Sbobinature 2007

26.02.07 prof Capasso
Andremo a cercare la sintomatologia in nefrologia.
Il libro di testo sono le lezioni,ma alcuni argomenti vanno completati dal “Bios,Malattie del rene e delle
vie urinarie”.Studiare anche l’urologia,perché verrà sempre fatta una domanda all’esame.
FISIOPATOLOGIA RENALE
il rene ha una funzione emuntoria, ha la funzione di allontanare tutti i cataboliti del metabolismo.
Vedremo quali sono queste sostanze e come vengono allontanate..
Una delle sostanze allontanate è l'urea, che rileviamo attraverso la concentrazione ematica di azoto
(azotemia), sostanza prodotta dal catabolismo delle proteine. Dire che il rene ha solo una funzione
emuntoria,sarebbe poca cosa. Un'altra sostanza tossica è l'acqua, prodotta dal metabolismo cellulare. Se
l'acqua si accumulasse,senza essere eliminata dal rene, potrebbe essere eliminata attraverso la cute,
l'apparato gastrointestinale, un poco anche tramite la respirazione attraverso l'eliminazione della CO2.
Queste vie alternative,da sole,non sarebbero in grado di eliminare tutta l'acqua che ingeriamo per
mantenere normale il livello di osmolarità plasmatica, e l'acqua prodotta dall'organismo. Se l'acqua non
venisse eliminata si andrebbe incontro ad uno sbilancio idrico,con accumulo di acqua in modo cospicuo
andando incontro a situazioni chiamate edematose, se si accumula nell'addome la chiamiamo ascite,
oppure nel distretto polmonare portando all’ edema polmonare.
L'acqua e una sostanza nobilissima, ma quando viene accumulata in modo non opportuno, può essere
tossica.
Gli ioni sodio, potassio, idrogeno, non sono sostanze tossiche, ma sono sostanze naturali, possono
diventare tossiche quando il loro equilibrio sistemico tende ad essere sbilanciato
Tra le FUNZIONI DEL RENE rientrano:
 LA RIMOZIONE DI SOSTANZE TOSSICHE
 LA REGOLAZIONE DEL VOLUME E DEL LIQUIDO EXTRACELLULARE
regola la quantità e la composizione del liquido che si trova al di fuori della cellula
 MANTENIMENTO DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE
il prodotto terminale della funzione cellulare è la produzione di anidride carbonica e di acqua, la CO2
viene prevalentemente o quasi esclusivamente eliminata attraverso il polmone.Questo fa sì che l'apparato
respiratorio sia l'apparato principe nel mantenimento dell'equilibrio acido base.La CO2 rientra nell’
equilibrio acido base,perché se la CO2 viene a contatto con l’acqua, dà luogo alla formazione di ioni H, la
CO2 è una sostanza potenzialmente acida,per cui il suo allontanamento è un modo per allontanare radicali
acidi dall'organismo. Il rene rientrano nel mantenimento dell'equilibrio acido base per due motivi:
il rene quando deve filtrare sostanze, attraverso il glomerulo filtra anche una quota importante di
bicarbonati (HCO3 - ), la concentrazione di bicarbonato nel plasma è di 24 millimoli o milliequivalenti,la
velocità del filtrato glomerulare è di 120 millilitri al minuto ml/min.
120 ml x 24 ml equivalenti x 60 min x 24 ore
possiamo vedere come attraverso il glomerulo vengono filtrati migliaia e migliaia di milliequivalenti di
bicarbonati. Se i bicarbonati (valenze basiche ) fossero allontanati senza essere riassorbiti, la vita non
sarebbe possibile, perché non vi potrebbe essere equilibrio acido base.
Funzione del rene
1) riassorbire gli ioni bicarbonato che sono stati filtrati a livello glomerulare, riassorbendone il
99,9%, pochissimi sono i bicarbonati eliminati attraverso le urine.
2) Il p H delle urine è fortemente acido 4.5 ; 5 ; 6 , quindi il rene oltre ad avere riassorbito le valenze
basiche, elimina valenze acide sotto forma di ioni H+ detta anche valenza acida fissa, perché non
legate alla CO2.
Il rene rientrano nel metabolismo acido base con la capacità da una parte di riassorbire l’ HCO3, e
dall'altra parte di eliminare valenze acide H.
 REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA
V.N (80 ; 120 mmHg) si calcola che 2 soggetti su 10 nel mondo siano affetti da qualche forma di
malattia ipertensiva, patologia estremamente frequente.Patologia la cui patogenesi vaga nel buio.Su 100
pz con ipertensione,solo per 5 di essi riusciamo ad identificare la causa,per gli altri 95 pz,diciamo che
sono affetti da forme di ipertensione ESSENZIALE O PRIMARIA, cioè non conosciamo la causa del
processo ipertensivo, ma riusciamo a curare ugualmente l'ipertensione con sostanze farmacologiche.
Vi sono degli organi che partecipano al processo ipertensivo, altri organi che sono target del processo
ipertensivo. Si pensava che uno degli organi che partecipasse al processo ipertensivo fosse il cuore, non
c’è al WWW.SUNHOPE.IT
momento attuale nessuna malattia cardiaca che si associa all'ipertensione.Il cuore è l’organo
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bersaglio dell'ipertensione, ma non la causa. Soggetti con insufficienza cardiaca, non sono ipertesti ma,
ipotesi. Mentre un soggetto con insufficienza renale IR è quasi sempre iperteso, questa osservazione
clinica ci permette di dire che molte delle patologie ipertensive sono di origine renale.
Il rene insieme con altri organi quali il cuore, il cervello, i vasi, sono target della malattie ipertensiva, cioè
risentono dell'ipertensione.
Esperimento:
bloccando l'arteria renale in un animale, l'animale diventa iperteso,perché il rene tra le tante altre cose,
produce un enzima,la RENINA che rientra nel processo di maturazione dell'ormone ANGIOTENSINA, la
quale si collega all’ALDOSTERONE. La renina,l’angiotensina e aldosterone, rientrano in modo
preponderante nel metabolismo di due fattori :
1) vasocostrizione dell'arteria
2) riassorbimento del sodio
Ogni qualvolta si da ad un paziente una dieta ricca in sodio, con il tempo il paziente svilupperà un
processo ipertensivo.Quindi l’approccio farmacologico consiste nel limitare l’apporto di Na.
Il Na viene metabolizzato,rimaneggiato a livello renale,per cui possiamo affermare che il rene rientra nel
processo ipertensivo.
L’ipertensione la classifichiamo in
SODIO-SENSIBILE
e
SODIO-NONSENSIBILE
Il rene oltre a rimuovere sostanze prodotte dal metabolismo cellulare,
 RIMUOVE SOSTANZE INTRODOTTE
tipo antibiotici, ogni qualvolta si fa una terapia antibiotica, le sostanze una volta circolate nel sangue,
devono essere allontanate. Nel fegato vengono metabolizzate.
Possono essere allontanate o attraverso la via gastroenterica, oppure dalla via renale.
Quando un antibiotico viene allontanato attraverso la via renale, avendo il rene una funzione
importantissima cioè di concentrare le sostanze che vi arrivano, purtroppo si verifica che le sostanze
allontanate dal rene, si concentrano maggiormente a livello renale (per la normale funzione del rene) e il
rene diviene il target dell'azione tossica dei farmaci (sono tantissimi i farmaci tossici per il rene).
Le sostanze tossiche si concentrano a livello renale e ledono le cellule tubuli renali o quella glomerulare,
per cui si può andare incontro ad IR.
L'urina ha due caratteristiche:
 ha un pH acido
 un'osmolarità maggiore di quella plasmatica
l'osmolarità plasmatica è 196-300 ml/osmoli
l'osmolarità dell'urina è molto al di sopra dei 300, fino a raggiungere i 1200 ml/osmoli
Un modo per verificare l'osmolarità plasmatica è attraverso il peso specifico,il PS plasmatico è 1012.
Se abbiamo un'urina con un peso specifico di 1012 diciamo che è ISOSTENURICA,
Si abbiamo un'urina con un peso specifico > 1012, come normalmente è,fino ad arrivare a 1030, diciamo
che l'urina è IPERSTENURICA O IPERCONCENTRATE.
Se abbiamo un’urina con un peso specifico < 1012 sicuramente ha una distruzione renale, del tipo
insufficienza renale.
Il primo parametro che si altera è la capacità concentrativa da parte del rene, anche con l'assenza di altri
sintomi,l'abbassamento del peso specifico delle urine è indicativo di patologia renale( GMN,IRA,IRC).
Questo è uno dei modi per fare immediatamente diagnosi di disfunzione renale.Attraverso l'esame
chimico fisico, e attraverso l’esame del sedimento, si può fare diagnosi di disfunzione renale.
Altra funzione renale scoperta negli ultimi tempi è
 PRODUZIONE DI GLOBULI ROSSI
un soggetto con IRC, ha un aspetto caratteristico,è pallido, perché fondamentalmente anemico.
Un soggetto cirrotico è giallastro per accumulo di Hb.
 Perché c'è anemia in corso di IRC ?
Perché se il rene non funziona,ci sono in giro accumulo di sostanze nocive,tossiche che possono
deprimere la maturazione o ridurre la vita media degli eritrociti.
Poiché l’Hb è costituita dall’eme e da una molecola di ferro.Il ferro è quello introdotto con la dieta e
riassorbito a livello intestinale.Considerando che l’ IRC è una malattia generalizzata,legata all’accumulo
di sostanze tossiche a livello sistemico, è possibile che oltre alla rene non funziona il cuore, il cervello, il
fegato, l'apparato gastrointestinale, per cui il processo di riassorbimento intestinale del ferro possono
essere in qualche modo alterati, deficitari, per cui la quota di ferro necessaria alla formazione dell' Hb è
alterata.
La causa dell’anemia può essere:
La vita media più corta dei GR.
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La carenza di ferro (negli anni passati sono stati fatti tentativi nel mantenere i valori di sideremia più che
buoni, il soggetti continuavano ad essere anemici, ciò ha fatto prospettare l'ipotesi già negli anni 50 che vi
fosse una sostanza,un ormone, che avesse un'azione diretta sull ematopoiesi).
Questo ormone, l’eritopoietina,scoperto alla fine degli anni 60 è prodotto dal rene e precisamente dalle
cellule interstiziali che si trovano nell'interstizio tubulare. L’eritopoietina promuove, stimola
l’eritropoiesi a livello midollare.
Dal momento che in corso di IR c'è una riduzione della massa totale funzionante del rene, i livelli
plasmatici di eritropoietina vengono ad essere leggermente più bassi, ma anche se fossero normali, visto
che c'è uno stato di intossicazione uremica, la capacità di livelli normali di eritropoietina di andare a
stimolare l'eritropoiesi, risulta essere ridotta. C è una riduzione sia quantitativa che qualitativo funzionale
dei livelli circolanti.Ciò fa sì,che in corso IRC,vi sia la comparsa dell’anemia.
 Qual è la prova che tutto ciò è vero ?
avendo a disposizione il farmaco, dandolo ad un soggetto ristabiliamo i livelli di eritropoietina.
L'ingegneria genetica oggi ci permette mediante dei virus che porta il gene per la sintesi della Hb, di
produrre eritropoietina in quantità industriali da somministrare ai pazienti. Somministrando eritropoietina
i valori di Hb nei pazienti tendono a normalizzarsi.
Negli anni 70 e 80 i pazienti con una IR, andavano alla fase terminale dell’IR, in cui i reni non
funzionavano più e bisognava ricorrere ad una terapia sostitutiva del rene cioè una terapia DIALITICA.
Oggi abbiamo la possibilità di poter rimpiazzare la funzione del rene mediante un organo artificiale che si
chiama rene artificiale.La metodica che utilizza il rene artificiale si chiama terapia dialitica o dialisi.
Con il rene artificiale siamo in grado di sostituire alcune funzioni cioè:
1. Rimozione di sostanze tossiche
2. Regolazione del volume e composizione della LEC ed equilibrio idrosalino.
3. Equilibrio acido base,cioè allontanare valenze acide e guadagnare valenze basiche
una cosa che non può fare il rene artificiale,è sostituire la funzione ormonale.
Il soggetti che facevano dialisi negli anni 60 e 70 e 80, stavano in condizioni discrete, fondamentalmente
anemici. In quegli anni per combattere l’anemia si somministrava ferro ai pazienti, e la dialisi veniva fatta
in modo tale da poter tenere basse la quantità di sostanze potenzialmente tossiche e si poteva ricorrere a
frequenti trasfusioni di sangue per poter ristabilire una crasi ematica ottimale.
In quegli anni (70-80), non si conosceva il virus dell’HCV,dell’HIV e la dialisi si trasformava in luogo in
cui le malattie infettive erano esaltate al massimo. Alla fine il paziente non moriva per IRC, ma per le
infezioni virali trasmesse attraverso le trasfusioni di sangue.
Oggi non è più così,grazie all'avvento del eritropoietina che ha ridotto di molto le trasfusioni, perché
aumenta la Hb plasmatica. I livelli di Hb plasmatica bassi, non rende solo il soggetto anemico, ma dà
luogo ad una serie di complicanze cardiovascolari enorme. Se livelli di Hb sono intorno ai 10 g /L
(mg/100 ml), a lungo andare il soggetto presenterà una dilatazione cardiaca (prima un ipertrofia è poi una
dilatazione della fibrocellula muscolare cardiaca), che porta ad insufficienza miocardica.
Per cui i soggetti che stavano in dialisi avevano una vita brevissima, o morivano per infezioni virali o per
insufficienza cardiaca. Quando abbiamo aumentato i livelli di Hb,portandoli a valori uguali alla norma
(V.N = 15 g), si è notato che problemi cardiovascolari aumentavano.
Si è visto che quando i soggetti con IR venivano trattati con dosi di eritropoietina tali da poter arrivare al
livelli di Hb intorno a 15 g, i soggetti andavano incontro a una mortalità maggiore rispetto ai soggetti che
avevano un target di Hb più bassi.
Si è arrivati oggi ad un target di Hb inferiore a 15 g. I soggetti con IR hanno fosforemia,una crasi
coagulativa alterata,se si aumenta la massa ematica circolante, la coagulazione aumenta e si può avere
trombosi disseminata (cardiaca,intestinale).
Attraverso studi controllati si è deciso che i livelli di Hb target che bisogna raggiungere in soggetti con
IR non è 15 ma è 12,5 g 13 g. Tali valori di Hb limitano i problemi cardiocircolatori.
La DIALISI è iniziata subito dopo la II guerra mondiale, il primo tentativo è stato fatto da un medico
ingegnere Danese Kroft,si è diffusa prima in Europa,poi in tutto il mondo,tranne nei paesi come
l’Africa,l’India,Sud America, dove ancora si muore per IR. Kroft iniziò a fare anche valvole cardiache
artificiali,cuore artificiale,ossa,occhio artificiale.
 VITAMINA D ATTIVA
i soggetti con IR oltre ad avere problemi di anemia,andavano incontro dopo alcuni anni di malattia,a
fratture in modo patologico. Con una semplice radiografia si constatava che la consistenza delle ossa era
quasi nulla. Le ossa erano profondamente osteoporotiche, e ancor di più si andava incontro ad
ostiomalacia (sostituzione del tessuto osseo con tessuto non proprio osseo).
Il fine della dialisi è di allontanare le valenze acide, tra una dialisi e l'altra, il soggetto va incontro ad uno
stato di acidosi, poiché la dialisi si fa ogni 48 h, nel momento in cui si dializza, i livelli idrosalini e acidobase siWWW.SUNHOPE.IT
normalizzano, poi iniziano pian piano ad accumularsi le valenze acide, si abbassa il pH.
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L’ acidosi metabolica oltre ai tanti effetti, si mangia le ossa,perché ?
Il sistema delle ossa è la più grande riserva di bicarbonati che abbiamo,per tamponare il sistema del pH
acido dell’organismo , l’organismo non deve far altro che rilasciare calcio carbonato,nel momento in cui
libera calcio carbonato,tampona il pH ,ma dall’altro lato tende a ridurre la matrice ossea. Alla luce di ciò,
si tendeva a quei tempi a tenere alto i livelli di bicarbonato nel plasma, per ridurre lo strato di acidosi
postdialitica. Ciò nonostante questi soggetti andavano incontro a fratture da osteoporosi, il soggetto non
cresceva o addirittura tendeva a rimpicciolirsi.
[bicarbonato di calcio Ca(HCO3)2 è un sale di calcio dell’acido carbonico ]
Ca(HCO3)2 → CO2(g) + H2O(l) + CaCO3(s)
Il bicarbonato di calcio si forma quando dell'acqua contenente biossido di carbonio in soluzione (acido
carbonico) reagisce con il carbonato di calcio.
Il pH ha una grande importanza nello sviluppo dell'osso. Il bambino che sta in acidosi, il primo segno che
si manifesta è la non crescita,l’acidosi metabolica comporta riassorbimento osseo.
L’ acidosi era una delle possibili spiegazioni della rarefazione ossea per cui i soggetti andavano incontro a
fratture.Negli anni 70 alcuni studiosi dimostrarono che il rene entra prepotentemente nel metabolismo
calcio-fosforo, in che modo?
la quantità di calcio che abbiamo dipende dalla quantità di calcio che introduciamo, il calcio viene
assorbito a livello gastrointestinale. Il meccanismo fondamentale per cui il calcio viene riassorbito è
piuttosto complesso ma lo andremo a studiare. C'è una sostanza da cui dipende il trasporto calcico cioè la
VIT D, la quale è prodotta a livello della cute, ma ha bisogno di altri due passaggi :
1. a livelli epatico
2. a livello renale
l’ 1,25 OH D3,detta 1,25 diidrossicalciferolo,diviene la forma attiva,quando la vit D prodotta dalla
cute,idrossilata in posizione 25 da parte del fegato viene ulteriormente idrossilata in posizione 1 da parte
del rene.
