Lesioni orali e cervicali associate a papilloma virus umano Rassegna

Rassegna
Vol. 100, N. 5, Maggio 2009
Pagg. 261-266
Lesioni orali e cervicali associate a papilloma virus umano
Giuseppe Alessandro Scardina, Teresa Pisano, Pietro Messina
Riassunto. L’obiettivo di questa rassegna è quello di effettuare un rapido excursus sull’aspetto epidemiologico e clinico delle lesioni orali e cervicali indotte dall’infezione da papilloma virus umano (HPV) e sul meccanismo di trasmissione. L’infezione da HPV si trasmette soprattutto attraverso rapporti sessuali, vaginali o anali, con partner portatori
del virus. Anche altri tipi di rapporti sessuali come quello orale, possono essere vie di trasmissione, ma molto più raramente. In letteratura non esistono dati sufficienti a conferma che il contatto oro-genitale possa costituire una modalità di trasmissione del papillomavirus umano. Si evince, perciò, la necessità di effettuare ulteriori studi con campioni
numerosi di pazienti che praticano sesso orale su soggetti HPV-positivi.
Parole chiave. Carcinoma della cervice, carcinoma orale, malattie trasmesse sessualmente, papillomavirus umano.
Summary. Oral and cervical lesions associated with human papillomavirus.
The aim of this review is to carry out a quick excursus on the epidemiological and clinical aspect of oral and cervical lesions induced by human papillomavirus (HPV) infection
and on the way this virus is transmitted. HPV infection is transmitted above all through
vaginal or anal sexual relations with partners carrying the virus. Also other types of sexual relations, such as oral sex, can be a vehicle of transmission, though much more rarely. In literature there is not enough data proving that oral-genital contact can really be
a vehicle of transmission for human papillomavirus. It can be concluded, therefore, that
evidences in further studies with a large sample group of patients who practise oral sex
on HPV-positive subjects are necessaries.
Key words. Cervical cancer, human papillomavirus, oral cancer, sexually transmitted
diseases.
Introduzione
Le malattie a trasmissione sessuale (MTS) rappresentano patologie infettive che riconoscono una
modalità di contagio diretto da persona a persona
tramite rapporto sessuale. Vengono incluse nelle
MTS anche altre patologie infettive che solitamente hanno modalità diversa di contagio (orofecale,
parenterale), ma che occasionalmente possono trasmettersi anche per via sessuale. Gli agenti che
provocano le MTS possono essere virali, batterici,
micotici e protozoari e causano diverse patologie1.
L’infezione da papilloma virus umano è, in tutto
il mondo, una delle più frequenti malattie trasmesse sessualmente.
Con il termine HPV (Human Papilloma Virus)
si indica un gruppo di oltre 100 DNA-virus appartenenti al genere A della famiglia delle Papovaviridae che infettano la cute (epiteliotropici) e
le mucose (mucosotropici) degli esseri umani.
Il termine papilloma deriva dalla fusione del
termine latino papilla che significa pustola e dal
termine greco oma che significa tumore. Di oltre
70 papillomi si conosce per intero il codice genetico e di anno in anno cresce il numero di nuovi tipi, sottotipi e varianti. Oltre a prediligere cute
o mucose, essi sono anche sito-specifici preferendo specifici epiteli o mucose.
L’epidemiologia e la biologia molecolare hanno
verificato un’alta frequenza di infezioni da HPV in
pazienti asintomatici; inoltre la prevalenza nella
popolazione generale femminile è stata stimata
tra il 30 e il 50%. La prevalenza delle infezioni da
HPV varia con l’età: è più elevata nelle giovani
donne sessualmente attive, mentre un secondo
picco di prevalenza si nota nelle donne intorno alla menopausa o dopo2. Oltre il 75% delle donne
sessualmente attive si infetterebbe nel corso della
vita con il virus, con un picco di prevalenza fino a
25 anni di età3.
Dipartimento di Scienze Stomatologiche G. Messina, Università, Palermo.
Pervenuto il 17 dicembre 2009.
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Recenti Progressi in Medicina, 100, 5, 2009
Il rilevamento di HPV DNA varia significativamente in relazione all’area geografica ed all’età4.
