenti cancerogeni, ma solamente alcuni punti focali sviluppano in senso maligno. Mentre nella cervice uterina è il sito primario stesso che conduce alla carcinogenesi dovuta alla caratteristica zona di trasformazione e alla metaplasia squamosa associata, nello sviluppo del carcinoma delle vie aeree digestive superiori è l’uso dell’alcol e del tabacco che svolge un ruolo di primaria importanza nella carcinogenesi orale; questi stessi fattori però, possono essere amplificati, accentuati e intensificati da un’infezione da HPV. Molti studi hanno tentato di evidenziare la prevalenza dell’infezione da HPV nel carcinoma orale a cellule squamose e nelle lesioni premaligne, riportando cifre che variano da 0 a 100%. Esistono molti metodi per scoprire la presenza dell’HPV nella cavità orale e in altre sedi e sono stati riportati in letteratura varii indici di infezione da HPV18. La reazione a catena della polimerasi è il metodo più sensibile per scoprire l’HPV, presentando, in teoria, maggiore affidabilità e meno rischi di risultati falsi-negativi: essa risulta, quindi, il gold standard per l’identificazione dell’HPV DNA19. Dati di laboratorio hanno evidenziato che l’apoptosi difettosa, la neovascolarizzazione e l’immortalità cellulare sono associate significativamente con l’infezione da HPV18. 263 Dalla letteratura si evince che alcuni tipi di HPV implicati nella genesi del carcinoma cervicale, sono anche associati ad un aumentato rischio di carcinoma orale. Questi includono i tipi HPV 6/11, 16 e 18 con azione oncogena della mucosa20,21. La presenza costante di tali sottotipi virali in differenti aree mucosali potrebbe suggerire la trasmissione sessuale del papillomavirus mediante contatto oro-genitale22. Modalità di trasmissione dell’HPV La trasmissione del papillomavirus avviene essenzialmente per contatto cutaneo/muco-cutaneo e quindi attraverso rapporti sessuali vaginali o anali con partner portatori del virus, e la prevalenza delle infezioni da HPV aumenta specialmente fra le persone aduse a contatti sessuali con numerosi e diversi partner. Il papillomavirus è un virus resistente al calore e all’essiccamento e ciò rende possibile anche una modalità di trasmissione non sessuale. Possiamo quindi avere tre diverse modalità di trasmissione. ❶ Trasmissione sessuale: il rapporto sessuale include il rapporto sia vaginale che anale. Il contagio dell’infezione genitale da HPV avviene con frammenti di tessuto infetto che penetrano attraverso microabrasioni, a seguito di traumatismo durante il rapporto sessuale. La localizzazione più frequente sulla cervice uterina è nella zona di transizione, dove l’epitelio è più fragile; sulla vulva le localizzazioni più frequenti sono la faccia interna delle piccole labbra e il vestibolo, le zone più esposte durante il rapporto sessuale. Dati della letteratura confermano quella sessuale come la principale via di trasmissione: includono la documentata trasmissione dei condilomi genitali al partner, la concordanza nel partner del tipo di HPV e, per HPV-16, la variante specifica di HPV DNA, la rarità della infezione in donne che non abbiano avuto rapporti sessuali23, la forte correlazione tra il numero di partner sessuali e la prevalenza della infezione da HPV nella donna; e nell’uomo, sebbene con minor consistenza, l’aumentato rischio di acquisizione di HPV da nuovi o recenti partner sessuali. Il sesso anale recettivo è fortemente associato con il rilevamento di DNA di HPV nel canale anale di maschi omo e bisessuali; in minor misura nelle femmine24). ❷ Trasmissione per fomiti: contagio indiretto, attraverso oggetti inanimati come asciugamani, biancheria intima. Si ritiene che il tempo di vita del virus fuori dall’organismo sia breve e pertanto questo tipo di trasmissione, oltre che raro, è possibile solo in tempi assai ristretti. ❸ Trasmissione peri-partum: l’infezione da parte del virus è possibile ed è dimostrata dalla presenza di infezione congiuntivale e laringea nei neonati di donne portatrici di infezione genitale. 264 Recenti Progressi in Medicina, 100, 5, 2009 L’infezione da HPV è considerata una malattia sessualmente trasmessa tra gli adolescenti e gli adulti. Molti studi hanno confermato la scoperta del papillomavirus nei bambini, ma ancora il meccanismo di trasmissione è parzialmente ignoto. Tra le cause si può annoverare l’abuso sessuale in quanto fonte di infezione genitale25. Le donne in gravidanza possono agire da serbatoi per la trasmissione del papillomavirus attraverso secrezioni cervicali, provocando l’infezione nei neonati; il che potrebbe provocare neoplasia o altre malattie HPV-relative negli anni a venire anche nei loro discendenti26. La trasmissione perinatale dell’HPV è stata segnalata in molti studi. Nel campione orale delle cellule squamose