Quando abbiamo un rene che non funziona, tutta la massa renale viene ad essere sostituita da tessuto
fibroso, la capacità di metabolizzare e di idrossilare la vit D viene a mancare.Se viene a mancare la forma
attiva della vitamina D, il trasporto calcico a livello delle ossa non avviene, si ha mancato trasporto
calcico con la tendenza all’ipocalcemia.
 L'ipocalcemia cosa fa ?
L’ipocalcemia stimola la produzione del paratormone.
(Mancata funzione renale, mancata produzione di vitamina D attiva, mancato trasporto calcico,
produzione di paratormone). Iniziano una serie di eventi che portano all'iperparatiroidismo,e l’
iperparatiroidismo in aggiunta all’ acidosi, non fa altro che sottrarre calcio dalle ossea, facilitando il
processo osteoporotico.
Avendo avuto la possibilità attraverso le tecniche di biologia ricombinante, di produrre vit D attiva e di
darla ai pazienti, il meccanismo calcio fosforo si è riequilibrato.
La vita dialitica di oggi è molto più accettabile e vivibile di quella nel passato.
Queste sono le funzioni del rene, nelle prossime lezioni le analizzeremo uno per volta e studieremo le
patologie ad esso correlate.
COME UN RENE SI AMMALA
cause infettive,
strati tossici,
cause immunologiche,
cause accidentali (incidente,schiacciamento,intervento chirurgico).
Il rene può essere il target di numerose noxe patogene.
DUE SONO I PROCESSI CON CUI UN RENE PERDE LE SUE FUNZIONI
L'unità funzionale del rene è il nefrone, ne abbiamo circa 2 milioni, 2 milioni e mezzo.
La sommatoria di ogni singolo nefrone,fa la funzione totale renale.
La perdita della funzione renale può derivare da due processi:
1 ) la noxa patogena colpisce tutti i nefroni e fa sì che ogni nefrone funzioni di meno, invece di
funzionale al 100% funzionano al 50%.
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2 ) la noxa patogena qualunque essa sia, non colpisce tutti e 2 i milioni di nefroni, ma solo una
parte,abbiamo quindi in corso di malattia renale una popolazione nefronica non funzionante, accanto a dei
nefroni che sono funzionanti.
In genere la perdita di funzione in origine è dovuta alla perdita delle unità nefroniche, alcuni nefroni
vengono colpiti e nel tempo la loro funzione decade completamente, accanto a questi vi sono dei nefroni
perfettamente funzionanti.Ciò si può provare, facendo una biopsia renale, dalla quale si mette in evidenza
che accanto a glomeruli e tubuli perfettamente sani,vi sono glomeruli e tubuli sclerotici,con tessuto
cicatriziale che ha sostituito completamente il tessuto funzionante.
Questo tipo di concetto si è tramutato nella TEORIA DEL NEFRONE INTATTO
Questa teoria ci dice che una riduzione della funzione renale è dovuto fondamentalmente alla riduzione
del numero dei nefroni funzionanti.In corso sia di IRA che IRC,esistono dei nefroni superstiti che sono
perfettamente funzionanti,anzi,per una legge biologica universale,quando c’è un’unità funzionante che sta
accanto ad un’altra unità non funzionante, l’unità funzionante,inizia a svolgere una funzione
vicariante,cioè tende a sostituire anche la funzione del nefrone non funzionante.
STRUTTURA DEL NEFRONE
Il nefrone è costituito da un glomerulo e da una parte tubulare.Si riconoscono nel nefrone almeno 12
cellule diverse,per cui dovremmo riconoscere almeno 12 segmenti,ma la cosa non è così semplice.Molte
di queste cellule non sono distribuite l’una dopo l’altra,ma sono infrapposte,vi è una profonda
eterogeneità della distribuzione lungo il nefrone.Ciò fa sì che lo studio della fisiologia renale sia un può
più complesso. L'interpretazione della fisiopatologia e quindi della clinica nefrologica sia più complessa.
La complessità in nefrologia e anche sinonimo di chiarezza, infatti conoscendo le cellule da cui partiamo
riusciamo non solo fare diagnosi di interessamento renale, di interessamento nefronico di un segmento,
ma in alcuni casi riusciamo a fare diagnosi di interessamento di un segmento o subsegmento nefronico,
fino ad arrivare alle singole cellule e alle singole proteine.
Il tubulo prossimale si pensava fosse un unico segmento omogeneo, oggi sappiamo che il tubulo
prossimale è costituito da almeno tre parti:
il primo segmento più vicino al glomerulo è detto S1
Tratto molto breve,lungo qualche mm ,costituito da cellule estremamente rigogliose (blasch bord),con
orletto a spazzola molto abbondante,con la membrana basolaterale con grosse rientranze,con un enorme
quantità di mitocondri.E’ il tratto dove viene riassorbito la gran parte delle sostanze filtrate dal glomerulo,
vengono riassorbiti ioni, zuccheri e aminoacidi in modo cospicuo.
il secondo segmento intermedio che costituisce la gran parte è detto S2
Costituito da cellule un po’ più basse,anche il numero dei mitocondri e delle rientranze basolaterali sono
ridotte.Il consumo energetico è minore del tratto S1.
il terzo segmento che si continua con l’ansa discendente di Hanle definito tratto S3
Costituito da cellule completamente opposte a quelle del tratto iniziale,cellule quasi piatte.In questo tratto
c'è ancora il trasporto dal lume nell'interstizio, ma incomincia ad essere preponderante un trasporto dal
interstizio verso il lume, l'aspetto secretivo comincia ad essere preponderante, rispetto all’aspetto
riassorbitivi.
La cellula renale è una cellula epiteliale, caratteristica della cellula renale è di avere un gradiente, hanno
una loro vittorialità. In genere dovendo fare un trasporto vettoriale, le sostanze passano dal lume
nell'interstizio, passando attraverso la membrana luminare e attraverso la membrana basolaterale. Essendo
un trasporto vettoriale alcune volte invece di essere rivolto dal lume nell'interstizio, la cellula renale ha
anche la capacità di fare il trasporto opposto, dall’ interstizio verso il lume. Ciò avviene in molti segmenti
e specificamente nel tratto S3.
Funzione principale del rene è quella di allontanare delle sostanze attraverso due metodi fondamentali:
 Filtrare le sostanze da eliminare, le sostanze vengono filtrate e non vengono riassorbite e le
ritroviamo nelle urine.
 Vi sono condizioni in cui la filtrazione tende ad essere ridotta,madre natura ha fatto sì che in
queste condizioni,alcune sostanze possano essere aggiunte al lume tubulare, senza passare
attraverso il glomerulo e questo è il processo di secrezione attiva, ciò avviene molto spesso per le
sostanze antibiotiche.Abbiamo detto che spesso le sostanze antibiotiche danno luogo a danni
renali perché si concentrano a livello renale. Se una sostanza antibiotica si concentrasse a livello
del lume tubulare, sarebbe senza nessun effetto perché non entrerebbe nella cellula tubulare.
L’effetto tossico si ha quando una sostanza tende a concentrarsi nella cellula e non fuori di essa.
Una sostanza per entrare nella cellula deve avere dei meccanismi di trasporto,soprattutto se idrofila,non
attraversa le membrane cellulari (rivedere le membrane e i meccanismi di trasporto).Uno dei motivi per
cui le sostanze sono particolarmente nefrotossiche è perché a livello della membrana basolaterale, vi sono
meccanismi di trasporto che prendono gli antibiotici dal sangue e li accumulano all'interno delle cellule,
dopodiché
vengono trasportati a livello del lume tubulare . Nel momento in cui c'è un accumulo
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intracellulare, questo rappresenta l'inizio per un eventuale danno cellulare, ciò può avvenire soprattutto
nel tratto S3, dove c'è un meccanismo di trasporto plasma → sangue → lume.
Il segmento S3 si trovano nella midollare là dove l'irrorazione non è ottimale.Molto spesso quando c'è un
IRA lungo il segmento S3 abbiamo un accumulo di sostanze tossiche che si combina con il fatto che in
quel momento la quantità di ossigeno che arriva è ridotta, per un difetto di circolazione fisiologico.
IRRORAZIONE
La circolazione a livello glomerulare prevede un'arteriola afferente ed un'arteriola efferente, il sangue
refluo dalla circolazione glomerulare, non ritorna al circolo sistemico, ma è il sangue che va ad irrorare la
parte tubulare del nefrone. Esiste una connessione diretta tra la circolazione glomerulare e il
riassorbimento tubulare. La circolazione glomerulare rappresenta l'unico distretto corporeo dove esiste un
sistema arteria-arteria e non arteria-vena.Vi è un tono sia dell'arteriola afferente che di quell'efferente, ciò
permette di modulare le varie pressioni a livello del glomerulo che sono alla base della filtrazione o
dell'ultrafiltrazione glomerulare.
INNERVAZIONE
il rene è innervato attraverso il sistema simpatico.
Non si capiva quale fosse la funzione per quanto riguarda l'equilibrio idrosalino dell'innervazione renale,
come non si sapeva se l’ innervazione renale poteva o meno riprodursi.
La risposta è venuta fuori nel momento in cui sono iniziati i trapianti.
La nefrologia si caratterizza dalle altre branche mediche oltre ad assicura la sopravvivenza del soggetto
mediante l'utilizzo delle rene artificiale (dialisi), mediante il trapianto di rene (primo trapianto a Boston su
gemelli omozigoti nel 1956).In Italia ogni anno si fanno più di 1800 trapianti.
Quando si fa un trapianto,si impianta nel ricevente un organo donato da un donatore, questo organo ha
tutte le connessioni vascolari in quanto si innesta l'arteria renale del donatore su una branca dell’art iliaca
o dell’art femorale del ricevente,e la vena renale su una branca della vena renale del ricevente, in modo
tale da formare una circolazione tra il rene donato e la circolazione delle ricevente.
Per definizione un soggetto con IRC non avendo una funzione renale non urina, è un soggetto
OLIGURICO ( intendiamo un aut-put urinario al di sotto dei 500 ml nelle 24 h), oppure
ANURICO ( quantità di urine delle 24 h al di sotto dei 50 ml).
Nel momento in cui si collega il rene donato con una circolazione delle ricevente, subito il paziente
comincia ad urinare. Ciò che colpisce è che la quantità di urina che si manifesta nelle ore successive al
trapianto è spaventoso, si arriva anche a 7; 8; 10 litri di urine nelle 24 h,ciò significa che il rene funziona
bene.
Perché un soggetto trapiantato è per definizione un paziente POLIURICO?
Le spiegazioni sono molte.
Un ipotesi:
Il paziente trapiantato è un soggetto in IR ed ha livelli di azoto plasmatico ( azotemia) molto alti,nel
momento in cui si mette un organo nuovo,l’azoto viene filtrato,l’azoto ha una sua attività osmotica, è
come se il paziente ricevesse un carico diuretico osmotico.Quando l'azotemia del soggetto cala fino a 40
mg, la diuresi se fosse osmotica, dovrebbe calare.
Altre ipotesi:
il rene prelevato dal soggetto donatore potrebbe essere stato maltrattato, quindi potrebbe trovarsi in una
leggera IR iniziale e noi sappiamo che nelle fasi iniziali di IR c’è poliurea.Quindi potrebbe essere
normale, ma dopo qualche giorno dovrebbe passare, i valori di creatinina ritornano alla norma,ma il rene
è ancora poliurico.
Altra ipotesi:
nel momento in cui facciamo un trapianto, per avviare la diuresi somministriamo diuretici, quindi
induciamo una diuresi da farmaci, ma anche dopo la non somministrazione di diuretici,il soggetto
continua ad avere poliurea.
Altra ipotesi,la più ovvia è:
l’azione del sistema simpatico. Nel momento in cui trapiantiamo un rene, tutto viene trapiantato tranne le
connessioni nervose.Si possono fare due studi sperimentali :
nell'animale da esperimento tagliamo l'innervazione simpatica che decorrono intorno all’art renale, basta
mettere un po' di acido intorno all'arteria renale e l'innervazione viene distrutta.Il rene denervato diviene
immediatamente poliurico.
Si possono prendere le terminazioni nervose e si possono elettrostimolare, in modo da aumentare il
numero degli impulsi che arriva alle cellule renali.Si è visto che c'è una contrazione della diuresi e dell'
escrezione di Na.
Quando immettiamo un rene trapiantato, lo immettiamo con le connessioni vascolari intatte, ma le
connessioni nervose sono deficitaria. Questa è una ragione per cui il rene trapiantato deve essere un rene
poliurico.
Entro tre-sei mesi dal trapianto, la poliurea termina,il soggetto torna ad urinare normalmente.
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Quando si fanno biopsie di reni trapiantati, e si usano colorazioni che mettono in evidenza le cellule
nervose, vediamo che si sono riformate.
L'antico concetto che le cellule nervose non possono riformarsi, è completamente superato, lo dimostra il
fatto che il rene dopo tre mesi dal trapianto lo ritroviamo reinnervato.
Sappiamo che esistono in circolo cellule staminali totipotenti in tutto il corpo,che sono in grado di poter
rigenerare il tessuto nervoso dove è deficitario.
Se abbiamo una noxa patogena che colpisce tutti quanti i nefroni, la sintomatologia sarà sicuramente più
eclatante. Il tipo di sintomatologia che viene ad instaurarsi, dipende da quanti nefroni sono stati colpiti e
se l'insulto è stato in grado di bloccare tutti i nefroni o la gran parte di essi o solo di lesionarli
parzialmente. Purtoppo quando un nefrone viene ad essere colpito,il suo destino è segnato.
FILTRAZIONE GLOMERULARE
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prof Capasso
e il concetto clinico della MISURAZIONE della
filtrazione glomerulare nei pazienti.
 Quant’è la pressione netta di filtrazione?
La struttura fondamentale che è il nefrone permetta la produzione di un liquido nobile quale l’urina.Il
nefrone è costituito da una parte filtrante (glomerulo) e da una parte riassorbente e secernente che è il
tubulo,il tubulo da una parte riassorbe e dall’altra parte secerne.La filtrazione,meno il riassorbimento,più
la secrezione,otteniamo il prodotto finale che è l’urina,costituita da una parte liquida e da una parte
corpuscolata.
Vedremo in cosa consiste il processo di filtrazione,di riassorbimento e di secrezione.
Quando parliamo di una cellula che costituisce il nefrone e nello specifico il tubulo,bisogna sempre
considerare una parte luminare della cellula e una parte basolaterale.Nella parte basolaterale,troviamo
quasi sempre le proteine Na/K ATPasiche,sulla parte luminare vi sono tutta una specie di trasportatori che
poi vedremo sia dal punto di vista molecolare,ma soprattutto come implicazioni di anomalie genetiche dei
singoli trasportatori nella patogenesi di malattie gravi.
FILTRAZIONE GLOMERULARE
La filtrazione glomerulare è la produzione di un derivato del plasma .L’ultrafiltrato glomerulare non è
altro che un liquido con una composizione molto simile a quella plasmatica,ma priva di proteine,ciò non è
proprio corretto,perché se andiamo ad esaminare la composizione dell’ultrafiltrato,vediamo che è presente
ISTOLOGICAMENTE:
Dall’estremità vascolare all’estremo luminare : l’endotelio dei capillari glomerulari
la membrana basale
epitelio della capsula tubulare,costituito dai podociti.
Qualsiasi sostanza che voglia guadagnare il lume tubulare deve attraversare una serie di barriere che sono
l’endotelio,membrana basale e podociti. I podociti sono costituiti da digitazioni,tra un podocita e l’altro vi
è dello spazio (spazio interdigitale), qualsiasi sostanza che vuole passare,preferisce farlo attraverso questo
spazio.
 Tra le tre barriere cioè l'endotelio,la membrana basale e i podociti, qual è la vera barriera?
l'endotelio risulta essere fenestrato
la barriera dei podociti presenta degli spazi abbastanza evidenti
la membrana basale è quella un po' più compatta.
Grafico 1
Alcune malattie non fanno altro che intaccare l'integrità di queste barriere, per cui delle sostanze che
normalmente non dovrebbero passare, iniziano a passare e danneggiano il nefrone.
Le GLOMERULOPATIE in termini fisiologici sono delle malattie che comportano un'alterazione della
struttura delle membrane filtranti, che normalmente si oppongono al passaggio di alcune sostanze, ma
sotto l'effetto di alcuni stimoli in gran parte di natura immunologica, vanno ad intaccare l'integrità delle
barriere. Vi sono malattie che hanno background genetico che portano delle mutazioni di singole proteine,
per cui, quando fenomeni di natura virale, di natura immunologica interessano soggetti che hanno queste
proteine (podocita) in parte inventate, con maggiore facilità andranno incontro a compromissione della
barriera filtrante. La sindrome nefrosica è una patologia che determina la perdita di proteine nelle urine,
con conseguente accumulo di acqua a livello sistemico e la comparsa di edemi.
Alcune sindromi nefrosiche,risultano essere sensibili a trattamenti con specifici farmaci,esp i cortisonici.
Una proteina come podocina (proteina della membrana basale) quando è mutata sono meno legate l’una
all’altra e fanno sì che la barriera glomerulare sia meno efficiente. La terapia cortisonica, terapia
fondamentale per trattare le glomerulopatie, non è scevra da pericoli, infatti può determinare iperglicemia,
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ritenzione di acqua, osteoporosi, aumento del leucociti, suscettibilità ad infezioni. In passato si iniziavano
le terapie cortisoniche senza sapere se si ottenevano oppure no dei risultati. Oggi si fanno analisi
genetiche, per valuta se il soggetto presenta mutazioni delle proteine che compongono la membrana
basale,in modo da valutare se la terapia cortisonica avrà efficacia nel recuperare la funzione renale persa.
