22-23_Future_venezia_SCI_dic15.qxd 29-10-2013 15:26 Pagina 22 THE FUTURE OF SCIENCE Joseph Costello In questo articolo: epigenoma medicina personalizzata nuovi farmaci Dal DNA all’epigenoma, la via della personalizzazione È intervenuto a Venezia, nell’ambito della lecture AIRC, uno dei massimi esperti di epigenetica, in grado di spiegare perché l’ambiente e gli stili di vita determinino quanto i geni il nostro destino E’ a cura di FABIO TURONE un momento davvero entusiasmante per chi fa ricerca sul cancro: Joseph Costello ha aperto con queste parole la sua conferenza sul tema della medicina di precisione, nella sessione dedicata a una lecture AIRC durante il convegno The Future of Science, organizzato sull’isola di San Giorgio, a Venezia, dalla Fondazione Veronesi. Costello (“il cognome suona italiano, ma sono di origini irlandesi” ha chiarito subito) è infatti il neuroscienziato che per molti anni ha diretto il centro dell’Università di San Francisco, in California, dove è stata ricostruita la “mappa” dell’epigenoma, grazie a un ingente fondo di ricerca dei National Institutes of Health statunitensi. “Con il termine epigenoma si intende tutto ciò che interagisce con il nostro patrimonio genetico, il DNA, facendo sì che ciascuna cellula specializzata partecipi, nei modi e nei tempi previsti, al funzionamento dell’organismo” ha spiegato il relatore. Oggi l’obiettivo dei suoi studi è lo sfruttamento delle conoscenze sui meccanismi che regolano il funzionamento delle cellule sane e malate per migliorare la prevenzione e la terapia del cancro. IL MARCHIO DEL DIRETTORE Fino a poco tempo fa si pensava che le malattie fossero causate prevalentemente da mutazioni nella sequenza del DNA, da agenti infettivi come batteri e virus o da agenti ambientali, mentre oggi è diventato chiaro il ruolo – in un certo senso di intermediario – svolto appunto dall’epigenoma, che si chiama così perché non è direttamente il codice genetico, ma modifica il modo in cui questo viene letto. Ogni essere umano è composto da molti miliardi di cellule, che, all’interno del nucleo, contengono tutte essenzialmente lo stesso identico patrimonio genetico. Tuttavia ciascuna svolge nell’organismo un compito ben preciso, dando vita a tessuti e organi molto diversi gli uni dagli altri. L’insieme delle sostanze chimiche e proteine che agiscono sul DNA, e gli forniscono le istruzioni per attivarsi in modo da assolvere alla propria funzione specializzata, si chiama epigenoma. Quando l’epigenoma interagisce con il DNA per modificare il suo funzionamento, si dice che ha “marcato” il genoma: queste “marcature” possono essere trasmesse da una cellula all’altra quando questa si divide e, in alcuni casi, possono Ogni gene viene modulato da fattori epigenetici 22-23_Future_venezia_SCI_dic15.qxd 29-10-2013 15:27 Pagina 23 UNA NUOVA RISORSA ACCESSIBILE IN RETE LA MAPPA DEL TESORO C on la pubblicazione contemporanea – sulla rivista Nature – di ben 24 articoli scientifici è stata presentata nel febbraio scorso la prima mappa completa degli epigenomi di un’ampia gamma di cellule e tessuti umani (al momento 111), frutto di un colossale progetto finanziato dai National Institutes of Health americani. “Finora ci sono stati in oncologia ricercatori che studiavano il genoma e altri che studiavano gli epigenomi. Hanno praticamente lavorato su binari paralleli, senza parlare granché gli uni con gli altri” spiega Joseph Costello, che ha diretto uno dei quattro centri coinvolti. “Negli ultimi cinque-sei anni tutto è cambiato, perché si è visto che le mutazioni più ricorrenti nel cancro agiscono sui regolatori epigenomici. Insomma, le mutazioni del genoma si manifestano attraverso meccanismi epigenomici, tanto che, oggi, le aziende farmaceutiche vedono gli epigenomi come un bersaglio importante”. Grazie al lavoro del gruppo diretto da Costello, questa mappa è oggi navigabile online, a disposizione degli scienziati di tutto il mondo. essere anche trasmesse ai discendenti. L’epigenoma è a sua volta influenzato dall’ambiente in cui viviamo e dagli stili di vita che adottiamo. La relazione tra genoma (ovvero il DNA) ed epigenoma può essere paragonata a un’esecuzione musicale, in cui lo spartito scritto dal compositore rappresenta il DNA, ma in cui l’orchestra esegue il brano attraverso le annotazioni del direttore che, nel momento dell’esecuzione, tiene conto di numerosi elementi, dall’acustica della sala al tipo di pubblico. Nessuno di questi elementi modifica lo spartito, ma tutti insieme possono far sì che due esecuzioni della stessa opera producano un risultato molto diverso e che alla lunga un’orchestra conservi, per così dire, il “marchio” del direttore. UN MECCANISMO DI PERSONALIZZAZIONE “Grazie alla ricerca, negli ultimi anni abbiamo dimostrato che anche le modifiche dell’epigenoma possono essere causa di malattia o, a loro volta, essere causate dalla malattia. Perciò lo studio dell’epigenoma è diventato uno degli ambiti di ricerca cruciali per migliorare la salute, imparando anche dalle mutazioni prodotte dalle terapie” ha spiegato Costello. “Le mappe epigenomiche potrebbero un giorno permettere ai medici di determinare lo stato di salute individuale e cucire le migliori terapie addosso a ciascun paziente”. È noto oggi che l’interazione con l’ambiente (per esempio l’esposizione a ormoni e sostanze chimiche nelle prime fasi della vita), alcuni comportamenti e le abitudini alimentari possono incidere sulle caratteristiche delle cellule, lasciando un segno: “La buona notizia è che questi programmi epigenetici sono reversibili e forniscono un approccio nuovo e promettente” spiega il ricercatore americano, che lo ha usato nello studio di alcuni tumori cerebrali e del cervello sano, a partire da uno specifico meccanismo epigenetico, la metilazione del DNA. Nel caso del glioblastoma (un tumore cerebrale), per esempio, si è scoperto che è alla base della risposta al farmaco temozolomide, che uccide le cellule cancerose, aggiungendo un gruppo metile al loro DNA. In alcuni casi il farmaco ha un “effetto collaterale” molto desiderabile, perché questo meccanismo di metilazione blocca il funzionamento di un gene capace di contrastarne l’effetto terapeutico. Il risultato è che in questi pazienti la terapia ha molte più probabilità di funzionare che in altri, un bell’esempio di come l’epigenoma possa personalizzare la risposta alla cura. Altri studi sono in corso per comprendere meglio l’azione dell’epigenoma nella crescita dei tumori dello stomaco, del colon, del rene e altri ancora. “Servirà del tempo perché il comprensibile entusiasmo dei ricercatori appaia pienamente giustificato anche agli occhi dei malati” ha ammesso Costello. “Le mappe che confrontano sempre più in dettaglio genoma ed epigenoma delle cellule tumorali e delle cellule sane saranno però utilissime per guidare le future ricerche sulla diagnosi, la terapia e la prevenzione del cancro”.