Si stima che circa il 50% della popolazione sessualmente attiva sia infettato da HPV almeno una
volta nella vita. Più di 100 tipi di HPV sono stati
caratterizzati molecolarmente; 75 genotipi di HPV
possono infettare l’uomo, ma in particolare 40 di
essi sono capaci di infettare l’area genitale. L’HPV
può infettare in eguale misura maschi e femmine,
ma le donne hanno la maggior probabilità di presentare sintomi susseguenti5.
Lesioni associate a HPV
A tutt’oggi sono stati identificati più di 100 genotipi di HPV che infettano l’uomo e, tra questi, circa
un terzo è associato a patologie del tratto anogenitale, sia benigne che maligne. L’HPV è responsabile
di varie lesioni6, comunemente note sotto il nome di
condilomi, che si possono riscontrare a livello dell’apparato genitale inferiore (perineo, vulva, vagina
e collo dell’utero) femminile, nonché a livello genitale maschile. Le lesioni che si sviluppano a livello della cute perineale e perianale, e quelle che si sviluppano a carico di vulva e vagina sono visibili ad occhio nudo e si definiscono condilomi; questi hanno l’aspetto di lesioni rilevate, verrucose, di dimensioni variabili, singole o plurime. A livello del collo
dell’utero, solitamente le lesioni non sono visibili ad
occhio nudo, e per essere riconosciute richiedono
l’esame colposcopico7. È noto il coinvolgimento dell’HPV nella genesi del carcinoma della vagina, vulva, ano, pene, scroto, uretra, ma recenti acquisizioni sottolineano un suo ruolo causale anche in neoplasie di distretti anatomici non ginecologici, quali
la cavità orale e il tratto digestivo superiore.
Nella mucosa orale, il papillomavirus è associato a molte lesioni benigne (figure 1 e 2)
incluso il condiloma acuminato, il papilloma,
l’iperplasia epiteliale focale e la verruca vulgaris8,9. In maniera del tutto similare alla mucosa genitale, dunque, il virus è stato ritrovato anche nella mucosa orale clinicamente sana nel 1013% della popolazione adulta. La sua identificazione è spesso occasionale nel corso di una visita
odontostomatologica, oppure le lesioni vengono avvertite dal paziente come “corpi estranei” se sono
localizzate sul palato o sulla lingua10.
L’HPV, in particolare i genotipi HPV-16, -18, -45,
-31, -33, -52, -58 e -35, è l’attuale causa della quasi totalità dei casi di carcinoma della cervice uterina nel mondo, e la seconda causa di morte tra le
donne11. La percentuale di incidenza del cancro
cervicale è circa 9,6 per 100.000 donne in Hong
Kong nel 2004, 10,6 per 100.000 donne in Singapore nel 2002 e 18,6 per 100.000 donne in Taiwan
nel 200312. Un’alta prevalenza si riscontra nel continente africano con una percentuale del 23,05, in
America con il 15,6% e in Europa con il 6,6%13.
L’HPV DNA è stato trovato nell’87,2% dei
tumori cervicali, suggerendo la conclusione che l’HPV sia la causa necessaria alla
induzione del tumore cervicale14.
Figura 1. Lesione orale da papillomavirus sulla lingua in una
donna di 30 anni.
Figura 2. Papilloma orale sul margine linguale in una donna di
45 anni.
Tuttavia, sebbene l’HPV sia la causa “necessaria” per la genesi del cancro cervicale, non non
ne è condizione sufficiente. Altri co-fattori sono
necessari per la progressione dell’infezione a tumore. A tutt’oggi ne sono stati identificati tre
gruppi potenziali; questi sono rappresentati da
fattori ambientali, virali e dell’ospite.
Al primo gruppo appartengono fattori esogeni
quali il fumo, i contraccettivi ormonali, la presenza di più gravidanze a termine e co-infezioni
con altre malattie a trasmissione sessuale quali
Chlamydia trachomatis e virus dell’Herpes simplex di tipo 1 e 2. Tra i fattori virali spiccano: la
infezione da specifici genotipi, la co-infezione con
altri tipi HPV, le varianti HPV, il viral load e la
capacità di integrazione virale al genoma cellulare. Tra i fattori legati all’ospite sono gli ormoni
endogeni, fattori genetici e fattori correlati alla
risposta immune, all’immunodepressione ed alle
abitudini sessuali15.