CLINICA
Asse cartesiano, sull asse delle X c’è il raggio molecolare, quindi la grandezza di una molecola (proteina).
Sull’asse delle Y riportiamo un rapporto tra due concentrazioni, la concentrazione di una sostanza nella
capsula di Bowman con la concentrazione plasmatica.
Una proteina può essere più o meno grande e dal punto di vista intuitivo si capisce che, le proteine più
piccole hanno la possibilità teoricamente di passare più facilmente una barriera. Le proteine più grandi
possono passare se vi sono dei pori nella barriera.
Supponiamo che il rapporto tra la concentrazione di una sostanza nella capsula e la concentrazione
plasmatica si uguale ad 1, cioè, la concentrazione nella capsula di Bowman è uguale a quella presente nel
plasma, il che significa, che la sostanza (proteina) passa tranquillamente attraverso la membrana.
Se invece il rapporto fosse uguale a zero, significherebbe che la proteina non passa la membrana.
Il rapporto varia tra 1 e zero. Il valore 1, ci permette di identificare delle sostanze che possono
liberamente attraverso il filtro glomerulare. Il valore zero ci permette di identificare le sostanze che non
passano in modo più assoluto attraverso il filtro glomerulare.
Acqua ha un raggio molto basso, il rapporto tra concentrazione nella capsula e plasma è uguale ad 1.
La molecola acqua passa liberamente attraverso il filtro glomerulare, è liberamente permeabile.
Glucosio ha un raggio un po' più grande dell'acqua, anche per il glucosio il rapporto è uguale ad 1.
NaCl se misuriamo la concentrazione di Cl o di Na presenti nella capsula di Bowman, la troviamo
perfettamente sovrapponibile a quella plasmatica, ciò significa che il Cl e il Na come molecole, passano.
La stessa cosa accade anche al K. Discorso diverso accade per il calcio.
Per l'acqua,il glucosio e il cloruro di sodio, la barriera glomerulare non ha nessun potere filtrante, poiché
queste sostanze passano.
Inulina è un polimero,uno zucchero,è una sostanza esogena,atossica, non ha nessuna la capacità
immunologica. Ha un raggio molecolare intorno ai 12 Angstrom,è una molecola quasi liberamente
diffusibile attraverso la barriera glomerulare.
Mioglobina è una proteina muscolare, con raggio molecolare maggiore dei precedenti.Il rapporto tra
concentrazione nella capsula e il plasma è inferiore ad 1, ciò significa che non viene liberamente filtrata.
Albumina ha un raggio molecolare di 40. La presenza di albumina nel liquido glomerulare è molto molto
basso ma non è uguale a zero.
Il grafico precedente ci dice che per essere filtrabile,una molecola deve avere un raggio piccolo e man
mano che il raggio molecolare aumenta,la capacità filtrante della molecola diminuisce. Questo concetto
risponde al principio che la barriera glomerulare che divide il plasma dal liquido tubulare,nel tubulo
troviamo soltanto sostanza a bassissimo pm e a bassissimo raggio. L’albumina sostanza che a noi
interessa,passa poco o quasi niente.Nel grafico( 2) variamo solo e soltanto la grandezza delle molecole,ma
non incidiamo sulla loro carica elettrica. Otteniamo delle curve che ci dicono che a valori di raggio
molecolare molto bassi, il coefficiente di filtrazione glomerulare è uguale ad 1, man mano che aumenta il
raggio molecolare, il coefficiente di filtrazione tende a diminuire fino ad essere uguale a zero, quando il
raggio molecolare supera i 40 Angstrom.
Vediamo come la capacità filtrante del glomerulo non è proprio così semplice.
Nel grafico (3) come il precedente, abbiamo sull'asse delle X il raggio molecolare e sull'asse delle Y,
abbiamo il rapporto tra la concentrazione di sostanze nella capsula e il plasma.Usiamo in questo caso una
sola molecola,il Destrano.
Grafico 2
Grafico 3
Il destrano è un polimero del glucosio, si può avere il destano composto da poche molecole di glucosio o
di molte molecole di glucosio, quindi il raggio del destano può in qualche modo cambiare.
In questo caso il destrano lo carichiamo con cariche elettriche positive e lo
somministriamo.Successivamente con micro iniezioni in animali da esperimento, possiamo analizzare
micro campioni prelevato direttamente dalla capsula di Bowman. Andando misurare la concentrazione del
destrano caricato positivamente direttamente nella capsula di Bowman rispetto a quello plasmatico,
abbiamo uno schift della curva verso destra.
 Cosa significa schift della curva verso destra ?
Supponiamo che la molecola di destrano abbia raggio molecolare intorno 20, normalmente la capacità
filtrante è 0,8 ; quando la molecola di destrano è caricata neutramente, soltanto l'80% passa la barriera
glomerulare. Se il destrano è caricato positivamente, passano il 100% delle molecole.
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Dal grafico si comprende che quando una molecola di destrano è caricata positivamente, a parità di raggio
molecolare passa più facilmente. Facciamo una controprova, utilizziamo una molecola di destrano
caricate negativamente. In questo caso otteniamo uno schift della curva verso sinistra.
A parità di raggio molecolare es. 30, la molecola di destrano caricata negativamente, risulta essere
impermeabile al filtro glomerulare, cioè non passa. A parità di raggio il destrano caricate positivamente
passa per l'80%, il destrano neutro, passa per più del 50%.
Riassumendo: sembrerebbe che la carica elettrica in aggiunta alla raggio molecolare, è un parametro
discriminante per le capacità filtranti che ha il glomerulo nei confronti di una sostanza.
Se la carica elettrica è negativa la sostanza passa meno facilmente.
Se la carica elettrica è positiva la sostanza passa più facilmente.
Sapevamo che vi sono dei pori e che attraverso di essi passano delle sostanze, e che la capacità di
attraversare i pori dipendesse dalla grandezza, abbiamo visto che non è solo la grandezza ma anche la
carica elettrica a determinarne il passaggio.
Le proteine ed in particolar modo l'albumina, sono molecole grandi ma generalmente hanno carica
elettrica negativa, comprendiamo che la presenza di cariche elettriche negative sulla membrana
glomerulare,respinge,impedisce il passaggio di molecole a carica elettrica negativa.
L'albumina caricata negativamente non passa la barriera filtrante, non solo perché è grande,perchè non
trova i pori per poter passare, ma anche perché a livello della membrana filtrante troviamo delle sostanze
che sono caricate negativamente,che in qualche modo respingono la proteina stessa.
 Possiamo constatare tutto ciò da un punto di vista clinico (nella pratica nefrologica) ? si
Tra le glomerulopatie vi è la glomerulopatia a lesioni minime (minimal change)
Un soggetto fortemente edematoso cioè che ha una proteinuria imponente, non zero, non 1, ma 10, 15 g
che vengono perse per ogni litro di urine eliminate.Maggiormente le glomerulopatie a lesioni minime
colpiscono i bambini, essi si presentano come dei mostri, hanno guance gonfie e a volte anche l'ascite.
Questo tipo di patologia dal punto di vista clinico ha una semiotica eclatante. Facendo una biopsia a
questi soggetti,osservato il vetrino al microscopio ottico, nelle fasi iniziali da un punto di vista strutturale
non c'è nessuna alterazione o se vi sono,sono bazzeccole, da ciò deriva il nome “ lesioni minime”.
Per molti anni ciò ha destato perplessità, fino a quando la microscopia elettronica non ha messo in
evidenza che i podociti così ben distribuiti nella membrana glomerulare normale, tendono quasi a
scomparire, a retrarsi, a fondersi (glomerulopatia a lesioni minime), non esistono più degli spazi tra un
podocita e l’altro,ma si formano dei veri e propri canali .Si fondono perchè alla base dei podociti vi sono
delle proteine (sialoproteine) caricate negativamente, la carica di queste proteine impedisce la fusione dei
pedicelli dei podociti. I pedicelli hanno una base larga,coprono una bella porzione della membrana basale,
lasciando soltanto dei piccoli punti scoperti,in quei punti,vi sono le sialoproteine che permettono ai
pedicelli di stare lontani l’uno dall’altro.Se per qualche processo di natura immunologica,le sialoproteine
scompaiono, i pedicelli tendono a fondersi.Si chiudono i piccoli pori,ma si apre una falla. I podociti
tendono a chiudersi,ad assottigliarsi, fino ad diventare filiformi, lasciando scoperta tutta la membrana
basale, sulla quale viene a mancare anche la carica elettrica e in molte sostanze tendono a passare.
I pedicelli non si vedono alla microscopia ottica,ma solo alla microscopia elettronica, per cui,quando si fa
la biopsia in pz con quadri clinici manifesti e non si nota nulla alla microscopia ottica, viene fatta diagnosi
di glomerulopatia a lesioni minime e si ha la conferma con la microscopia elettronica.
Oggi sono in commercio delle sostanze sialoproteine simili, che vengono somministrate ai pazienti con
sindrome nefrosica in corso di diabete, nei quali si ha la perdita delle sialoproteine.
FORZE DI STARLING CHE AGISCONO A LIVELLO DEI CAPILLARI MUSCOLARI
Starling era un fisiologo premio nobel che ha studiato perchè si produce liquido extracellulare a livello
del letto vascolare.
A livello del letto vascolare nella parte muscolare, vi sono alcune forze che agiscono:
1 ) La pressione oncotica del sangue a livello dei capillari uguale a 25 mmHg, dovuta alla componente
proteica. Andando dalle arterie verso le vene, non varia di molto.
2 ) La pressione idrostatica presenti a livello del letto capillare artero-venoso muscolare, passa da 32 a
15 mmHg.
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Dal lato arterioso abbiamo una pressione netta di (32-25= 7) 7 mmHg, che permette al fluido plasmatico
di fuoriuscire. A livello venoso abbiamo una pressione di ultrafiltrazione negativa di meno 7 mmHg che
permette in qualche modo al liquido di essere riassorbito.
A livello del letto vascolare muscolare chi la fa da padrone è la pressione idrostatica, che risulta alta a
livello arterioso e bassa a livello venoso, mentre abbiamo una costanza per quanto riguarda la pressione
oncotica. Ciò avviene perché a livello vascolare periferico abbiamo una componente arteriosa e venosa,
con una porzione filtrante ed una porzione riassorbente. Se vi fosse solo la porzione filtrante, avremmo
edemi, se vi fosse solo la porzione riassorbimento avremmo un aumento delle liquido plasmatico.
A livello vascolare arterioso periferico abbiamo un processo di essudazione cioè passaggio di liquido dal
letto vascolare nell'interstizio.
A livello vascolare venoso periferico abbiamo un richiamo di liquidi dall'interstizio nel letto vascolare,
ciò è dettato dalla caduta della pressione idrostatica, essendo costante la pressione oncotica.
FORZE DI STARLING CHE AGISCONO A LIVELLO DEI CAPILLARI GLOMERULARI
I capillari glomerulari sono particolarissimo perché abbiamo un'arteriola afferente ed un’arteriola
efferente. Tutta la matassa glomerulare è compresa tra due arteriole.
La differenza fondamentale tra arteria e vena è che l’arteria ha una componente muscolare che le permette
di essere tonica, cioè di contrarsi e di rilasciarsi, e quindi di permette la variazione della press idrostatica.
Ciò è importantissimo in clinica, lo vedremo quando faremo le IRA e l’uso di ACE inibitori.
Vedi disegno del capillare glomerulare sopra, definiamo le forze che agiscono.
A livello dell'art afferente la pressione idrostatica è di circa 50 mmHg, molto inferiore rispetto alla
pressione idrostatica sistemica. La pressione oncotica è di 25 mmHg, la pressione oncotica a livello
dell'art afferente corrisponde a quella nei capillari artero-venosi.
La pressione idrostatica a livello dell'art afferente, favorisce la fuoriuscita di liquidi, la pressione oncotica
antagonista( impedisce) la fuoriuscita di liquidi. La pressione netta di ultrafiltrazione a livello dell’ art
afferente sarebbe di 25 mmHg (50-25), ma dobbiamo prendere in considerazione anche la pressione
idrostatica presente a livello della capsula di Bowman, questa pressione non favorisce la filtrazione ma si
oppone al passaggio di liquidi e soluti dai capillari alla capsula.
La pressione netta di ultrafiltrazione all’inizio del glomerulo è (50-25-10 = 15) 15 mmHg).
La pressione oncotica nella capsula è uguale a zero, perché dal un punto di vista teorico non vi sono
proteine (anche se in piccolissima parte sono presenti).
A livello dell'art efferente accadono due cose:
lungo il percorso del capillare glomerulare (art afferente) abbiamo perso liquidi, liquidi quasi totalmente
privi di proteine, quindi accade che la concentrazione delle proteine è aumentato, portando la pressione
oncotica a livello dell'art efferente fino a 35 mmHg. La pressione idrostatica nel frattempo avendo perso
liquidi scende fino a 45 mmHg. La pressione di ultrafiltrazione a livello dell’art efferente è (45-35= 10)
10 mmHg, nella capsula di Bowman la pressione idrostatica è uguale 10 mmHg,quindi 10 mmHg la
pressione a livello dell’art efferente,10 mmHg la pressione idrostatica,abbiamo il pareggio delle forze che
favoriscono e delle forze che si oppongono alla filtrazione,per cui il risultato è zero.
La pressione netta di ultrafiltrazione, dipende a che punto siamo a livello del circuito glomerulare.
A livello dell'arteriola afferente abbiamo una pressione netta di ultrafiltrazione di 15 mmHg
A livello dell'arteriola efferente teoricamente abbiamo una pressione netta di ultrafiltrazione di 0 mmHg.
Tutto ciò è stato realmente misurato no nell'uomo, ma nel ratto. Si possono fare misurazioni a livello
dell'art afferente e di quella efferente nel ratto,lo si addormenta,si espone il rene mediante un incisione,si
porta al microscopio,si vedono dei glomeruli in superficie nei quali si inseriscono delle pipette sia nell'art
afferente che in quella efferente e nella capsula di Bowman, e si misura la pressione ai diversi livelli.
Il 98% del patrimonio genetico umano è sovrapponibile a quello della ratto,ciò che è valido nell’animale,
con le dovute precauzioni, dovrebbe essere valido anche nell'uomo.
Abbiamo misurato le pressioni a livello dell'art afferente,di quella efferente e della capsula di Bowman,
ma ciò che non sappiamo è quello che accade a livello intermedio. A secondo di dove avviene (lungo la
lunghezza del capillare glomerulare) il pareggio della pressione idrostatica con quella oncotica, lì avviene
la cessazione del processo di ultrafiltrazione.
Se le pressioni si pareggiano a livello del primo tratto, solo quella porzione del batuffolo glomerulare
partecipa al processo di ultrafiltrazione.
Se il pareggio delle pressioni avvenisse a livello dell'art efferente, tutto il capillare glomerulare
parteciperebbe all'ultrafiltrazione.
 Che importanza ha tutto ciò ?
Abbiamo parlato di riserva funzionale, di meccanismi compensatori, l'ipotesi del nefrone intatto.
Di una malattia prima che si manifestino i sintomi c'è un periodo di latenza.
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Il pareggio delle pressioni avviene all'inizio del capillare glomerulare, se l'intero batuffolo glomerulare
fosse coinvolto nel processo di ultrafiltrazione,non vi sarebbero riserve funzionali.
Normalmente il processo di ultrafiltrazione interessa soltanto la prima parte del glomerulo, il 50 il 70%
del glomerulo non è coinvolto nel processo di ultrafiltrazione. Dal momento che l'ultrafiltrazione non
dipende soltanto dalle forze, ma anche dalla superficie filtrante, più superficie filtrante abbiamo, a parità
di forze,più si forma (….?)
oggi abbiamo prove indirette che ci permettono di dire che il pareggio non avviene nell'art efferente, ma
avviene in prossimità o non lontano dall'art afferente. Per cui esiste una porzione del singolo glomerulo
che normalmente viene sotto utilizzata e che può entrare in gioco quando a parità di forze c'è bisogno di
una maggiore superficie filtrante.
 Quando ciò accade ?
Quando nella teoria del nefrone intatto, abbiamo dei nefroni che sono nokout,i glomeruli superstiti
devono in qualche modo iperfunzionare, e hanno due modi per iperfunzionare:
o si aumenta di molto la pressione idrostatica
o nei glomeruli che sopravvivono, invece di far avvenire la filtrazione solo nel tratto iniziale,avviene in
tutto il capillare glomerulare. Agendo sulla pressione oncotica e su quella idrostatica, il pareggio invece di
avvenire a livello dell'art afferente, avviene a livello dell'art efferente, aumentando il flusso renale
plasmatico per singolo nefrone.
Sappiamo che la pressione oncotica e quella idrostatica è flusso dipendente, più alto è il flusso,più il
pareggio avviene distante dall'art afferente.
Se abbiamo un rene che ha ricevuto un insulto ed ha un numero di nefroni funzionanti più bassi, però, la
quantità di sangue che arriva al rene rimane più o meno la stessa (il sangue invece di distribuirsi a 2
milioni di nefroni si distribuisce ad 1 milione di nefroni).I nefroni superstiti, utilizzeranno la riserva
funzionale, per cui il pareggio avverrà più lontano dall'art afferente. Ciò avviene fisiologicamente.
Prima che si arrivi all’ IR conclamata, si verifica un lunghissimo periodo di latenza e di silenzio clinico.