di 77 bambini giapponesi di età compresa tra 3 e 5 anni, il 48,1% è stato trovato positivo all’HPV. Inoltre, Smith et al. mostrarono un’associazione tra la papillomatosi respiratoria ricorrente e la trasmissione perinatale dell’HPV26. Queste osservazioni hanno suggerito che la cavità orale possa essere un serbatoio per l’infezione di HPV27. Il papillomavirus può infettare anche mucose extragenitali come la mucosa orale. Il meccanismo di trasmissione del papillomavirus nella mucosa orale rimane ignoto e ancora oggi oggetto di discussione. Le possibili cause includono la inoculazione dello stesso e/o attraverso il contatto orogenitale su partner HPV-positivi28. Sebbene i fattori di rischio siano difficili da stabilire a causa dell’alta frequenza delle infezioni subcliniche, il maggior fattore di rischio per l’acquisizione del virus è costituito dal comportamento sessuale, soprattutto se esso coinvolge numerosi partner29. In uno studio multicentrico caso-controllo è stata valutata l’associazione tra cinque marcatori dell’infezione da HPV (HPV DNA in campioni di biopsia, HPV DNA in celle sfaldate, anticorpi contro HPV16 L1, E6 ed E7) e il cancro della cavità orale e dell’orofaringe. I risultati di tale studio indicarono che l’HPV sembra svolgere un ruolo eziologico predominante in una frazione sostanziale nel carcinoma orofaringeo e in un piccolo sottogruppo nel carcinoma orale. L’HPV DNA fu scoperto nei campioni bioptici del tumore con una percentuale del 18,3% nei pazienti con cancro orofaringeo e con una percentuale del 3,9% nei pazienti con carcinoma orale. Inoltre, gli autori evidenziarono un dato fortemente interessante: l’HPV era maggiormente presente nei campioni bioptici di quei pazienti con carcinoma che avevano più partner sessuali ed in quelli che praticavano sesso orale, rispetto ai campioni bioptici di pazienti con meno di due partner sessuali e che non praticavano sesso orale, suggerendo quindi la possibilità di una trasmissione sessuale del virus30. In uno studio condotto da D’Souza et al.31 sono stati arruolati 100 pazienti con carcinoma orofaringeo a cellule squamose, e confrontati con un gruppo di controllo. Lo studio ha trovato che il materiale genetico di HPV-16 era presente nel 72% dei tumori. Inoltre, è emerso che: ❶ Il tumore orofaringeo era associato ad infe- zione attiva del cavo orale da HIV tipo 16 (Odds Ratio = 14,6). ❷ Il tumore orofaringeo era associato all’infezione orale con altri tipi di HIV (OR= 12,2). ❸ Il tumore orofaringeo era associato alla sieropositività per la proteina del capside HPV-16 L1 (OR= 32,2). L’analisi ha anche mostrato che un alto numero di partner di sesso vaginale (26 o più) e un alto numero di partner di sesso orale (6 o più) erano associati a tumore orofaringeo (OR= 3,1, OR= 3,4, rispettivamente). Da questo studio si evince che il sesso orale è probabilmente la principale modalità di trasmissione del papillomavirus31. Secondo Giraldo et al.2, la presenza del papillomavirus nell’epitelio dell’orofaringe in donne con infezione da HPV genitale è del 6%. In un recente studio, l’autore ha valutato che la presenza del papillomavirus era significativamente più frequente nella cavità orale di donne con lesioni da HPV genitale che nel gruppo senza lesioni genitali e che, comunque, la pratica del sesso orale non era correlata a una incidenza aumentata di HPV DNA nella mucosa orale. Si può supporre che queste pazienti con infezione da HPV genitale sarebbero maggiormente predisposti ad avere l’HPV anche in aree extragenitali. Ciò potrebbe essere probabilmente giustificato non solo da meccanismi di auto-inoculazione, ma anche da fattori genetici ed ambientali che implicherebbero un risposta immune ed inadeguata all’infezione di HPV. Essa potrebbe promuovere la colonizzazione del papillomavirus in varie aree, così come potrebbe favorire la progressione verso la displasia2. La risposta immunitaria del paziente sembra essere uno dei fattori determinanti sia per l’insorgenza del papillomavirus che per la sua progressione. Le immunoglobuline A secretorie (sIgA), sono importanti nel controllo di varie malattie sulla superficie della mucosa, e possono avere un ruolo decisivo nel prevenire lo sviluppo di infezioni da HPV nella mucosa orale. Le sIgA impediscono l’adesione dei microbi sulle cellule e offrono una difesa contro i patogeni intracellulari. Alcuni autori hanno quantificato i livelli di sIgA totali nella saliva di donne con o senza HPV nella mucosa orale e/o genitale ed è stato scoperto che i soggetti con livelli più bassi di IgA secretorie e totali erano più suscettibili alla colonizzazione della mucosa orale e genitale da HPV. Inoltre, nonostante le somiglianze tra la mucosa orale e quella genitale, l’infezione da HPV è più rilevabile nell’area