Negli ultimi anni, si sono accumulate evidenze
scientifiche che comprovano la correlazione anche
tra HPV ed il carcinoma orale.
G.A. Scardina, T. Pisano, P. Messina: Lesioni orali e cervicali associate con HPV
Il carcinoma orale a cellule squamose è sesto
tra i tumori maligni più frequenti. L’incidenza del
carcinoma orale è intorno al 40% in India e nel
Sud-Est Asiatico, rispetto alle altre neoplasie maligne. In Canada, il cancro orale è stato diagnosticato in 3200 persone ed è responsabile di 1100
morti nel 2007. Inoltre il cancro orale è spesso
diagnosticato in uno stadio avanzato, e la sopravvivenza complessiva a 5 anni dalla diagnosi è approssimativamente del 62%, anche se la sopravvivenza negli ultimi anni è migliorata, forse a
causa della riduzione del fumo di sigaretta; l’incidenza aumenta con l’età, i pazienti di età maggiore di 60 anni sono più a rischio, e comunque
negli ultimi anni l’incidenza è aumentata anche
per i soggetti di età inferiore a 40 anni, probabilmente a causa della combinazione di altri fattori
di rischio16.
Mentre il carcinoma della cervice uterina ha
un’incidenza più alta a livello mondiale, il carcinoma orale ha invece un’incidenza più alta nei
paesi in via di sviluppo, specialmente in quelli
dove il consumo di alcol e fumo è maggiormente
diffuso. La forte associazione tra il carcinoma
orale e cervicale con l’infezione da HPV di tipo 16
e 18, sottolinea l’importanza del virus nella patogenesi dei carcinomi a cellule squamose17.
L’epitelio mucosale del tratto aereo digestivo superiore è similare a quello cervicale e vaginale,
per cui la presenza del virus in due regioni differenti non è sorprendente. Un’importante caratteristica del processo cancerogeno dovrebbe essere l’accumulazione del danno genetico sufficiente
per permettere la trasformazione maligna. Così
per esempio, l’epitelio del tratto aereo-digestivo
è esposto per intero ai vari agenti cancerogeni,
ma solamente alcuni punti focali sviluppano in
senso maligno.
Mentre nella cervice uterina è il sito primario stesso che conduce alla carcinogenesi dovuta
alla caratteristica zona di trasformazione e alla
metaplasia squamosa associata, nello sviluppo
del carcinoma delle vie aeree digestive superiori
è l’uso dell’alcol e del tabacco che svolge un ruolo di primaria importanza nella carcinogenesi
orale; questi stessi fattori però, possono essere
amplificati, accentuati e intensificati da un’infezione da HPV. Molti studi hanno tentato di evidenziare la prevalenza dell’infezione da HPV nel
carcinoma orale a cellule squamose e nelle lesioni premaligne, riportando cifre che variano da 0
a 100%.
Esistono molti metodi per scoprire la presenza
dell’HPV nella cavità orale e in altre sedi e sono
stati riportati in letteratura varii indici di infezione da HPV18. La reazione a catena della polimerasi è il metodo più sensibile per scoprire l’HPV, presentando, in teoria, maggiore affidabilità e meno
rischi di risultati falsi-negativi: essa risulta, quindi, il gold standard per l’identificazione dell’HPV
DNA19. Dati di laboratorio hanno evidenziato che
l’apoptosi difettosa, la neovascolarizzazione e l’immortalità cellulare sono associate significativamente con l’infezione da HPV18.
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Dalla letteratura si evince che alcuni tipi di
HPV implicati nella genesi del carcinoma cervicale, sono anche associati ad un aumentato rischio di
carcinoma orale. Questi includono i tipi HPV 6/11,
16 e 18 con azione oncogena della mucosa20,21. La
presenza costante di tali sottotipi virali in differenti aree mucosali potrebbe suggerire la trasmissione sessuale del papillomavirus mediante contatto oro-genitale22.
Modalità di trasmissione dell’HPV
La trasmissione del papillomavirus avviene essenzialmente per contatto cutaneo/muco-cutaneo e quindi attraverso rapporti sessuali vaginali o anali con partner portatori del virus, e la
prevalenza delle infezioni da HPV aumenta specialmente fra le persone aduse a contatti sessuali con numerosi e diversi partner.