Il silenzio clinico è dovuto alla capacità che hanno i nefroni di utilizzare la riserva funzionale.
Non è possibile intervenire quando tutta la riserva funzionale si è esaurita, bisogna intervenire quando il
processo inizia a verificarsi, per fare sì che la riserva funzionale non possa essere esaurita in un tempo
breve.
 Come facciamo ad evitare che un soggetto vada a finire in dialisi?
una cosa è avere una glomerulonefrite e dopo un paio di mesi finire in dialisi
un'altra cosa è utilizzare i meccanismi di compenso.
8 marzo è la giornata mondiale del rene che si celebra dal 2005
FATTORI CHE REGOLANO LA FILTRAZIONE GLOMERULARE
Grandezza della molecola
Carica
Kf (coefficiente di ultrafiltrazione glomerulare) che è legato alla qualità della membrana filtrante.
Superficie filtrante (importante per capire il concetto di riserva funzionale, quella parte del capillare
glomerulare che può essere coinvolto nel meccanismo di ultrafiltrazione)
Mesangio (tutto l'endotelio e in connessione con il mesangio, il mesangio è una struttura muscolare che
può far contrarre o dilatate la struttura glomerulare, quindi aumentano o diminuiscono la struttura
filtrante).
Ormoni vari,fattore natriuretico atriale,NO ossido nitrico,ADH etc
(Importante per il prof ↓ )
Cos’è la CLEARANCE
la clearance non è altro che un volume, ed è il volume di plasma o di sangue che viene deprivato di una
sostanza da parte del rene nell'unità di tempo.
 Come arriviamo al fatto che la clearance è un volume ?
Dal punto di vista matematico diciamo che:
(1)
Cx = UF x [ X ]
Px
= ( 2) ml/min x mg/ml
mg/ml
Cx = clearance di una sostanza
UF =flusso urinario
[ x ] = concentrazione della sostanza X nelle urine
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(3) Cx = UF x UX
Px
(4)
Cx = UF
Px = concentrazione della sostanza X nel plasma
Se quantifichiamo i parametri della formula (1)
UF lo esprimiamo in ml, i ml possono essere una quantità definita se la regoliamo con il tempo. Quindi il
filtrato urinario equivale a ml/min.
[ X ] è una concentrazione di una sostanza,quindi la si esprime in mg/ml oppure g/L
Px è un’altra concentrazione,si esprime in mg/ml oppure in g/L
In senso aritmetico nella (2) i valori mg/ml si elidono e risulta che la clearance equivale a UF cioè al
ml/min ( volume/tempo).Abbiamo capito come la clearance equivale al volume sul tempo.
Il concetto di clearance è il volume di plasma che viene depurato di una sostanza x.
Il sangue arriva al rene,il rene ha una funzione depuratoria.La sostanza x,quando arriva al rene è presente
al 100%,quando il sangue si allontana dal rene,la sostanza x è presente allo 0%.
Il volume ideale di plasma depurato nel tempo da una certa sostanza x la definiamo CLEARANCE.
 Capito che la clearance è un volume,a cosa ci serve ?
Abbiamo a disposizione una molecola che è l’INULINA, polimero del glucosio il cui pm 5000.
E’ una sostanza ideale.Risulta essere:
 liberamente filtrabile,
 non viene riassorbita,
 non è secreta,
 non è metabolizzabile,
 non produce cambiamenti del GFR, ciò vuol dire,che non è tossica, non ha azione secondaria sull'
emodinamica renale,
 è una molecola esogena,
 non viene prodotta dall'organismo.
 circola nel sangue liberamente,non legata a nessun altro proteina.
La quantità di questa sostanza che viene ad essere filtrata, dovrebbe essere uguale a quelle escreta.
 Cos'è la quantità filtrante della sostanza inulina?
GFR x Pin = UF x Uin
E’ la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) x la concentrazione plasmatica (Pin)
Il GFR è la quantità di plasma filtrato.
Uin = concentrazione urinaria
( 5) GFR = UF x Uin = Cin
Pin
il flusso urinario x la concentrazione urinaria/ concentrazione plasmatica
questa è la clearance.
Quando andiamo a misurare la clearance dell'inulina, misuriamo un volume e questo volume corrisponde
alla concentrazione plasmatica. Questo è un parametro importantissimo per valutare la funzionalità
renale, abbiamo identificato quanto volume di plasma o di preurine si formano nell'unità di tempo.
GFR è la velocità di filtrazione glomerulare,cioè quanto ultrafiltrato si forma nell'unità di tempo (è la
sommatoria di tutte le filtrazione dei singoli glomeruli)= 120 ml al min,di questo,per ogni nefrone il 99%
viene riassorbito,per cui solo 1 ml/min viene escreto per ogni nefrone.(1 x 60 min= 60 ml x 24 ore=
………….)
Il GFR è la quantità di liquido che si forma a livello della capsula di Bowman,che poi deve essere
sottoposto a processo riassorbente.
 Come dobbiamo fare per misurare veramente la clearance dell’inulina e capire la velocità di
filtrazione glomerulare (GFR) ?
Facciamo bere al paziente dell'acqua contenente inulina, e ne raccogliamo le urine, gli facciamo un
prelievo di sangue.Misurando la concentrazione della sostanza inulina che abbiamo fatto bere al
pz,misuriamo la concentrazione di inulina nel plasma,applichiamo la semplice formula di cui sopra
(5),possiamo calcolare la velocità di filtrazione glomerulare,cioè quanto filtra questo rene.
Nella pratica si fa una cosa ancora più semplice,si inietta in vena della soluzione fisiologica,con inulina
sterile,si aspetta un ora,affinché possa essere filtrata,poi si immette un catetere in vescica,oppure a
svuotare la vescica prima di iniziare e poi a raccogliere le urine ogni ora,ogni ora facciamo un prelievo di
sangue,in modo tale da poter rapportare il livello plasmatico di inulina con quello urinario nello stesso
periodo di tempo.Misuriamo il volume urinario,misuriamo la concentrazione di inulina plasmatica e
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urinaria,ripetiamo il test per 3-4 ore,otteniamo con esattezza millimetrica l’entità della filtrazione
glomerulare(GFR).
È così importante sapere che misurare la clearance dell'inulina significa dosare il GFR ?
Certamente. In genere, su migliaia di persone che sono stata sottoposta questo testo, sappiamo che i valori
di riferimento sono circa 100-120 ml/min,un po’ più nei maschi.
Questo è il parametro di funzionalità in un soggetto sano.
Se volessimo definire l'entità della malattia renale, avendo un parametro di riferimento così preciso,
possiamo capire da subito, nei primi momenti della malattia, se qualsiasi tipo di malattia ha determinato
una riduzione non dell’ 80% o del 90%,ma anche solo del 10% della funzionalità renale.
Fare la medicina preventiva significa agire nei primi minuti del processo patologico, conoscere a priori di
quanto in % è scesa la funzionalità renale, ci permette di fare diagnosi precoce di malattia.
Per poter determinare l’entità della funzione renale,vi sono dei parametri:
AZOTEMIA
CREATININEMIA ( V.N 0,8 – 1,2 mg/dl) creatinina plasmatica
cos'è la creatinina ?
è un prodotto metabolico della creatina, la creatina è una proteina muscolare. Si suppone che la creatina
abbia delle proprietà simili a quelle dell'inulina, cioè è una sostanza che viene ad essere filtrata e non
viene ad essere riassorbita, né tantomeno viene ad essere secreta. La sua clearance dovrebbe essere più o
meno equivalente alla clearance dell’inulina e quindi dare luogo ad una determinazione della filtrazione
glomerulare. Non è proprio vero che la creatinina non viene ad essere secreta, la creatinina è secreta e non
è riassorbita, per cui la sua concentrazione urinaria dipende da due fattori: filtrazione e secrezione.
Il GFR che troviamo con la clearance della creatinina, non è il GFR reale, ma è sempre un po’
soprastimato rispetto alla clearance della inulina.
Nell'equazione della clearance, la concentrazione urinario della creatinina si trova al di sopra perché è sia
filtrata che secreta,quindi di più,rispetto a se fosse solo filtrata.
grafico (6)
Un asse cartesiano,sull’asse delle ascisse riportiamo il GFR dell’inulina e su quelle delle y riportiamo la
creatinina plasmatica, vediamo cosa succede:
La funzione renale è intorno ai 100-120 ml al min di filtrato.
Dal grafico (6) possiamo notare che a valori di GFR 120, la creatinina plasmatica è inferiore ad 1.
Se aumentiamo i valori di creatininemia a 2 mg (è questo il valore in cui i pz si presentano dal
nefrologo),il filtrato glomerulare corrisponde a 60 ml/min,cioè alla metà del valore normale,ciò significa
che il pz ha perso metà della sua funzionalità renale. A questo punto il medico,non può fare più molto,il
pz è diretto verso la dialisi.
Una misurazione importantissima come la creatininemia,può essere furviante,perché se facciamo la
creatinina plasmatica,per una serie di ragioni,come la funzione vicariante dei nefroni superstiti,la
creatinina plasmatica, viene mantenuta stabile per lungo tempo perché il rene tende a iperfunzionare.
La creatinina non aumenta per lunghissimi periodi perché c'è una funzione vicariante da parte del rene
che impedisce il suo aumento.
Oggi possiamo misurare il GFR,il GFR si può misurare con la clearance della creatinina,è un indice molto
affidabile.Quando la creatinina diventa francamente patologica, è ormai tardi.
 Come possiamo riconoscere i pazienti a rischio di evoluzione verso l’IR ?
facciamo la creatininemia, ma non ci accontentiamo solo della creatininemia, se i suoi valori sono 0,8-1,2
mg/ml,possiamo stare tranquilli,come routine bisognerebbe richiedere sempre la clearance della
creatinina,oppure vi sono delle formule ,la formula di CKROKOT ,formula MDRD , partendo dalla
creatininemia plasmatica, considerando l'età,il sesso e il peso del pz, ci permettono di calcolare il valore
di filtrato glomerulare di riferimento, questo per evitare di raccogliere le urine, perché per fare la
clearance della creatinina, bisogna raccogliere le urine delle 24 h (dalla mattina,fino alla mattina
successiva,allontanando le urine della prima notte,cioè si inizia con l’eliminare le urine della mattina del
primo giorno,ma si prendono quelle del mattino successivo),bisogna essere precisissimi nel determinare
la quantità delle urine al ml,altrimenti i valori sballano.Di queste urine,si prelevano 10 cc, si portano in
laboratorio,insieme ad un prelievo di sangue.Dalle urine possiamo stabilire il volume e la concentrazione
della creatinina,sul sangue si può calcolare la concentrazione e insieme si valuta la clearance della
creatinina.Fare una raccolta per calcolare la clearance,sembra una cosa semplice,ma non lo è,perché non
scevra da errori.Non tutti i laboratori sanno calcolare la clearance della creatinina dalle urine.
Per cui è più facile usare le formule,si parte dalla creatinina plasmatica,il peso corporeo,l’età,il sesso e si
ha come riferimento un valore di GFR.
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6/03/07
Prof Capasso
Con una creatininemia di 1.4-1.5 mg/dl non siamo al sicuro.
La nefrologia è una scienza giovanissima ( 50 anni), esiste perché esistono due grandi patologie:
1 ) insufficienza renale acuta IRA
e
2 ) l’insufficienza renale cronica IRC.
Insufficienza renale acuta non è una patologia a carattere nefrologico, il rene viene colpito, ma la malattia
è a carattere sistemico. Tutte le patologie mediche e chirurgiche hanno a che fare con IRA.
L’IRA è una perdita improvvisa della funzionalità renale, una cattiva funzione renale, che si misura
attraverso diversi parametri: creatinina e creatininemia ( i cui parametri arrivano anche fino a 4 ; 5 ).
Da un punto di vista didattico, IRA la possiamo classificare in tre grandi aree a secondo del meccanismo
patogenetico:
INSUFFICIENZA RENALE ACUTA PRERENALE
significa che il rene è sano,se vi sono altri apparati lesi,il rene risente del cattivo funzionamento degli altri
apparati.
Quali sono i disordini che possono causare IRA?
Fondamentalmente sono tutte quelle condizioni morbose che portano ad un ipotensione o meglio ancora a
shock.
Condizioni di IPOVOLEMIA
 diuresi eccessiva ( perdita di liquidi ),
 emorragia
 perdite gastrointestinali
frequente in caso di diarrea o di vomito in soggetti anziani o in età pediatrica.
 pancreatite
 ustioni (perdite di liquidi attraverso la cute)
Tutte queste cause portano ad una riduzione del volume plasmatico circolante,ciò si riflette sulla
funzionalità renale, perché il rene si nutre di circa il 40% della gittata cardiaca, quindi ogni qualvolta c'è
una riduzione della gittata cardiaca in conseguenza della ipovolemia, il rene va in sofferenza.
 trauma
esempio una persona rimasta sotto le macerie,con una trave sulle gambe,vi sarà un sequestro di liquidi
negli arti inferiori che non partecipa più alla circolazione sistemica.
La disidratazione dà come effetto:
una riduzione del volume plasmatico circolante,
una riduzione della pressione arteriosa,
una riduzione del flusso renale plasmatico
tutto ciò,insieme ad altre evenienze in altri organi,comporta un’incapacità da parte del rene di funzionare
e questa condizione la chiamiamo IRA,l’IRA prerenale,dovuta a riduzione del volume plasmatico
circolante,parliamo di una forma reversibile.
DISORDINI CARDIACI E VASCOLARI
 Scompenso cardiaco congestizio
 Infarto miocardico acuto
 Tamponamento pericardico
 Embolismo polmonare acuto
 Trombosi arteriosa
VASODILATAZIONE PERIFERICA
Vasodilatazione del sistema circolatorio che comporta che,il volume plasmatico circolante effettivo
rimane invariato,però rispetto allo spazio che si viene a creare,risulta essere insufficiente.
 Sepsi da gram negativi
 Trattamento anti-ipertensivo eccessivo
AUMENTO RESISTENZE VASCOLARI RENALI
 Anestesia
Per parlare di insufficienza renale cronica,c’è bisogno del perdurare di uno stato di malfunzionamento
renale per almeno 6 mesi.Anche l’insufficienza renale acuta,non viene da un giorno all’altro,ma nel corso
di giorni.
Uno studente chiede: con la disidratazione,si ha ipovolemia,l’ipovolemia è legata ad uno stato di ipossia a
livello renale,quindi un danno alle membrane renali e di conseguenza ad irreversibilità dell’IRA?
Il prof dice che per rispondere alla domanda,bisogna continuare la lezione.
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Se l’IRA viene diagnosticata precocemente,e viene ripristinato il volume plasmatico circolante con
sangue o anche solo con soluzione fisiologica con elettroliti,la condizione diviene reversibile.
INSUFFICIENZA RENALE ACUTA RENALE
Non sono tanto i sistemi extrarenali ad essere implicati,ma azioni che agiscono direttamente sul rene.
L’IRA PRERENALE,rimane tale per un certo periodo di tempo, se lo stimolo ischemico,anossico che è
legato alla riduzione del volume plasmatico circolante, viene ad essere prolungato nel tempo, cioè IRA
prerenale perdura per qualche giorno senza che si siano messi in atto meccanismi di compenso,nulla vieta
che IRA PRERENALE,divenga IRA RENALE. In tal caso il danno non è più funzionale, ma un danno
istologico a livello della cellula renale.
La prognosi dell’ IRA RENALE è riservata,perché può evolvere in IRC.
INSULTI ISCHEMICI (anossico legato alla riduzione del volume plasmatico)
INSULTI NEFROTOSSICI
 Antibiotici
molti farmaci possono avere un'azione nefrotossica, tra questi gli antibiotici, la maggior parte degli
antibiotici vengono eliminati attraverso la via renale, altri vengono eliminati attraverso la via epatica. Un
antibiotico che viene eliminato attraverso la via renale, subisce il destino di qualsiasi sostanza che viene
eliminata dalla rene e cioè viene concentrato. Rispetto alla concentrazione plasmatica dell’ antibiotico, a
livello dei tubuli renali diviene molto più alta, perché il rene ha la funzione di concentrare le sostanze che
vengono eliminate con le urine.Se un antibiotico ha una funzione lesiva,a livello renale viene concentrato
a la sua funzione diviene lesiva.
Il rene per allontanare un antibiotico o una qualsiasi altra sostanza, può agire in due modi:
1. Attraverso il processo di filtrazione glomerulare
2. Attraverso il tubulo renale
La cellula tubulare è una cellula vettoriale,che funge da trasporto dal lume nell’interstizio,oppure
dall’interstizio nel lume.Accanto al processo di riassorbimento c'è anche un processo secrezione.
Gli antibiotici possono subire il processo di secrezione,cioè dall’interstizio possono essere secreti nel
lume tubulare.Ed è proprio questo processo di secrezione alla base dell’ulteriore danno nefrotossico degli
antibiotici,perché in questo modo tendono ad accumularsi a livello della cellula,rispetto a quando si
trovano a livello del lume tubulare.Poi vedremo come vengono trasportati e il segmento del tubulo renale
che preferenzialmente trasporta antibiotici.
 Mezzo di contrasto
Ogni qual volta facciamo una radiografia, utilizziamo sostanze che sono a base di iodio, in generale sono
dei mezzi ipertonici, che a livello delle cellule, tende a raggrinzirle,avviene uno shock osmotico che porta
ad una riduzione del volume della cellula tubulare e quindi tende al raggrinzimento.
L'aumento e la diminuzione del volume cellulare, sono stimoli importanti per l'attivazione o la
sospensione di messaggi cellulari.