genitale che nella cavità orale; infatti lo spazzolamento dei denti e la produzione di enzimi possono proteggere la mucosa e, comunque, differenti livelli di sIgA possono avere un importante ruolo per l’infezione da HPV. In conclusione, dato che la mucosa orale e quella vaginale sono molto simili, una volta stabilite le tecniche per quantificare questa importante immunoglobulina, sarebbe possibile usare G.A. Scardina, T. Pisano, P. Messina: Lesioni orali e cervicali associate con HPV la misurazione di sIgA totali quale interessante parametro per la valutazione dell’immunità della mucosa e la sua suscettibilità a certi microrganismi. Oppure usare questa misurazione come un fattore prognostico per l’evoluzione della malattia32. Farrel et al. hanno indagato se i campioni del fluido orale possano essere usati al posto di campioni di sangue per valutare lo stato degli anticorpi anti-HPV. Il passaggio delle IgG dal sangue al fluido extracellulare avviene soprattutto nel letto capillare dei denti, in particolare nel fluido crevicolare presente nel solco gengivale. La concentrazione delle IgG nel plasma umano è approssimativamente di 1,5x 104 mg/l, nel fluido crevicolare è di 3,5x 103 mg/l e nel fluido orale la concentrazione è 4,7x 101 mg/l. Si evince che un campione di fluido orale rispetto a un campione di sangue sembra essere specifico ma non sensibile per determinare lo stato degli anticorpi IgG anti-HPV16. La sensibilità bassa può essere dovuta alla concentrazione minima degli anticorpi IgG nella raccolta (in provette) di fluido orale, ma anche alle caratteristiche proprie del fluido orale, che è 320 volte più diluito rispetto al siero. Vantaggio della valutazione del metodo del fluido orale è che è indolore e non provoca ansia al paziente33. 265 La prevenzione primaria si realizza efficacemente con i seguenti mezzi36-39: educazione alla salute sessuale; informazione alla popolazione ed a gruppi a rischio; counseling mirato all’adolescente; vaccini. Sesso sicuro sempre e comunque, perché questo è l’unico modo per prevenire il contagio di microrganismi quale il papillomavirus. Tuttavia, avere rapporti sessuali protetti non mette al sicuro da tutti gli agenti patogeni, in quanto le infezioni non si trasmettono solo attraverso il contatto tra gli organi genitali, ma anche per contatto della mucosa orale con i genitali. Questa seconda via di trasmissione non è considerata tra le più probabili; tuttavia essa esiste. Occorre sottolineare l’importanza di eseguire controlli periodici mediante test di screening; essi sono in grado di evidenziare la presenza del papillomavirus precocemente, in modo da attuare una tempestiva prevenzione. In conclusione, dalla letteratura si evince la necessità di effettuare ulteriori studi con ampi campioni di pazienti che praticano sesso orale su partner HPV positivi, a conferma del fatto che esista o meno una correlazione significativa fra sesso orale e trasmissione di infezione orale da HPV. Bibliografia Conclusioni Le malattie sessualmente trasmissibili (in continuo aumento) costituiscono uno dei più gravi problemi di salute pubblica in tutto il mondo, sia nei paesi industrializzati sia in quelli in via di sviluppo. Secondo le stime dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, le MST hanno una incidenza annua di 333 milioni di casi, pur escludendo l’AIDS, la cui incidenza sullo stato di salute e su quello socio-economico di interi paesi, soprattutto nell’area africana, è definita da anni ormai una specifica emergenza. Va ricordato che numerose MST hanno un’incidenza maggiore nelle donne, in quanto molte di queste malattie sono più facilmente trasmesse dall’uomo alla donna o hanno conseguenze più gravi nelle donne34. Già da tempo si sospettava un legame fra sesso orale e infezione orale da HPV: dai dati più recenti della letteratura si evince che attraverso il sesso orale praticato da donne con più partner maschi si può trasmettere il virus del papilloma umano, causa di lesioni maligne che causano rischio quoad vitam. Nell’ambito delle malattie sessualmente tramesse, la prevenzione primaria è fondamentale. Essa favorisce la riduzione delle probabilità di esposizione all’agente patogeno. Le principali regole da tener presente possono essere così riassunte35: 1. evitare rapporti sessuali occasionali; 2. conoscere lo stato di salute del partner; 3. fare uso del preservativo; 4. mantenere una corretta igiene personale. 1. Bruce AJ, Rogers III RS. Oral manifestations of sexually transmitted diseases. Clinics in Dermatology 2004; 22: 520-7. 2. Giraldo P, Gonc AKS, Pereira SAS, Barros-Mazon S, Gondo ML, Witkin SS. Human papillomavirus in the oral mucosa of women with genital human papillomavirus lesions. 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