NARCOLESSIA, PITOLISANT HA PARI EFFICACIA MA È PIÙ
SICURO DI MODAFINIL
Pitolisant, agonista inverso dei recettori H3 dell'istamina, potrebbe rappresentare una nuova opzione
per il trattamento della narcolessia. Lo si ricava dai risultati di uno studio pubblicato su Lancet
Neurology, in cui questo farmaco (fino a un dosaggio di 40 mg/die) si è dimostrato efficace nei
confronti dell'eccessiva sonnolenza diurna (EDS) rispetto al placebo e ben tollerato in confronto a
modafinil, farmaco di riferimento.
«La narcolessia, raro disturbo con prevalenza dello 0,05%, si caratterizza per EDS, incapacità di
mantenere l'attenzione, allucinazioni e manifestazioni anomale nel sonno REM come paralisi e
cataplessia» ricorda Yves Dauvilliers dell'Unità del Sonno del Dipartimento di Neurologia
dell'Ospedale Universitario Gui-de-Chauliac di Montpellier (Francia). «È causata dalla perdita di
neuroni ipotalamici ipocretinici, non compensabile dalla somministrazione di ipocretine in quanto
queste ultime in circolo sono scarsamente biodisponibili».
«Le terapie a disposizione» prosegue «sono rappresentate da psicostimolanti per la cura dell'EDS,
come modafinil, e sodio ossibato o antidepressivi per trattare gli episodi di cataplessia. Rimane però
la necessità di farmaci con migliore profilo di sicurezza ed efficacia».
«Poiché i neuroni tuberomammillari istaminergici, che sono fondamentali nel mantenimento
dell'insonnia, risultano ampiamente preservati nella narcolessia» ricorda Dauvillier «abbiamo
valutato la sicurezza e l'efficacia di pitolisant, che attiva tali neuroni, in pazienti narcolettici».
Il trial, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli ha previsto il reclutamento di pazienti
affetti da narcolessia in 32 centri per i disturbi del sonno in 5 Paesi europei. I soggetti erano eligibili
se avevano almeno 18 anni, non avevano assunto psicostimolanti da almeno 14 giorni, ed erano
affetti da EDS, identificata da un punteggio di almeno 14 alla Epworth Sleepiness Scale (ESS).
Utilizzando una sequenza randomizzata generata da un computer, i pazienti sono stati suddivisi in 3
gruppi in pari proporzioni per essere trattati con pitolisant, modafinil, o un placebo. «Il trattamento»
spiegano gli autori «è durato 8 settimane: le prime 3 con un dosaggio flessibile secondo il giudizio
del ricercatore (10, 20 o 40 mg/die di pitolisant, 100, 200 o 400 mg/die di modafinil), le 5
successive con dosaggi fissi».
I pazienti hanno assunto 4 compresse al giorno secondo un disegno double-dummy per essere certi
del mascheramento dei trattamenti. Nell'analisi primaria si è valutata la superiorità di pitolisant
verso placebo e la sua non inferiorità rispetto a modafinil.
Nell'arco di un anno circa sono stati sottoposti a screening 110 pazienti, 95 dei quali eligibili e
randomizzati al trattamento: 30 assegnati al gruppo placebo, 32 a pitolisant, e 33 a modafinil. Nel
corso delle 8 settimane di trattamento, la riduzione media dello score ESS all'endpoint (aggiustata
rispetto alla baseline) ha evidenziato la superiorità di pitolisant rispetto al placebo (differenza=-3,0,
p-value=0.024) e la non inferiorità nei confronti di modafinil (differenza=0,12, p-value=0.250).
Si sono rilevati 22 eventi avversi con pitolisant, 26 con modafinil e 10 con placebo. Di questi, 6
erano correlati al trattamento: uno a pitolisant (fastidio addominale) e 5 a modafinil (dolore
addominale, comportamento anomalo, sintomi da sospensione di anfetamino-simili,
linfoadenopatia, disturbi dell'orecchio interno» affermano gli autori. «Riguardo agli eventi minori,
la cefalea tendeva a essere più frequente usando pitolisant, mentre i disturbi gastrointestinali sono
apparsi più frequenti nel gruppo modafinil».
Una tipica sindrome da astinenza si è avuta in 3 pazienti alla sospensione di modafinil, mentre
nessun caso analogo si è visto con pitolisant. «Ciò è coerente con le osservazioni relative al rilascio
di dopamina nel nucleus accumbens dopo somministrazione di modafinil» sostengono gli autori.
«Pitolisant» spiegano «aumenta l'attività istaminergica e di altri sistemi maggiori di allarme
(neuroni corticali noradrenergici, dopaminergici e colinergici) che sono alla base della sua azione di
stimolo alla veglia, ma non attiva i neuroni dopaminergici afferenti al nucleus accumbens. Per
questo vi è totale assenza di attivazione psicomotoria, sensibilizzazione comportamentale e bassa
predisposizione a fenomeni di dipendenza. Ciò, tra l'altro, sottolinea come pitolisant non agisca
come un tipico psicostimolante».
«Dai nostri dati» concludono i ricercatori «risulta che pitolisant possa ridurre l'EDS per almeno 2
mesi in base anche a 2 test obiettivi aggiuntivi rispetto all'ESS, e che può svolgere inoltre attività
anticataplettica. La sua azione sullo stato di veglia non differisce invece da quella di modafinil,
farmaco di riferimento, ma pitolisant sembra essere meglio tollerato. Ora sono necessarie conferme
da un trial in doppio cieco di maggiore durata».
Arturo Zenorini