Nel momento in cui i mezzi di contrasto devono essere eliminati, vengono concentrati a livello
renale,quindi la loro osmolarità viene ad essere aumentata,ciò porta ad un processo di raggrinzimento
delle cellule tubulari e quindi a danno renale.
Oggi,rispetto ai mezzi di contrasto di prima generazione,vi sono mezzi di contrasto con una tonicità più
bassa.In pz con IR si prendono tutta una serie di precauzioni,utilizzando presidi che evitano il danno
tossico,idratando sufficientemente il pz, aumentando il flusso urinario, sia prima che dopo l'utilizzazione
del mezzo di contrasto, lo scopo è di diluire il mezzo di contrasto rendendolo meno nefro-lesivo.
Anche con gli antibiotici per renderli meno nefrotossici, si può idratare il pz, ma senza esagerare.
La cosa importante prima di somministrare un antibiotico è,avere una chiara conoscenza di quella che è la
funzione renale, perché dalla funzione renale dipende l’emivita dell'antibiotico.
Somministrare un certo dosaggio di antibiotico ad un pz con IR,significa aumentare l’emivita del
farmaco,ma anche la nefrotossicità.In tali pz,o si riduce la dose del farmaco senza variare il tempo,
oppure si lascia la dose invariata,ma si prolunga nel tempo (4 mg / kg di peso corporeo nelle 24 ore,si può
ridurre la dose a 2 mg,nelle 24 ore,oppure si può lasciare la dose a 4 mg,ma variare il tempo,cioè ogni 48
ore)
 Metalli pesanti
Il piombo,il rame,lo zinco,il cadmio,sono tutte sostanze che possono avere un'azione nefro- lesiva.
 Anestetici
Ogni qual volta il pz viene sottoposto ad anestesia, può andare incontro fenomeni nefrotossici, ancor più
se ha una conclamata IR.
 Solventi organici
 Ciclosporina
è un farmaco immunosoppressore che viene usato in pz trapiantati. Ha anche un'attività antibiotica. È un
farmaco che ha cambiato la prospettiva di vita dei trapianti nel mondo. Prima del suo avvento,agli inizi
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degli anni 80,i pochi trapianti effettuati avevano il grosso rischio del rigetto (dopo 15-20 giorni dal
trapianto).
La ciclosporina non è un farmaco innocuo.In seguito ai trapianti di cuore,nonostante la performance della
pompa miocardica era nettamente migliorata, dopo 3, 4 anni i pz andavano incontro ad IRC,i livelli di
creatininemia aumentavano.Si è visto che tale IRC si istaurava in seguito ad alte dosi di ciclosporina.
A secondo del tipo di trapianto,la dose di ciclosporina è differente,in soggetti con trapianto di cuore,la
dose è doppia rispetto a pz trapiantati di rene.
La differenza tra un trapianto di rene e un qualsiasi altro trapianto di organi è :
Nel trapianto di rene,abbiamo due curve di sopravvivenza,una quella del soggetto,una dell’organo,perché
se il pz perde la funzione renale,và in dialisi e non muore.
Nel trapianto di cuore,la curva di sopravvivenza è unica e sola,nel momento in cui c’è un insufficienza
dell’organo,il soggetto muore.
Nel corso degli anni,si è studiato la ciclosporina e si è visto che è nefrotossica
MALATTIE VASCOLARI SISTEMICHE GLOMERULOPATIE
Tutte le nefropatie possono dar luogo a IRA di origine renale.
INSUFFICIENZA RENALE ACUTA POST-RENALE
tutti quei fenomeni che danno luogo ad un'incapacità da parte delle urine che si sono normalmente
formate, di poter essere allontanate; con l'andare del tempo,possono dar luogo a IRA da reflusso di urine
Queste IRA sono facilmente trattabili,perché basta rimuovere la causa dell’ostruzione.
OSTRUZIONE URETERALE MONO E BILATERALE
 Calcolosi
 Necrosi papillare
 Tumori
 Fibrosi retroperitoneale
OSTRUZIONE VESCICALE
 Ipertrofia prostatica
 Tumori
 Vescica neurologica
OSTRUZIONE URETRALE
La causa più frequente di IRA POST-RENALE è l’incuneamento di un calcolo in una delle vie urinarie,a
livello della papilla,dell’uretere o a livello dello sbocco dell’uretere in vescica.
La classificazione delle IRA pre-renale,renale e post-renale è prettamente semantica,perché i confini tra
l’una e l’altra forma non sono ben evidenti.
Tra le tre forme, quella che colpisce di più, quella meno trattabile è IRA RENALE.
Nelle altre due forme,la PRE-RENALE e la POST-RENALE, basta fare diagnosi ed intervenire il più
precocemente possibile, per evitare che il danno da funzionale,divenga danno organico.
Continueremo la prossima volta con la fisiopatologia e la patogenesi e perché un danno ischemico può
dare luogo al mal funzionamento della cellula renale.
prof Capasso
La volta scorsa abbiamo fatto una classificazione semantica dell’ IRA pre-renale,renale e post-renale.
L’IRA renale è quella con prognosi molto riservata rispetto alle altre due.
L’IRA pre e post-renale,se prolungate nel tempo,possono sfociare da forme reversibili in forme
irreversibili.
L’IRA PRE-RENALE è legata fondamentalmente alla riduzione del volume plasmatico circolante.
L’IRA POST-RENALE è dovuta fondamentalmente a fenomeni ostruttivi.
Se risaliamo alla causa della riduzione del volume plasmatico circolante o dei fenomeni
ostruttivi,risolviamo l’IRA pre e post-renale.Se la diagnosi avviene tardivamente,l’IRA pre-renale,può
trasformarsi in renale,la quale ha una prognosi molto riservata,il pz rischia di perdere la funzionalità
renale o anche la vita.
Come facciamo a fare diagnosi di IRA pre,renale e post-renale ?
Come facciamo a fare diagnosi di IRA ?
Identifichiamo come IRA tutte quelle condizioni patologiche che comportano un aumento repentino degli
indici della funzionalità renale. In modo particolare la creatininemia o la clearance della creatinina e
l'azotemia.Tutto ciò che comporta una diminuzione della clearance della creatinina o un aumento
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dell’azotemia,possono essere identificati come IR. Se la funzione renale non và,è ovvio che anche altri
indici di funzionalità renale non vanno.
Quali sono gli altri indici di funzionalità renale?
Il PS delle urine, il cui valore è sempre 1012 e 300 m Osm come osmolarità (milliOsmoli).
La capacità concentrante rappresenta una delle funzioni più importanti del rene.
Un rene che non funziona deve avere un PS al di sotto di 1012,e un’ OSMOLARITA’ < 300 mOsm.
Normalmente a livello urinario non vi sono sedimenti, leucociti,eritrociti e cellule di sfaldamento,cioè
cellule che provengono dall’epitelio tubulare, che possono essere:
1 )cellule sfaldate
2 )cellule aggregate che danno luogo alla formazione di cilindri,che non sono altro che dei calchi degli
elementi da cui provengono,e provenendo dai tubuli,quindi,sono aggregati cellulari di elementi tubulari.
Importante è la COMPOSIZIONE ELETTROLITICA delle urine,la composizione elettrolitica delle
urine si riferisce al Na,K,Ca,Mg,che corrisponde alla capacità del rene di riassorbire o di secernere
elettroliti.Importante è il [Na] che normalmente è 140 mmoli nel plasma,mentre nelle urine il Na che
troviamo deve essere molto più basso di 140 mmoli,perché la maggior parte deve essere riassorbito.
Se il rene si trova nella condizione di dover riassorbire molto Na,il Na plasmatico deve essere molto
basso.In presenza di una condizione in cui il volume plasmatico è ridotto,e il Na urinario risulta essere al
di sopra di un certo valore,40-50mmoli,capirete che c’è qualcosa che non và nel rene, cioè il rene non
tende a risparmiare Na ma lo perde.La quantità di Na presente nelle urine è un indice di funzionalità
renale, perché stadi in cui c'è una perdita di volume plasmatico,dovrebbero accompagnarsi ad un forte
riassorbimento del Na, invece stadi in cui vi è aumento del volume plasmatico dovrebbero accompagnarsi
a perdita urinaria di Na.
Anche dal punto di vista anamnestico possiamo fare diagnosi di IRA pre-renale da IRA renale, perché se
un soggetto ha una storia in cui è finito sotto le macerie,ha avuto un intervento chirurgico, ha avuto
un'ustione vasta,ciò ci conduce a pensare che siamo di fronte ad una IRA pre-renale.
Se invece un soggetto ha avuto una glomerulonefrite acuta,ha urine rosse,con febbre alta e si è gonfiato in
seguito,con possibile glomerulopatia,la pressione arteriosa improvvisamente aumentata, in questo caso la
diagnosi si indirizza verso l’IRA di origine renale.
Immaginiamo che il soggetto non riesce a parlare,alcuni indici specifici ci permettono di fare diagnosi di
IR e che tipo di IR ha.
Un soggetto con azotemia elevata (VN 10-50 mg/ml),creatininemia elevata (VN 0.8- 1,2 ), clearance della
creatinina bassa (VN 100 – 120 ml/min),ha IRA.
Tabella tratta dal “NEW ENGLAND JORNAL MEDICINE”
Che ci permette di fare diagnosi differenziale tra IRA prerenale da quella renale.
TEST DI LABORATORIO sulle urine
1) Osmolarità urinaria m Osm/kg
2) Sodio urinario [Na] mEq/L
3) Creatinina urinaria/ creatinina plasmatica
4) Escerezione frazionata di sodio (%)
5) Escerezione frazionata dell’urea
6) Sedimento urinario
PRERENALE
> 500
< 20
> 40
<1
< 35
normale
RENALE
< 400
> 40
< 20
> 2
> 35
cellule epiteliali,
tubulari e cilindri
1)
L'osmolalità urinaria che cos'è ?
è la quantità di elettroliti e di sostanze osmoticamente attive presenti nelle urine, normalmente è al di
sopra di 300, può arrivare anche fino a 1200 mOsm/kg.La funzione renale è di concentrare le urine.
Se un soggetto ha IRA,iperazotemia ed ipercreatininemia,e presenta un iperosmolarità urinaria al di sopra
di 500,c’è un forte potere di concentrazione.Possiamo fare diagnosi di IRA pre-renale.
Se l’osmolarità urinaria è al di sotto di 400 mOsm/kg,il rene o non concentra o concentra poco,anche 100
oppure 50 m Osm/kg,in questo caso facciamo diagnosi di IRA di origine renale.
Cerchiamo di capire perché un’osmolarità urinaria elevata o conservata,è indice di IRA pre-renale e per
quale motivo un’osmolarità urinaria piuttosto bassa,o al di sotto dell’osmolarità sierica di 300 mOsm,ci
indica un IRA di origine renale.
L’IRA pre-renale, vi sono tutta una serie di circostanze che non inficiano la funzione del rene, il rene è
intatto, ciò che viene ad essere alterato è la quantità di plasma ovvero di sangue che arriva al rene.
Esp: un soggetto fortemente disidratato, ha una perdita di elettroliti e di acqua attraverso l’emuntorio
cuteneo, in questo caso il rene non ha nessuna ragione di essere ammalato, il rene riceve solo una quantità
di sangue più bassa. Da un punto di vista funzionale il rene è intatto.
Cosa dovrebbe
fare un rene che funziona normalmente,quando il volume plasmatico circolante è ridotto?
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Dovrebbe cercare di attuare tutte le sue potenzialità per risparmiare acqua e ioni.
Se risparmia acqua, vuol dire che il volume totale di urine deve essere ridotto,per risparmiare acqua,la
soluzione è di concentrare le urine e di assorbire molta acqua. Se si assorbe molta acqua, l'osmolalità
urinaria dovrebbe essere enormemente elevata.
Dal punto di vista degli esami ematochimici,la creatininemia elevata,indica che il rene non funziona,se il
rene non funziona,le urine dovrebbero essere diluite,come vedremo nell’IRC,ma nonostante la
creatininemia è elevata e il rene non funziona,ci ritroviamo con un osmolarità urinaria
conservata.Normalmente l’osmolarità urinaria non compare sulla striscia che il laboratorio ci
consegna,ma compare il ps, avremo un peso specifico abbondantemente superiore a 1012, che ci permette
di distinguere urine concentrate da urine non concentrate.
Una osmolarità urinaria superiore a 500 mOsm/kg,ovvero un ps molto superiore a 1012,con valori elevati
di creatinina plasmatica sono indici di un IRA pre-renale.
Se abbiamo un processo di glomerulonefrite che colpisce il rene, di conseguenza il rene perde le sue
proprietà, e inizia ad eliminare urine che non sono osmoticamente attive,che sono cioè diluite,al di sotto
di 400 mOsm/kg.Quanto più bassa è l'osmolalità urinaria o quanto più alta e l'osmolalità urinaria, ci
permette di distinguere con la maggior certezza un’IRA pre-renale da una renale.Questo è uno dei tanti
segni che messi insieme con tanti altri, ci permette di indirizzare la diagnosi.
2)
Altri segni sono rappresentati dal sodio urinario, espresso in concentrazione e non in quantità di sodio che
viene eliminato nelle 24 h, ma espresso in [Na] nelle urine.Se abbiamo un soggetto volume depleto, che
ha perso sodio attraverso l’ emuntorio gastroenterico, un soggetto che vomita, un bambino o un
vecchietto, il soggetto è fortemente disidratato,è ipovolemico,ha perso sodio.Un rene che soffre per la
mancanza di volume,ma la sua struttura è perfettamente funzionante, tenderebbe ad assorbire sodio,
quindi la quantità di sodio come concentrazione dovrebbe essere molto bassa, quasi assente.Se invece un
soggetto ha avuto glomerulonefrite, colpisce il rene. Chiaramente le capacità riassorbitive del sodio da
parte del rene, risultano essere in qualche modo lese. Per cui possiamo trovare sodio in abbondanza nelle
urine.Una concentrazione di sodio [Na] < 20 mEq/l, o anche più bassa,è indice di una IRA pre-renale,
mentre un'eliminazione di sodio [Na] > 40 mEq/l o ancora più alta, ci permette di parlare di IRA di
origine renale.Il soggetto con IRA e OLIGURICO, cioè urina poco,basta aver accesso a qualche goccia
di urina,esaminarla per poter ottenere un quadro più chiaro.
Se le urine sono iposmotiche,con [Na] alta, questo indica che il rene non funziona sufficientemente bene,
e la diagnosi ci indirizza verso una IRA di origine renale.
Se le urine sono iperosmotiche, con [Na] molto bassa,la diagnosi si indirizza verso l’IRA di origine prerenale,in questa situazione la cosa più logica da fare è idratare il soggetto.
Nel caso di IRA di origine renale,l’idratazione deve essere più cosciente,un soggetto che urina poco,se
tendiamo ad idratarlo,il rene che è stato toccato da una noxa patogena,non ha bisogno di essere
idratato,perché si rischia di andare incontro ad un espansione di volume,in genere tali soggetti sono anche
ipertesi, per cui si possono avere conseguenze cardiocircolatorie importanti.
3)
Bisogna valutare anche il rapporto tra la creatinina urinaria e la creatinina plasmatica.
La creatinina è una sostanza che normalmente viene filtrata, non viene riassorbita, viene solo escreta, per
cui quando il rapporto tra la creatinina urinaria e quella plasmatica risulta essere abbastanza elevata > 40,
ciò indica che esiste un processo di rimaneggiamento della creatinina che risulta essere intatto,perché il
rapporto urinario risulta essere molto maggiore di quello plasmatico.In questo caso avremo IRA prerenale.Quando il rapporto creatinina urinaria/creatinina plasmatica risulta essere inferiore all’unità, cioè la
creatinina non viene ad essere filtrata,rimaneggiata a livello renale in modo appropriato,si ha IRA renale.
4)
L’escrezione frazionata di sodio è un indice molto fedele, ma un po' complesso da poter indagare.
L'escrezione frazionata di una sostanza è la quantità di qualsiasi sostanza X che troviamo nelle
urine,espressa in percentuale rispetto alla quantità X filtrata a livello glomerulare.
Spieghiamo meglio: prendiamo come sostanza X il Na,vogliamo conoscere l’escrezione
frazionata,vogliamo sapere in % , quanto di questo Na esiste nelle urine finali, rispetto alla quantità
filtrata (cioè da quello filtrato,quanto ne è stato riassorbito).
Poniamo come valore 100 la quantità di Na che viene ad essere filtrata a livello glomerulare, poniamo in
percentuale rispetto a quello che è stato filtrato,la quantità di Na eliminata nelle urine.
In genere la frazione escreta del Na è < 1 %,ciò significa che 1% di Na che troviamo nelle urine,se 100 è
la quantità filtrata,il 99% è stato riassorbito.
Come si fa calcolare la quantità di sodio in percentuale filtrata rispetto a quella escreta?
Bisogna
conoscere il GFR,il Na plasmatico.
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GFR X Na plasmatico = quantità di Na filtrata,che poniamo uguale a 100.
Dopo calcoliamo la quantità di Na escreto nelle urine,prendendo il volume urinario moltiplicato la
concentrazione di Na nelle urine,e otterremo la quantità di Na eliminata
Na urinario = Volume urinario X [Na] urine
La frazione escreta di Na,è la quantità che si trova nelle urine espressa in %, nella quantità filtrata.
Per calcolare la quantità filtrata, non facciamo altro che moltiplicare [Na] per il filtrato glomerulare posto
uguale a 100 %, per calcolare la quantità escreta, moltiplichiamo il volume urinario per la concentrazione.