Il papillomavirus è un virus resistente al calore e all’essiccamento e ciò rende possibile anche
una modalità di trasmissione non sessuale. Possiamo quindi avere tre diverse modalità di trasmissione.
❶ Trasmissione sessuale: il rapporto sessuale include il rapporto sia vaginale che anale.
Il contagio dell’infezione genitale da HPV avviene con frammenti di tessuto infetto che penetrano attraverso microabrasioni, a seguito di traumatismo durante il rapporto sessuale. La localizzazione più frequente sulla cervice uterina è nella zona di transizione, dove l’epitelio è più fragile; sulla vulva le localizzazioni più frequenti sono
la faccia interna delle piccole labbra e il vestibolo, le zone più esposte durante il rapporto sessuale. Dati della letteratura confermano quella
sessuale come la principale via di trasmissione:
includono la documentata trasmissione dei condilomi genitali al partner, la concordanza nel partner del tipo di HPV e, per HPV-16, la variante
specifica di HPV DNA, la rarità della infezione in
donne che non abbiano avuto rapporti sessuali23,
la forte correlazione tra il numero di partner sessuali e la prevalenza della infezione da HPV nella donna; e nell’uomo, sebbene con minor consistenza, l’aumentato rischio di acquisizione di
HPV da nuovi o recenti partner sessuali. Il sesso
anale recettivo è fortemente associato con il rilevamento di DNA di HPV nel canale anale di maschi omo e bisessuali; in minor misura nelle femmine24).
❷ Trasmissione per fomiti: contagio indiretto, attraverso oggetti inanimati come asciugamani,
biancheria intima. Si ritiene che il tempo di vita
del virus fuori dall’organismo sia breve e pertanto
questo tipo di trasmissione, oltre che raro, è possibile solo in tempi assai ristretti.
❸ Trasmissione peri-partum: l’infezione da
parte del virus è possibile ed è dimostrata dalla
presenza di infezione congiuntivale e laringea nei
neonati di donne portatrici di infezione genitale.
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L’infezione da HPV è considerata una malattia sessualmente trasmessa tra gli adolescenti e gli adulti. Molti studi hanno confermato
la scoperta del papillomavirus nei bambini, ma ancora il meccanismo di trasmissione è parzialmente
ignoto. Tra le cause si può annoverare l’abuso sessuale in quanto fonte di infezione genitale25. Le
donne in gravidanza possono agire da serbatoi per
la trasmissione del papillomavirus attraverso secrezioni cervicali, provocando l’infezione nei neonati; il che potrebbe provocare neoplasia o altre
malattie HPV-relative negli anni a venire anche
nei loro discendenti26.
La trasmissione perinatale dell’HPV è stata segnalata in molti studi. Nel campione orale
delle cellule squamose di 77 bambini giapponesi
di età compresa tra 3 e 5 anni, il 48,1% è stato trovato positivo all’HPV. Inoltre, Smith et al. mostrarono un’associazione tra la papillomatosi respiratoria ricorrente e la trasmissione perinatale
dell’HPV26. Queste osservazioni hanno suggerito
che la cavità orale possa essere un serbatoio per
l’infezione di HPV27.
Il papillomavirus può infettare anche mucose
extragenitali come la mucosa orale. Il meccanismo di trasmissione del papillomavirus nella mucosa orale rimane ignoto e ancora oggi oggetto di
discussione. Le possibili cause includono la inoculazione dello stesso e/o attraverso il contatto orogenitale su partner HPV-positivi28.
Sebbene i fattori di rischio siano difficili da stabilire a causa dell’alta frequenza delle infezioni subcliniche, il maggior fattore di rischio per l’acquisizione
del virus è costituito dal comportamento sessuale, soprattutto se esso coinvolge numerosi partner29.
In uno studio multicentrico caso-controllo è stata valutata l’associazione tra cinque marcatori dell’infezione da HPV (HPV DNA in campioni di biopsia, HPV DNA in celle sfaldate, anticorpi contro
HPV16 L1, E6 ed E7) e il cancro della cavità orale
e dell’orofaringe. I risultati di tale studio indicarono che l’HPV sembra svolgere un ruolo eziologico
predominante in una frazione sostanziale nel carcinoma orofaringeo e in un piccolo sottogruppo nel
carcinoma orale. L’HPV DNA fu scoperto nei campioni bioptici del tumore con una percentuale del
18,3% nei pazienti con cancro orofaringeo e con
una percentuale del 3,9% nei pazienti con carcinoma orale.