Nel momento in cui vogliamo determinare la quantità di Na escreta nelle urine,occorre conoscere la
concentrazione e il volume urinario espresso in tempo (24h, 12h, ).Quando abbiamo una quantità espressa
in percentuale, sapete che il resto,cioè 1,2,3 % escreto,vuol dire che il 97,98 % è stato riassorbito.
Normalmente a funzione renale intatta cosa succede ? quant’è la frazione escreta del Na?
E’ inferiore all’ 1%.
Se vi sono condizioni in cui per qualsiasi ragione, i vari meccanismi di trasporto di Na,a livello renale,
non risultano efficienti, perché sono stati lesi, il sodio che viene riassorbito non è in concentrazione
ottimale,si ha perdita di Na,perdita di Na nelle urine,la quale la possiamo misurare come concentrazione o
come frazione escreta,quest’ultimo è un indice ancora più fedele perché ci permette di rapportarla insieme
a quella filtrata. L’escrezione frazionata di Na,al di sopra del 2,3,4 in %, ci dice che lungo il nefrone vi
sono dei meccanismi di trasporto del Na che sono stati lesi e quindi c'è stato un danno a livello della
cellula tubulare. Ciò ci permette di dire che il soggetto è affetto da IRA di origine renale,Na urinario è
aumentato e la capacità concentrante dell'urina risulta essere diminuita.
Se abbiamo una frazione escreto del Na al di sotto dell’1%, significa che il 99% del Na è stato riassorbito,
quindi il rene è intatto nel trasporto del Na.La concentrazione di Na,risulta essere bassa,inferiore a 20
mEq/l,ciò indica che la cellula tubulare riassorbe la gran parte del Na filtrato,con un osmolarità urinaria
inferiore a 500,quindi il rene funziona piuttosto bene.
Da esami semplici come l'osmolalità urinaria,il peso specifico,la concentrazione di Na nelle urine,è
possibile valutare la funzionalità renale.
La diagnosi di IRA si fa in base ai livelli di :
 creatinina plasmatica che aumenta repentinamente,
 l’azotemia plasmatica
 le urine ( se le urine sono molto concentrate e povere in Na,espresse sia come concentrazione che
come frazione escreta,facciamo diagnosi di IRA pre-renale).Se le urine sono poco concentrate e
la quantità di Na presente è piuttosto elevata,facciamo diagnosi di IRA renale.Sono malattie che
richiedono un approccio terapeutico diverso
5)
lasciamo perdere l’escrezione frazionata dell’urea che risulta essere un poco più complessa,ma in genere è
la stessa cosa del Na.
6)
l’aspetto del sedimento urinario risulta essere lo specchio morfologico dell’aspetto funzione .
In corso di IRA pre-renale,il rene è in qualche modo sano.Se nel sedimento urinario,osserviamo la
componente citologica,cellulare,dovrebbe essere molto scarsa.
Se invece abbiamo avuto un processo glomerulopatico che ha colpito il rene,la componente morfologica
delle urine,dovrebbe essere molto molto abbondante.Importante è considerare che l’iperazotemia prerenale,l’aspetto del sedimento urinario è normale,mentre un aspetto molto molto ricco,con la presenza di
cellule epiteliali,cellule tubulari e soprattutto di cilindri è indicativo di un processo acuto che ha colpito il
rene e quindi di un IRA di origine renale.
Il rene è soltanto spettatore in tutte le evenienze pre-renali e quindi si adegua a quello che succede nel
sistema,cerca in qualche modo di opporsi,di limitare i danni (concentra molto,perde poco Na,e nel
sedimento urinario da poca parvenza di sé).Se invece è un rene che è stato colpito da un processo
patologico diretto esempio glomerulonefrite,allora perde Na,non concentra e perde tutte le cellule tubulari
che in qualche modo sono state lese,di conseguenza abbiamo cilindri a livello delle urine.
Ricordate sempre che l’IRC è tutta un’altra cosa rispetto all’IRA.
Abbiamo parlato della struttura del rene,di glomeruli e di nefroni,sono tutte le cellule tubulari ad essere
coinvolte nel processo di IRA,soprattutto per quanto riguarda l’aspetto pre-renale
ARCHITETTURA DEL GLOMERULO RENALE
Dalla corteccia verso la midollare,abbiamo il glomerulo,la midollare esterna, midollare interna. A
secondo del livello,abbiamo l’abbondanza o l’assenza di alcune strutture tubulari,infatti dovreste sapere
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che i glomeruli non si trovano nella midollare, sono solo corticali, al massimo si possono trovare nella
zona di transizione tra la corticale e la midollare detti ixtra-glomerulari,sono quelli che hanno le anse
lunghe,che si approfondano.
Nella corticale abbiamo le strutture che riguardano il tubulo prossimale,il tubulo distale.
Nella midollare esterna abbiamo la porzione discendente e ascendente dell’ansa di Hanle,il tubulo
collettore.
Nella midollare interna troviamo la parte lunga della porzione discendente e ascendente dell’ansa di
Hanle dei glomeruli ixtra-glomerulari.
Importante è il comportamento della parte vascolare:
abbiamo l’arteriola afferente ed efferente,la caratteristica fondamentale dell’irrorazione vascolare dei
glomeruli e dei tubuli è che il sangue refluo dalla circolazione glomerulare è quello che irrora la
componente tubulare del nefrone,ad ogni nefrone,l’arteriola afferente si prolunga e dà luogo alle arteriole
peritubulari,il sangue che bagna i tubuli, è in effetti,il sangue filtrato a livello glomerulare,ciò ha una certa
importanza, perché deve riassorbire un eccesso di liquidi e soluti che vengono riassorbiti a livello
tubulare. C’è una certo parlarsi tra i tubuli da una parte e le arteriole dall’altra parte.
A livello della intersezione tra la corteccia e la midollare esterna esiste un segmento del tubulo renale che
abbiamo identificato come l’ultima porzione del lume tubulare detto segmento S3. Questo segmento è
composto da cellule un po’ diverse dalle cellule presenti a livello della prima porzione del tubulo
prossimale,detto segmento S1.Sono cellule quelle del segmento S3 che hanno la capacità di riassorbire
sostanze, e di secernere sostanze, è un segmento in cui c'è un trasporto vettoriale in un senso e nell'altro,
dal lume nell'interstizio e dall'interstizio nel lume.
Cosa riassorbe?
Riassorbe Na,Cl,bicarbonato, e una piccola parte di zuccheri e di aminoacidi,questi ultimi sono
maggiormente riassorbiti nel primo tratto del tubulo contorto prossimale ( S1).
La caratteristica del tratto S3 è ciò che secernono,tendono a secernere tutta una serie di sostanze che
normalmente si trovano a livello plasmatico, sia sostanze prodotte dal metabolismo, sia sostanze esogene,
in questo tratto viene secreto la creatinina quando la creatinina plasmatica aumenta.
Le sostanze esogene secrete sono la gentamicina ,che è un antibiotico che agisce sui gram - ,spegne molti
tipi di infezioni, però come molti antibiotici ha la capacità di essere nefrotossica, cioè di andare ad
intaccare la funzione renale.
Come fa la gentamicina ad essere nefrotossica ?
La gentamicina, si accumula a livello del rene (in tutte le strutture renali),perché viene ad essere
concentrata,come tutte le sostanze che vengono eliminate nelle urine,si pensava fosse un meccanismo di
iperconcentrazione,per cui la si trovava a livello dell’interstizio e nei vari segmenti,e ciò dava un azione
nefrotossica,ma ciò non è stato mai provato.Ciò che noi sappiamo è che questo antibiotico, come tanti
altri nel tratto S3, ha dei suoi recettori a livello della membrana baso-laterale che le permette di essere
accumulata a livello della cellula tubulare e di essere secreta.
Per cui la capacità che ha il rene di allontanare sostanze come la gentamicina è duplice:
1) viene filtrata
2) viene secreta
se viene secreta in quantità importanti,è ovvio che la gentamicina a livello della cellula tubulare ha dei
poteri tossici, attiva tutta una serie di meccanismi che potrebbero portare ad aumento del calcio.Si pensa
che l'accumulo intracellulare di queste sostanze lede i segmenti renali.
A ciò si aggiunge che il tratto tra la corticale e la midollare esterna, è un tratto in cui l'irrorazione non è
così cospicua come è a livello del tubulo prossimale nella midollare interna.Il tratto tra la corticale e la
midollare esterna è quello che vede un po’ meno sangue rispetto agli altri segmenti, questo segmento
risente in modo più accentuato e và in sofferenza nelle condizioni di ipotensione in cui si ha diminuzione
del flusso plasmatico renale,normalmente vede meno sangue,ma molto di meno in caso di ipotensione
sistemica.
Se ci troviamo in condizioni in cui un soggetto è affetto da ischemia generalizzata,o che ha ustioni sui 2/3
della cute,per cui ha perso molti liquidi ed è soggetto ad andare incontro ad infezioni,in questo caso il
soggetto ha un volume plasmatico circolante ridotto,iniziamo una terapia antibiotica per evitare
complicanze infettive.
Le cellule del tratto S3,si trovano ed essere in queste condizioni,meno irrorata (perché ha un sistema di
irrorazione peritubulari un pò deficitario),e si trova a confrontarsi con livelli di sostanze come la
gentamicina .In questo caso,questo tratto è più soggetto a ricevere dei danni,per cui l’aspetto ischemico si
aggiunge all’aspetto dose.
Quando parliamo di IRA non parliamo di tutto il nefrone,ma vi sono delle aree, dei segmenti che risultano
essere più esposti.Poi vi saranno delle reazioni a catena che porteranno danni a tutte le altre cellule del
nefrone.
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Un soggetto che è ustionato,ha perso molto liquido,dobbiamo trattarlo con antibiotici,altrimenti rischiamo
di perdere il paziente per febbre o infezione,se dobbiamo dare antibiotici, sappiamo che se
somministriamo la gentamicina il paziente rischia IRA. Cosa possiamo fare?
prima di dare gli antibiotici che sono necessari,dobbiamo stabilizzarlo emodinamicamente, dobbiamo fare
in modo che il flusso renale plasmatico ritorni a valori vicini a quelli normali e poi gli somministriamo gli
antibiotici. La dose di antibiotici che diamo, dopo aver valutato che il paziente è in IRA, la dose deve
essere monitorata, vi sono tabelle apposite che ci permettono di dire che a quella funzione renale,
corrisponde una determinata dose. Se la funzione renale risulta essere deficitaria è ovvio che l’emivita del
farmaco (permanenza in circolo) tende ad allungarsi,se l’emivita si allunga,si massimizza l’effetto
terapeutico,ma si massimizza anche l’effetto tossico.
Prima bisogna idratare il soggetto, ad un soldato ferito la prima corsa che si fa,è idratarlo,perché ha
condizioni emodinamiche instabili..
Cerchiamo di capire come dall’insulto ischemico,si passa ad una riduzione del filtrato glomerulare,
stiamo parlando di un problema che comporta la riduzione del volume plasmatico circolante e come ciò si
ripercuote come causa di IRA che è una riduzione improvvisa delle capacità filtrante glomerulare GFR
più basso. In corso di IRA la creatininemia è aumentata, la clearance della creatinina risulta essere
diminuita,quindi il GFR (filtrazione glomerulare) si riduce.
ISCHEMIA RENALE

EFFETTI VASCOLARI


↑ CITOSOLICO DI Ca
cellula,che aumenta quando la
cellula muore o quando nasce
la vita,cioè durante la fecondazione dell’ovocita.

ORMONI
ossido nitrico ↓ NO
endotelina ↑ ET
prostaglandine ↓ PG
FATTORI INFIAMMAT
TNF IL18

porta a fenomeni di vasocostrizione
con inefficiente autoregolazione del
filtrato glomerulare
↑ adesione neutrofili

↑ radicali liberi



↓ GFR
Dall'ischemia renale abbiamo gli effetti vascolari, abbiamo due grandi linee,a livello sistemico si liberano
dei fattori dell'infiammazione tipo il TNF,IL18, con tutta una cascata che portano alla liberazione di
radicali liberi. In corso di IRA,i radicali liberi prodotti, risultano essere enormemente elevati, tali radicali
hanno un effetto diretto sulla filtrazione glomerulare,tendendo ad abbassarla.
Vi è un altro meccanismo ormono-mediato, che può portare sia ad un aumento citosolico di calcio, oggi
noi sappiamo che il calcio intracellulare è uno degli effettori più importanti della funzione della singola
cellula. Quando si parla di aumento di calcio intracellulare, parliamo di una serie enorme di cambiamenti,
il calcio intracellulare aumenta all'interno della cellula quando la cellula muore, il calcio intracellulare
aumenta anche quando lo spermatozoo entra nell’ovocita, nel momento in cui nasce la vita, il calcio tende
ad aumentare. L'aumento o la diminuzione del calcio ci dice tutto o in niente, la cosa importante è ciò che
avviene a valle, infatti con l'esempio precedente abbiamo dimostrato che il calcio interviene nella vita e
nella morte delle cellule.
L'aumento del calcio intracellulare può portare a fenomeni di vasocostrizione e di stimolazione del
sistema nervoso che porta ad una non efficiente autoregolazione del filtrato glomerulare.
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Sappiamo che la filtrazione glomerulare si autoregola per cambiamento della pressione arteriosa.Quando
la pressione arteriosa sistemica scende al di sotto di 70 mmHg, per qualche motivo il GFR non riesce più
ad autoregolarsi. Una delle possibilità è che essa sia attivata attraverso il calcio intracellulare.
Vi sono anche una serie di ormoni che intervengono nella regolazione del GFR,uno è l’ossido nitrico
(NO),l’altro è l’endotelina, sono due ormoni con azione diversa, l’endotelina vasocostringere, mentre
l'ossido nitrico vasodilata. Questi due ormoni intervengono nella patogenesi dell’IRA. Poi abbiamo anche
tutte le Prostaglandine che intervengono anch’esse.
Vi sono molti più punti interrogativi di quante risposte si possono avere, perché dal punto di vista
patogenetico,l’IRA oggi è ancora sotto studio.
Questa è una cellula tubulare normale
Che cosa da a questa cellula la sua capacità di essere una cellula vettoriale,cioè una cellula che è capace
di determinare un trasporto ?
A livello della membrana basolaterale ci sono delle proteine, e la proteina che permette alla cellula di
attuare un trasporto in una certa direzione è la Na/K ATPasi.
La Na/K ATPasi presente a livello della membrana basolaterale, che cosa fa?
Pompa sodio all'esterno e pompa potassio all'interno della cellula. Questo meccanismo che è presente
sulla membrana basolaterale della cellula, conduce il sodio dall'interno del lume tubulare, lo passa
all'interno della cellula attraverso la membrana luminare, perché il sodio trova un gradiente elettrochimico
determinato dal fatto che il sodio all'interno della cellula è più basso, dal momento che la Na/K ATPasi
pompa fuori 3 ioni sodio,per 2 ioni potassio, determina all'interno della cellula una certa elettronegatività,
per cui il sodio dal lume passa a livello dell'interstizio. Tutto ciò è dato dalla presenza della Na/K ATPasi
sulla membrana basolaterale.
Accanto alla Na/K ATPasi della membrana basolaterale, vi sono altre molecole quali le integrine,
molecole del cosiddetto citoscheletro cellulare, sono varie vie attraverso cui gli elettroliti possono
attraversare la cellula per passare dal lume tubulare a livello dell'interstizio. Ciò avviene in condizioni
fisiologiche.
Vediamo cosa accade quando una cellula tubulare viene sottoposta a dei danni legati ad un ridotto
afflusso di sangue al rene, detto fenomeno di ischemia e riperfusione.
Caso di ischemia e riperfusione:
Una caduta del flusso renale plasmatico con la sua ripresa (caso ischemico e poi riperfuso).
Valutando la singola cellula come nella figura sopra, possiamo notare che le integrine e la Na/K ATPasi
che sono due molecole su cui si basava il concetto di polarità della cellula, invece di essere presenti a
livello della membrana basolaterale,sono trasmigrate dalla membrana basolaterale alla membrana
luminale. Per qualche ragione vi sono degli impulsi che permettono la migrazione.
Quali sono le conseguenze patologiche di tutto ciò?
La cellula ha perso la sua vettorialità, la cellula non è più in grado di assicurare che il sodio dal lume
tubulare raggiunga l'interstizio.
Qual è la conseguenza di questo cambio di polarità?
Il rene invece di riassorbire sodio,lo perde attraverso le urine.
Qual è la caratteristica principale del IRA di origine renale (quando il danno ischemico è perdurato
tanto,da dare lesione ad una cellula tubulare) ?
Si perde sodio attraverso le urine.
Il danno ischemico prolungato che sia in grado di ledere la cellula tubulare e di tramutare da IRA pre
renale in renale, si accompagna alla presenza di abbondante sodio nelle urine.Perché si è avuta la
migrazione della Na/K ATPasi e di tante altre molecole dalla membrana basolaterale a quella luminale,
ma non è soltanto questo.
Ipotizziamo che il danno continua a sussistere.
Il danno sussiste:
Le integrino, la Na/K ATPasi e tante altre molecole, regolano non soltanto il citoscheletro, ma regolano
anche l’adesione tra le cellule, nel momento in cui non vengono più a trovarsi nel posto in cui devono
stare,l’adesione tra la cellula A e la cellula B,viene ad essere persa,e le cellule si staccano,si sfaldano e
finiscono nelle urine,dove le troveremo sottoforma di cilindri nel sedimento urinario,non sono altro che le
cellule tubulari che acquisiscono la forma di cilindri perché non sono altro che dei calchi.
Anche il danno di natura morfologica,da origine ad alterazioni dell’integrità della cellula,che si traduce
non solo nell’incapacità di trasportare determinate sostanze dal lume nell’interstizio,in modo vettoriale,
ma anche la capacità delle cellule di essere legate l’una con l’altra.
Questa è la membrana basolaterale:
ANK
CAM
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ANK
SPECTRINA
α
β
Na/K ATPasi
Abbiamo a livello della membrana basolaterale diverse molecole,anchirina,spectrina,actina,che sono in
qualche modo vicino alla Na/K ATPasi, mantenendola bella ferma vicino alla membrana basale.
Quando abbiamo un danno ischemico queste molecole (actina,anchirina,spectrina) vengono lese e la
Na/K ATPasi,invece di starsene ferma,incomincia a spostarsi e si porta sulla membrana luminale.
L’anchirina e la spectrina sono due molecole del citoscheletro che sono attaccate, vicine alla membrana
basolaterale,permettendo alla Na/K ATPasi di starsene fissa e di non trasmigrare.
Soggetti che hanno avuto un IRC e che sono stati trapiantati:
Studio effettuato da medici giapponesi.
Il trapianto renale è una procedura sostitutiva della funzione renale.Quando si fa il trapianto di
rene,alcune volte va bene,alcune volte va male,prima di riprendere la sua funzione,il rene trapiantato,ha
bisogno di tempo.Il rene trapiantato,deve ricostruire il sistema vascolo-nervoso,ed è fondamentalmente un
rene ischemico,la sua ischemia può essere recuperata velocemente,in questo caso il rene funziona
benissimo,e questo lo si capisce perché produce subito urina,la diuresi si ripristina già al letto
operatorio.Vi sono altre evenienze in cui per fenomeni di ischemia vari,il rene per ripartire ha bisogno di
più tempo.Il fatto di avere trapiantati che riprendono subito una diuresi renale contributiva,e quelli che
non riprendono subito,è in qualche modo paragonabile ad un soggetto con IRA prerenale,senza danni e ad
un soggetto che invece ha avuto un IRA con maggiori danni ischemici,più un danno renale.
Nei soggetti trapiantati,si ha poliuria perché il rene è denervato,ma anche perché il rene inizia subito a
funzionare,se non si ha subito poliuria,vuol dire che quel rene ha subito maggiori danni ischemici.
Nel danno ischemico prolungato,si ha assenza di poliuria,si ha anuria.
Nel danno ischemico breve,si ha poliuria.
I medici giapponesi,hanno diviso i pazienti in due grossi gruppi:
PGF filtrazione renale
DGF filtrazione ritardata
Sui soggetti trapiantati,si fanno delle biopsie nei giorni successivi al trapianto,per controllarne il
risultato,su queste biopsie,oltre a vedere il danno istologico,lo studio si è svolto a determinare la
localizzazione di alcune proteine sulle cellule tubulari,e si è fatto uno scoore.
Sull’asse delle Y,lo scoore uguale a zero,significava che la Na/K ATPasi,la spectrina e l’anchirina,erano
localizzate a livello della membrana basolaterale.Quanto più distante erano dalla membrana
basolaterale,fino ad arrivare al valore di 1,6 dove la Na/K ATPasi,la spectrina e l’anchirina erano lontani
dalla membrana basolaterale.
I reni che hanno iniziato a funzionare più tardi, la Na/K ATPasi,la spectrina e l’anchirina tendevano a
trasmigrare.Una ischemia che non è in grado di dare un danno renale documentato,si accompagna alla
presenza di queste tre proteine a livello della membrana basolaterale,una ischemia prolungata,
documentato dal fatto che il rene non riesce a funzionare immediatamente, il danno ischemico ha dato
luogo ad un danno cellulare, le tre proteine risultano essere lontane dalla membrana basolaterale.
Dal punto di vista PATOGENETICO, non siamo in grado di definire tutti i fattori, però partiamo da un
punto fondamentale che ci dice che l’IRA renale,il danno riguarda la struttura della cellula che viene ad
essere completamente alterata,e il fatto che la cellula non è più in grado di riassorbire sodio.
Il danno ipossico,si accompagna ad un aumento intracellulare di Ca ²+,(il prof dice che a lui
personalmente,l’aumento del Ca intracitoplasmatico non dice molto perché può essere un po’ di tutto).
Quando si ha la perdita della polarità cellulare delle cellule tubulari,si ha la formazione di cilindri e il
processo di riparazione che è importantissimo,il rene è capace di rigenerarsi dopo insulto ischemico,la
ripresa della funzione tubulare avviene velocemente.La ripresa della funzione tubulare,si riaccompagna
alla ricostruzione cellulare.
Abbiamo parlato prevalentemente di danno ischemico che si ripercuote sul GFR,e focalizzata tutta la
nostra attenzione sulla cellula tubulare e dimenticato un po’ la funzione glomerulare.Abbiamo dovuto per
forza di cose tenere separato l’aspetto tubulare da quello glomerulare.
L’IRA si definisce come una riduzione della filtrazione glomerulare che è appannaggio delle cellule
glomerulari.
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L’IRA non è solo alterazione delle cellule glomerulari,ma anche delle cellule tubulari che vengono ad
esse collegate.Tra le altre cose,l’IRA è anche una completa manomissione del meccanismo di
comunicazione del tubulo da una parte e del glomerulo dall’altra parte.
Gli studi che vengono fatti,sono svolti esclusivamente sulle cellule tubulari,ma si deve ipotizzare che le
alterazioni avvengono anche sulle cellule glomerulari,ma dati sulla funzione delle cellule glomerulari in
corso di IRA sui podociti,non ve ne sono,o se vi sono non sono così forti come quelli per le cellule
tubulari.La funzione glomerulare è quella che viene ad essere repressa,nella stessa misura o in misura
maggiore alla funzione delle cellule tubulari.
COMPLICAZIONI
Perché si muore di IRA ?
Possibili ripercussioni a livello sistemico del fatto che il rene non funziona:
 Sovraccarico idrico
Il pz con IRA non urina,si definisce come una condizione repentina e si accompagna ad anuria (assenza
di urina).Il pz con IRC ha una riduzione nel tempo,e nonostante l’osmolarità urinaria rimane nella
norma,il pz è poliurico,consiste in una riduzione della filtrazione glomerulare e quindi della diuresi e di
conseguenza si ha sovraccarico idrico,ciò comporta un aumento del volume plasmatico circolante,tutto
ciò avviene nella fase finale,quando l’IRC si è ben stabilizzata e si andrà incontro ad ipertensione ed
edema polmonare.In corso di IRA bisogna ripristinare il volume plasmatico circolante,ma anche
ripristinare la diuresi,sembra un controsenso,perché da una parte si da volume,dall’altra parte diamo
diuretici per eliminare volume.Diamo volume,ma nel momento in cui la cellula tubulare rischia di andare
in ischemia,diamo diuretici per ripristinare la funzione tubulare.
L’IRA ha una terapia minutata,passando da un’ora ad un’altra,potete cambia completamente
atteggiamento.
Se si presenta a voi un soggetto che ha avuto diarrea,vomito,o un ustionato,la prima cosa da fare è dare
volume,portando la volemia a valori accettabili,il pz che era profondamente anurico,incomincia ad
urinare.Se vogliamo essere sicuri che mentre diamo volume,assicuriamo anche la diuresi,e per rendere la
diuresi contributiva,si da un farmaco che aiuti ad eliminare acqua,sodio e tutto il resto,si aggiungono
diuretici. I diuretici sono tra le sostanze che vengono invocati come farmaci che riescono a prevenire il
danno ischemico prolungato a livello renale.
 Iposodiemia
Se un soggetto si espande,ovviamente il sodio diminuisce.
Ricordate che le alterazioni del metabolismo del sodio, sono sempre alterazioni del metabolismo
dell'acqua,se avete iposodiemia o ipersodiemia,non è il sodio ad essere coinvolto,ma è l’acqua che è
iperassorbita o ipoassorbita e di conseguenza,diminuisce oppure concentra il sodio (ci ritorneremo
quando faremo il metabolismo idroelettrolitico).
 Iperpotassiemia
Come mai c’è accumulo di potassio in corso di IRA ?
Abbiamo un soggetto in IRA,non urina,ha iperpotassiemia,perché?
Potrebbe non funzionare la Na/K ATPasi perché è traslocata.
Il potassio dov’è contenuto ? nella cellula.
Il potassio potrebbe uscire dalla cellula e accumularsi.
Quando il GFR diminuisce,il potassio come viene allontanato nelle urine?
Il potassio viene allontanato attraverso le urine, attraverso due processi :
 attraverso il processo di filtrazione glomerulare,se la filtrazione glomerulare diminuisce, ovviamente la
quantità di potassio secreta diminuisce, e si presume che anche la quantità esecreta,diminuisca.
Il potassio che trovate nelle urine,non è quello filtrato,ma è quello che viene secreto dalla cellula,tanto è
vero,che lo ione potassio a differenza degli altri ioni,la frazione escreta può essere superiore al 100%.
E’ l’unico ione in cui la quantità di potassio presente nelle urine,può essere superiore a quella
filtrata,perché è aggiunto.Il fatto che sia aggiunto,cioè secreto da alcune cellule principali del tubulo
collettore,è legato al flusso urinario.Se nel lume tubulare vi è parecchio flusso,secerne parecchio
potassio,se il flusso si arresta,il potassio non viene secreto.Se c’è una mancata diuresi,non viene ad essere
escreto e tende ad accumularsi.Abbiamo che la mancata diuresi,comporta da una parte una mancata
filtrazione di K a livello glomerulare,dall’altra parte una mancata secrezione,quindi la potassiuria si
riduce,ma la potassiemia aumenta.
(faremo la lezione sul metabolismo del potassio successivamente).
 in corso di IRA c’è uno squilibrio acido-base,che è dato dall’acidosi metabolica,ciò che si verifica in
corso di acidosi metabolica per bilanciare i livelli di H che sono aumentati,si verifica uno shift,cioè,H
entra nella cellula e il K fuoriesce.Ciò fa sì che,alla iperpotassiemia,legata alla mancata secrezione di K
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nelle urine,si accompagna all’iperpotassiemia dovuta alla trasmigrazione dell’H all’interno della cellula e
K all’esterno della cellula.Tutti questi meccanismi portano il soggetto all’iperpotassiemia.
Ricordatevi che un soggetto muore per IRA perché va incontro alle seguenti complicanze:
1. infezioni
2. accumulo idrico (edema polmonare)
3. iperpotassiemia (arresto circolatorio)
quest’ultima è la complicanza più difficile da diagnosticare e di cui ci dobbiamo preoccupare ogni volta
in cui un soggetto non urina,perché si può perdere il pz in un modo silente.
 Acidosi metabolica
Non si perdono bicarbonati,perché il pz non urina.
Nel momento in cui il pz non urina,e dal momento in cui attraverso le urine vengono eliminate delle
valenza acide,perché l’urina è acida,in quanto vengono secreti ioni H +,è chiaro che se non urina più,non
vengono secrete ioni H+ e si ha acidosi (ma non è solo questo).
Il motivo per cui c’è acidosi metabolica,è la mancata secrezione di idrogeno,ma soprattutto l’incapacità
da parte del rene di generare ioni NH4+ (ione ammonio).
Dove si formano gli ioni ammonio?
A livello della cellula polare tubulare prossimale
Il rene oltre ad avere la capacità di secernere ioni H,ha anche la capacità di generare ioni NH4+.Se il rene
non producesse ioni NH4,significa che una parte delle sue capacità escretrici di valenze acide,perché
erano valenze acide,in quanto derivano da NH3 + H + ,il rene non riesce più adeguatamente a
partecipare all’equilibrio acido base. Quando si instaura un acidosi di tipo metabolico,l’acidosi stessa,
porta ad una tendenza all'iperpotassiemia,quest’ultima a sua volta non fa altro che rinforzare l’acidosi
metabolica.Il legame tra ioni H+ e K è molto stretto.
 Iperfosfatemia
Perché c’è incapacità di eliminazione dei fosfati,perché i fosfati vengono eliminati fondamentalmente
attraverso la filtrazione glomerulare, se la filtrazione glomerulare diminuisce, i fosfati non vengono
eliminati e rimangono nel sangue. Su
 Ipercalcemia
Quando c’è acidosi metabolica,avviene il riassorbimento del calcio.Il rene genera acidosi,ogni volta in cui
c’è acidosi,l’organismo reagisce cercando di combatterla,e per combatterla,apre la sua riserva di
bicarbonati,riserva che si trova nelle ossa sottoforma di calcio-carbonato.Cerca di aumentare il
bicarbonato plasmatico e quindi si libera anche calcio nel plasma.
 Ipocalcemia
E’ un po’ più complessa,il calcio viene eliminato attraverso il rene,ma viene anche riassorbito attraverso
l’intestino,è possibile che si abbia un mancato riassorbimento di calcio a livello intestinale,questo è legato
al fatto che l’acidosi metabolica blocca il trasporto del …………… ( ? )
 Anemia
C’è anemia per mancata produzione dell’eritopoietina da parte del rene,ma non solo,perché si riduce la
vita media dei GR che è di 120 dì.Si riduce la vita media dei GR perché in corso di IRA si ha l’accumulo
a livello plasmatico delle tossine uremiche (PTH, PUTRESCINA, CADAVERINA,
METILGUANIDINA) queste sostanze rendono la parete cellulare più permeabile,andando incontro più
facilmente a fenomeni di emolisi,andando a ridurre la vita media degli eritrociti.Si hanno anche carenze di
Fe²+,quando si ha una cellula tubulare ridotta male,la cellula intestinale,non se la passa meglio.Un pz con
IRA si trova in condizioni cliniche precarie,già l’apporto alimentare è ridotto,se a ciò aggiungiamo che il
trasporto di varie sostanze,ivi compreso il ferro,che a livello intestinale è deficitario (l’ IRA diviene una
malattia sistemica),l’apporto di ferro risulta essere ridotto e di conseguenza si possono istaurare fenomeni
di anemia. L’anemia non si istaura subito,ma quando l’IRA si protrae per settimane
 Infezioni
In corso di IRA c’è la precipitazione di tutte le difese immunitarie,per cui facilmente possono istaurarsi
infezioni.
Per il trattamento dell’IRA e ‘ iperpotassiemia,lo rimandiamo a quando faremo il metabolismo del
potassio.
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12.03.07
PROF Capasso
INSUFFICIENZA RENALE CRONICA
Fatta l’IRA,passiamo all’IRC.
L’IRC può essere una condizione in cui sfocia l’IRA non ben diagnosticata.
Definizione:
L’IRC è una caduta della funzione renale che persiste per almeno sei mesi,due anni.
Come facciamo a definire la funzione renale?
Sull’asse delle X ci sono i valori in percentuale di filtrazione glomerulare,e sull’asse delle Y i valori della
creatinina sierica.
La creatinina sierica, è riconosciuto come l'indice con cui si determina lo stato di funzionalità renale, ciò
non è del tutto vero, vale in alcune condizioni, ad esempio nelle fasi iniziali di mancata funzionalità
renale. La filtrazione glomerulare abbiamo detto come si misura, mediante delle metodiche un po'
sofisticate, e la sostanza gold standard utilizzata per determinare la funzionalità renale in modo
ineccepibile è l'INULINA. E’ una sostanza che viene ad essere filtrata, non viene assorbita, non viene
secreta ed è utilizzando la formula vista nelle lezioni precedenti; la capacità depurativo dell'inulina da
parte del rene che noi chiamiamo clearance,si identifica con la filtrazione glomerulare.
La quantità filtrata è uguale alla quantità escreta,la quantità filtrata è data dal GFR che moltiplica i livelli
di concentrazione di inulina plasmatica, la quantità esecreta è il flusso urinario……………..
Se risolvete questa equazione,trovate che il GFR è uguale esattamente alla clearance dell’inulina.
La clearance dell'inulina essendo un volume di plasma che viene ad essere depurato della sostanza
inulina nell'unità di tempo, si esprime in ml/min,
il V.N nelle donne è 90-110 ml/min, V.N negli uomini 110-120 ml/min.
Se riportiamo questi valori in percentuale, ci renderemo conto seguendo il grafico che i valori di
creatinina plasmatica che normalmente sono 0,8-1,2 mg/dl, rimangono stabili anche per valori di
filtrazione glomerulare inferiori al 50%. Se riduciamo la filtrazione glomerulare dal 100% al 50%, ad
esempio in un maschio passiamo da 120 ml a 60 ml il corrispondente valore della creatininemia rientra
nel range di normalità (1,3-1,4 mg/dl). Perché si possa avere una variazione importante,abbastanza
evidente,c’è bisogno che i valori della creatininemia plasmatica debbano essere superiori ai 2 mg/dl,in
questo caso,il GFR deve ridursi del 50%.
Nel momento in cui ci riferiamo alla creatininemia (V.N 0,8-1,2 mg/dl) come indice di funzione
renale,questa risulta essere francamente patologica quando c'è già una grossa disfunzione della
funzionalità renale. I valori di creatininemia rimangono intorno a 1,3-1,4 mg/dl, valori che sembrano di
poco alterati, quando la funzione renale è già ridotta del 50%, abbiamo cioè già perso il 50% dei nefroni
funzionanti. Risulta essere francamente patologico il valore di creatininemia intorno ai 2 mg/dl, in cui la
funzione renale risulta essere diminuita del 60- 70%.