Inoltre, gli autori evidenziarono un dato fortemente interessante: l’HPV era maggiormente presente nei campioni bioptici di quei pazienti con carcinoma che avevano più partner sessuali ed in quelli che praticavano sesso orale, rispetto ai campioni
bioptici di pazienti con meno di due partner sessuali e che non praticavano sesso orale, suggerendo quindi la possibilità di una trasmissione sessuale del virus30. In uno studio condotto da D’Souza et al.31 sono stati arruolati 100 pazienti con carcinoma orofaringeo a cellule squamose, e confrontati con un gruppo di controllo. Lo studio ha trovato che il materiale genetico di HPV-16 era presente nel 72% dei tumori.
Inoltre, è emerso che:
❶ Il tumore orofaringeo era associato ad infe-
zione attiva del cavo orale da HIV tipo 16 (Odds
Ratio = 14,6).
❷ Il tumore orofaringeo era associato all’infezione orale con altri tipi di HIV (OR= 12,2).
❸ Il tumore orofaringeo era associato alla sieropositività per la proteina del capside HPV-16 L1
(OR= 32,2).
L’analisi ha anche mostrato che un alto numero di partner di sesso vaginale (26 o più) e un alto
numero di partner di sesso orale (6 o più) erano associati a tumore orofaringeo (OR= 3,1, OR= 3,4, rispettivamente).
Da questo studio si evince che il sesso orale è probabilmente la principale modalità
di trasmissione del papillomavirus31.
Secondo Giraldo et al.2, la presenza del papillomavirus nell’epitelio dell’orofaringe in donne con infezione da HPV genitale è del 6%. In un recente studio, l’autore ha valutato che la presenza del papillomavirus era significativamente più frequente nella
cavità orale di donne con lesioni da HPV genitale che
nel gruppo senza lesioni genitali e che, comunque,
la pratica del sesso orale non era correlata a una incidenza aumentata di HPV DNA nella mucosa orale. Si può supporre che queste pazienti con infezione
da HPV genitale sarebbero maggiormente predisposti ad avere l’HPV anche in aree extragenitali.
Ciò potrebbe essere probabilmente giustificato
non solo da meccanismi di auto-inoculazione, ma anche da fattori genetici ed ambientali che implicherebbero un risposta immune ed inadeguata all’infezione di HPV. Essa potrebbe promuovere la colonizzazione del papillomavirus in varie aree, così come
potrebbe favorire la progressione verso la displasia2.
La risposta immunitaria del paziente sembra essere uno dei fattori determinanti sia per l’insorgenza del papillomavirus che per la sua progressione. Le immunoglobuline A secretorie (sIgA), sono
importanti nel controllo di varie malattie sulla superficie della mucosa, e possono avere un ruolo decisivo nel prevenire lo sviluppo di infezioni da HPV nella mucosa orale. Le sIgA impediscono l’adesione dei
microbi sulle cellule e offrono una difesa contro i patogeni intracellulari. Alcuni autori hanno quantificato i livelli di sIgA totali nella saliva di donne con o
senza HPV nella mucosa orale e/o genitale ed è stato scoperto che i soggetti con livelli più bassi di IgA
secretorie e totali erano più suscettibili alla colonizzazione della mucosa orale e genitale da HPV. Inoltre, nonostante le somiglianze tra la mucosa orale e
quella genitale, l’infezione da HPV è più rilevabile
nell’area genitale che nella cavità orale; infatti lo
spazzolamento dei denti e la produzione di enzimi
possono proteggere la mucosa e, comunque, differenti livelli di sIgA possono avere un importante ruolo
per l’infezione da HPV. In conclusione, dato che la
mucosa orale e quella vaginale sono molto simili, una
volta stabilite le tecniche per quantificare questa importante immunoglobulina, sarebbe possibile usare
G.A. Scardina, T. Pisano, P. Messina: Lesioni orali e cervicali associate con HPV
la misurazione di sIgA totali quale interessante parametro per la valutazione dell’immunità della mucosa e la sua suscettibilità a certi microrganismi.
Oppure usare questa misurazione come un fattore prognostico per l’evoluzione della malattia32.
Farrel et al. hanno indagato se i campioni del
fluido orale possano essere usati al posto di campioni di sangue per valutare lo stato degli anticorpi anti-HPV. Il passaggio delle IgG dal sangue al fluido
extracellulare avviene soprattutto nel letto capillare
dei denti, in particolare nel fluido crevicolare presente nel solco gengivale. La concentrazione delle
IgG nel plasma umano è approssimativamente di
1,5x 104 mg/l, nel fluido crevicolare è di 3,5x 103 mg/l
e nel fluido orale la concentrazione è 4,7x 101 mg/l. Si
evince che un campione di fluido orale rispetto a un
campione di sangue sembra essere specifico ma non
sensibile per determinare lo stato degli anticorpi IgG
anti-HPV16. La sensibilità bassa può essere dovuta
alla concentrazione minima degli anticorpi IgG nella raccolta (in provette) di fluido orale, ma anche alle caratteristiche proprie del fluido orale, che è 320
volte più diluito rispetto al siero. Vantaggio della valutazione del metodo del fluido orale è che è indolore e non provoca ansia al paziente33.
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La prevenzione primaria si realizza efficacemente con i seguenti mezzi36-39: educazione alla
salute sessuale; informazione alla popolazione ed a
gruppi a rischio; counseling mirato all’adolescente; vaccini.
Sesso sicuro sempre e comunque, perché questo è
l’unico modo per prevenire il contagio di microrganismi quale il papillomavirus. Tuttavia, avere rapporti sessuali protetti non mette al sicuro da tutti gli
agenti patogeni, in quanto le infezioni non si trasmettono solo attraverso il contatto tra gli organi genitali, ma anche per contatto della mucosa orale con
i genitali. Questa seconda via di trasmissione non è
considerata tra le più probabili; tuttavia essa esiste.
Occorre sottolineare l’importanza di eseguire controlli periodici mediante test di
screening; essi sono in grado di evidenziare la presenza del papillomavirus precocemente, in modo da
attuare una tempestiva prevenzione.
In conclusione, dalla letteratura si evince la necessità di effettuare ulteriori studi con ampi campioni di pazienti che praticano sesso orale su partner HPV positivi, a conferma del fatto che esista o
meno una correlazione significativa fra sesso orale
e trasmissione di infezione orale da HPV.
Bibliografia
Conclusioni
Le malattie sessualmente trasmissibili (in continuo aumento) costituiscono uno dei più gravi
problemi di salute pubblica in tutto il mondo, sia
nei paesi industrializzati sia in quelli in via di sviluppo. Secondo le stime dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, le MST hanno una incidenza
annua di 333 milioni di casi, pur escludendo
l’AIDS, la cui incidenza sullo stato di salute e su
quello socio-economico di interi paesi, soprattutto
nell’area africana, è definita da anni ormai una
specifica emergenza.
Va ricordato che numerose MST hanno un’incidenza maggiore nelle donne, in quanto molte di
queste malattie sono più facilmente trasmesse dall’uomo alla donna o hanno conseguenze più gravi
nelle donne34.
Già da tempo si sospettava un legame fra sesso
orale e infezione orale da HPV: dai dati più recenti
della letteratura si evince che attraverso il sesso orale praticato da donne con più partner maschi si può
trasmettere il virus del papilloma umano, causa di
lesioni maligne che causano rischio quoad vitam.
Nell’ambito delle malattie sessualmente
tramesse, la prevenzione primaria è fondamentale. Essa favorisce la riduzione delle probabilità di esposizione all’agente patogeno.
Le principali regole da tener presente possono
essere così riassunte35:
1. evitare rapporti sessuali occasionali;
2. conoscere lo stato di salute del partner;
3. fare uso del preservativo;
4. mantenere una corretta igiene personale.
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Dott. Giuseppe Alessandro Scardina
Università
Dipartimento di Scienze Stomatologiche G. Messina
Via Del Vespro, 129
90127 Palermo
E-mail: [email protected]
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