Il grafico di cui sopra, fatto su migliaia di pazienti, ci dice che se vogliamo identificare un paziente con IR
già nella fase cronica, che dura da più di sei mesi,non possiamo assolutamente fidarci dei valori della
creatininemia.Se i valori in rimangono 0,8 0,7 0,6 va bene,se i valori iniziano ad essere 1,2 – 1,3
attenzione, questi livelli potrebbero già nascondere una deficienza della capacità del rene di funzionare
perfettamente. Bisogna sottoporre il paziente a delle indagini più appropriate, cioè sottoporre il soggetto
alla clearance della creatinina, la clearance dell'inulina, oppure ricorrere ad una di quelle formule MDRD
oppure alla formula di CKROCT, tali formule permettono di legare il sesso, l’età, il peso con la creatinina
plasmatica.
Perché non si può prendere in considerazione solo il valore della creatininemia?
L’ IR è determinata fondamentalmente da una singola noxa patogena che ha determinato la disfunzione di
alcuni glomeruli, mentre altri restano intatti. Quelli intatti, tendono ad ipertrofizzarsi per di vicariare la
funzione dei glomeruli lesi.
Quando facciamo biopsie a soggetti che hanno la clearance della creatinina intorno 50 ml/min, con una
creatinina plasmatica intorno 1,3 - 1,4 (borderline), troviamo che alcuni glomeruli sono completamente
sclerotizzati, di conseguenza anche il tubulo risulta essere atrofico, sostituito da tessuto fibrotico; mentre
altri glomeruli risultano essere perfetti dal punto di vista istologico,con cellule tubulari che tendono ad
essere un tantino più grandi tra di loro ( glomeruli in fase compensativa).Tale condizione,permette di
tenere stabili i livelli di creatininemia, prima di arrivare al insufficienza renale, passano degli anni.
Non bisogna tenere conto solo dei livelli di creatininemia, ma della storia clinica del paziente. Quando c'è
un sedimento urinario positivo,e i valori di creatininemia cominciano ad essere ai limiti massimi, bisogna
darsi da fare e considerate i valori della funzione renale attraverso i valori della clearance della
creatinina, oppure della formula MDRD,oppure la formula di CKROCT,per stabilire se i valori del GFR
risultano diminuiti.
Valutando la storia clinica del paziente, riusciamo ad identificare pazienti che sono a rischio di
evoluzione dall’ IR iniziale a quella terminale. Tra i fattori di rischio dell’ insufficienza cardiovascolare,
l’IR è un
fattore di rischio aggiuntivo che conduce a morte cardiovascolare. Se un soggetto oltre ad essere
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cardiopatico ha anche un IR, quest'ultima aggrava ancor di più la cardiopatia. Molte delle morti
improvvise per fenomeni di trombosi cerebrale, per infarto del miocardio, sono dovute alla presenza di
IRA oppure IRC. L’IR deve essere considerato come il fattore di rischio più importante per quanto
riguarda la mortalità cardiovascolare. Le malattie renali incidono negativamente sulla sopravvivenza di
pz,soprattutto se hanno malattie cardiovascolari concomitanti. Il soggetto nefropatico e anche iperteso.
Importante è identificare in modo precoce tutte quelle disfunzioni che possono portare ad una riduzione
della funzione renale.
STADI DELL’IRC
STADIO
DANNO RENALE
D.R con GFR normale o 
D.R con lieve
 del GFR
D.R con moderata  del GFR
D.R con severa  del GFR
I.R terminale
1
2
3
4
5
GFR ml/min 1,73 m²
 90
60-89
30-59
15-29
 15 con dialisi
STADI 1 :
la filtrazione glomerulare è normale, nella nefropatia diabetica il primo segno di un'eventuale
compromissione del rene è addirittura l'aumento delle GFR(ci ritorneremo quando parleremo del diabete)
STADIO 2 :
in cui c'è una lieve riduzione del GFR, compreso tra 60 e i 90 ml al min.
STADIO 3 :
un abbassamento moderato del GFR (30-60 ml/min) con un valore della creatininemia intorno ai 2 mg/dl.
Quali sono le conseguente di questa IR,la sintomatologia?
In genere,questi soggetti oltre ad avere una iperazotemia,una tendenza all’ipercreatininemia,hanno altre
due condizioni importanti:
ipertensione
iperparatiroidismo
Vi sono vari stadi,fino ad arrivare al 5 Stadio in cui vi è una del GFR al di sotto dei 15 ml al min, ciò
rende il soggetto pronto per un trattamento sostitutivo,all’utilizzo del rene artificiale detto anche dialisi, in
modo che la funzione renale possa essere sostituita da un apparato artificiale.
Quando si decide che un paziente entra in dialisi ?
quando la filtrazione glomerulare è al di sotto di 15 ml al min per m² di superficie corporea.
Nel maschio il GFR è un po’ più alto rispetto alla donna.
Man mano che si riduce il GFR,l’IR si aggrava e può passare ad un IR in fase terminale quando il GFR è
al di sotto di 15 ml/min.
L’IR è una malattia che ha una durata molto lunga, si cerca di prolungare a dismisura, fino quasi ad
arrestare l’ evoluzione dell'IR.Si cerca di prolungare nel tempo (per mesi,anni,fino a decenni) la
condizione per cui non si ha bisogno di dialisi.
Cerchiamo di capire perché nei soggetti con IR oltre ad avere iperazotemia,ipercreatininemia,c’è anche
ipertensione e iperparatiroidismo.
L’ipertensione
può essere causa,ma anche conseguenza dell’IR, e l'ipertensione nella maggior parte dei casi, in corso di
nefropatia è un'ipertensione Na-dipendente e di conseguenza volume dipendente.
(Faremo una lez a parte sull’ipertensione arteriosa)
Su 100 casi di ipertensione arteriosa, 95-96 non riusciamo a fare diagnosi,e la chiamiamo ipertensione
primaria o essenziale, solo su 4-5 riusciamo a fare diagnosi.
L’ipertensione di origine renale,è una forma di ipertensione essenziale,perché molto spesso non riusciamo
a capirne esattamente la patogenesi,ma oggi sappiamo che nella maggior parte dei casi l'ipertensione di
origine renale è dovuto ad un meccanismo legato al trasporto sodico del rene.
Ci sono casi di malattie genetiche di cui parleremo, che sono accompagnate a mutazioni di singoli
trasportatori renali che fanno riassorbire più Na al rene,istaurando un processo ipertensivo.
Conosciamo anche dei mediatori del trasporto sodico, dei meccanismi ormonali che fanno capo al sistema
RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE
che è uno dei primi meccanismi patogenetici riscontrati nella storia della medicina che correla
l’alterazione ormonale con il processo ipertensivo,il famoso esperimento di COLTBART,
con applicazione di un clic a livello dell’arteria renale, si determinava un aumento della pressione
arteriosa,Coltbart non riusciva a capire per quale motivo, poi si capì che ciò era dovuto alla renina che
agisce sull'angiotensina e aldosterone. L'aldosterone è un ormone che è fondamentalmente Na ritentivo,
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l’angiotensina è un ormone che molte volte oltre ad essere Na ritentivo, ha anche un'azione
vasocostrittrice a livello vascolare periferico.
 le mutazioni genetiche dei singoli trasportatori
 le mutazioni del sistema renina angiotensina aldosterone,
tali mutazioni ci fanno intravedere che l'ipertensione in corso di IRC sia legato al metabolismo del sodio.
Dal momento che più Na riassorbiamo, più acqua riassorbiamo, l'ipertensione risulta essere
un'ipertensione volume dipendente. Il modo più corretto per trattare l'ipertensione in corso di IRC, è di
somministrare una sostanza che faciliti l'eliminazione del Na oltre a consigliare al soggetto una dieta
povera di Na.
Iperparatiroidismo
Perché c’è aumento del PTH (ormone paratiroideo) in corso di IRA ?
Il PTH insorge in una fase abbastanza precoce della malattia renale.
È un processo complesso ma oggi sappiamo come trattarlo.
Nel momento in cui abbiamo una caduta del GFR, risulta essere ridotto di oltre il 50%, cosa accade al
metabolismo degli ioni bivalenti Ca e P?
La quantità di fosforo che viene ad essere eliminata con le urine tende a diminuire (tende ad essere
filtrata), il fosforo per poter essere eliminato deve attraversare un processo di filtrazione,teoricamente se
meno fosforo viene filtrato, abbiamo una tendenza all'iperfosforemia, se abbiamo una caduta della
filtrazione glomerulare,il fosforo plasmatico tende ad aumentare. Già questo è uno stimolo necessario e
sufficiente per attivare il PTH. Fosforo alto,il PTH aumenta come secrezione.
Se il fosforo non viene eliminato e si accumula,anche il calcio per essere escreto deve essere filtrato e
quindi dovremmo avere iperfosforemia e teoricamente anche ipercalcemia,ma ciò è sbagliato.
Se facciamo una rilevazione di ioni bivalenti in un soggetto con IRC,troviamo ione P,mentre il Ca .
Perché lo ione Ca, prima di essere filtrato deve essere riassorbito a livello intestinale, ma soprattutto a
livello intestinale si deve creare una situazione particolare affinché si abbia calcio a livello plasmatico,
l'assorbimento del calcio a livello intestinale è molto simile a quello che avviene a livello renale,
conosciamo le proteine, i trasportatori, ma soprattutto è VIT D dipendente, la quale è fondamentale per
l'assorbimento intestinale dello ione Ca.
Si andiamo a misurare la vit D in corso di IR, la troviamo diminuita, non solo come quantità ma anche
come forma. Sappiamo che la VIT D viene sintetizzata a livello cutaneo e poi metabolizzata prima a
livello epatico e poi a livello renale, se non avviene questa doppia idrossilazione, la vit D cutanea è
presente, ma scarsamente attiva, quindi non è capace di svolgere la sua funzione calcio-ritentiva a livello
intestinale. C'è la necessità da parte della vit D, di essere attivata mediante l’idrossilazione a livello
renale, se il rene come massa del numero dei nefroni è ridotto, è chiaro che le capacità di attivazione della
vit D prodotta livello cutaneo, viene ad essere fortemente ridotta. In circolo vi sarà molto meno
1,25 di idrossi calciferolo, se la situazione è questa,saranno minori le capacità assorbenti il Ca.
Meno Ca viene riassorbito a livello intestinale, più Ca viene escreto a livello renale.
Abbiamo due stimoli: una tendenza alla iperfosforemia,
una tendenza all'ipocalcemia
Ciò determina a livello delle cellule paratiroidee uno stimolo necessario e sufficiente per l'aumento del
PTH .Il PTH cosa dovrebbe fare?
da una parte dovrebbe riassorbire a livello intestinale gli ioni Ca,
dall'altra parte dovrebbe stimolare l'escrezione urinaria di ioni fosforo.
Per poter ritornare in condizioni di equilibrio dinamico, per avere una calcemia un po' più alta, e una
fosforemia un po' più bassa, in corso di IRC, otteniamo tutto ciò a spesa di un aumento del PTH,
Calcemia,fosforemia e PTH viaggiano insieme, in modo tale da avere un nuovo set point del prodotto CaP,PTH che viene raggiunto grazie ad un PTH che tende ad aumentare.
Se non facciamo nulla, qual’è la naturale evoluzione ?
il GFR continua a diminuire, di conseguenza aumenta la fosforemia, la calcemia tenderà a scendere, e per
poter riaggiustare tutto,il PTH deve salire. C'è un meccanismo di feedback tra calcemia,fosforemia e
PTH, e all'infinito per poter avere una calcemia,una fosforemia in un certo bilancio,il PTH deve andare
alle stelle.
Cosa significa un innalzamento del PTH?
significa che la cellula paratiroidea tende ad ingrandirsi.Quando una cellula tende ad ipertrofizzarsi, vi
sarà un momento in cui i meccanismi di controllo a feedback sfuggono,non più autocontrollati, per cui la
cellula si allarga e il PTH continua ad andare per contro proprio e non c’è nessuna ipercalcemia o
iperfosforemia che possa inibire il PTH,e passiamo da un IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO ad
un IPERPARATIROIDISMO TERZIARIO, dovuto al fatto che la cellula paratiroidea si è ingrandita.
Perché il PTH è così importante ?
Perché l’iperparatiroidismo determina dei problemi a livello osseo,perché il PTH favorisce il
riassorbimento osseo, porta a fenomeni che chiamiamo inizialmente OSTEOPOROSI.
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La terza giovinezza,hanno alterazioni del meccanismo ormonale e tendono ad avere il PTH un po' più
alto,e la comparsa maggiore di fenomeni osteoporotici.
Un PTH alto,porta alla rarefazione ossea
Un PTH estremamente elevato, dà luogo a fenomeni non solo osteoporotici,ma all’osteomalacia,dove il
tessuto osseo viene scompaginato. L’ostiomalacia è l'anticamera delle fratture ossee spontanee.
Negli anni passati i pazienti in IRC, o nella fase dialitica, erano deformi, tutti con difetti di statura,
incurvati, purtroppo a quei tempi non si conosceva questo difetto per poter in qualche modo
antagonizzare l'effetto dell’iperparatiroidismo, conseguenza della naturale evoluzione della funzione
renale vit D dipendente. Oggi,avendo conosciuto il meccanismo patogenetico, e saputo che il PTH è una
vera e propria tossina uremica, perché agisce anche sulla sopravvivenza dei globuli rossi, sappiamo come
poter intervenire per interrompere il circolo vizioso.
Conosciamo due modi:
1 ) Dal momento che tutto dipende dall’accumulo di fosforo,ma anche dall'ipercalcemia, se riusciamo a
fare in modo che la calcemia ritorni a valori più o meno normali, inibiamo l’iperproduzione di PTH, e per
far sì che la calcemia aumenti, abbiamo la possibilità di dare al paziente vit D3 attivata. Oggi vi è la
possibilità di produrre in laboratorio la 1,25 diidrocalciferolo attivata.
Se diamo ai soggetti in IR nelle fasi iniziali e non in quelle finali, con la creatininemia al di sotto di 1,2
mg/dl , quando iniziamo a vedere che ha la tendenza al fosforo alto e al calcio basso (8.1 8.2mg/dl).
Dando la vit D, aumentiamo la calcemia, stabiliamo la calcemia intorno a 10 mg/dl,ed evitiamo che il
PTH aumenti.Questo è uno dei modi più semplici per evitare ai soggetti con IR di andare incontro a
malattie devastanti.
Ritornando al meccanismo Ca-P (calcio-fosforo), oltre alla vit D, per combattere la iperfosforemia e la
ipocalcemia, abbiamo bisogno di un altro gruppo di farmaci detti CALCIOMIMETICI.
Sono farmaci che in qualche modo si inseriscono sui recettori per il calcio al livello delle paratiroidi e di
altri organi, confondendo i recettori, facendo intendere ai recettori che vi è più Ca in circolo. Se i recettori
segnalano che vi è più calcio in circolo la prima cosa che accade è l'abbassamento del PTH (ciò è quello
che desideriamo nel corso di iperparatiroidismo). Se diamo una falsa informazione alla cellula
paratiroidea, sente una quantità di Ca normale,per cui il PTH si abbassa.La produzione di PTH della
cellula paratiroidea, è dipendente dalla quantità di Ca in circolo, se il sensore per il Ca della cellula
paratiroidea sente un Ca normale,il PTH non si produce, se sente un Ca basso,il PTH si eleva.
I farmaci calciomimetici si legano ai sensore per il Ca, fanno rilevare una calcemia normale,quando in
effetti non lo è,e il PTH scende.
Oggi i calciomimetici si usano a scopo sperimentale,hanno un campo vastissimo di applicazione, non solo
nell’IR.Si utilizzano anche nelle donne della terza giovinezza, per quanto riguarda il processo
osteoporotico.
2 ) Per contrastare la fosforemia,bisogna dare al pz una dieta povera di fosforo.Nelle fasi iniziali dell’ IR
bisogna dare al paziente una dieta ipoproteica
Perché diamo una dieta ipoproteica?
Nel dare una dieta ipoproteica diamo anche una dieta ipofosforica, perché il fosforo e contenuto molto
nelle proteine, riducendo l'apporto proteico riduciamo anche l'apporto fosforico.
Studi osservazionali negli anni 60,mostravano che soggetti con IR sottoposti ad una dieta povera di
proteine (0,6- 0,8 g/kg di peso corporeo) i valori azotemici si abbassavano, ma ciò che si notava era che
nel corso degli anni la progressione dell’ IR tendeva a diminuire la velocità di perdita della funzione
renale.Negli anni 80 lo studio di un altro gruppo,mise in evidenza che ogni qual volta mangiamo un pasto
iperproteico abbiamo un effetto emodinamico a livello renale,il GFR aumenta.
Cosa significa che il GFR aumenta?
Se ciò avviene in un soggetto il cui rene funziona,non succede nulla,ma se ciò avviene in un soggetto con
un numero di nefroni funzionanti ridotto,in cui già c’è una iperfiltrazione dei singoli nefroni (meccanismo
di compenso),l’iperfiltrazione è un modo con cui il rene vicaria la funzione,stimoliamo al di là del limite
o iperstimoliamo dei nefroni che sono già molto stimolati, ciò comporta l’esaurirsi dei nefroni.
Altro studio dimostra che una dieta iperproteica in animali, aumenta il GFR ( ma aumenta ovviamente
anche la quantità di aminoacidi o proteine filtrate), il GFR non aumenta in toto, ma per il singoli nefroni,
ciò che aumenta è anche il carico di proteine o di aminoacidi per ogni singolo nefrone.
Ciò cosa comporta ?
comporta che la cellula tubulare prossimale, vede più aminoacidi, più proteine e ne riassorbe di più.
L'aumento del traffico di aminoacidi e proteine (dieta iperproteica) che si verifica negli animali da
esperimento in cui si ha diminuzione della massa renale funzionante,genera a livello tubulare una cascata
di eventi che comporta l'attivazione di agenti profibrotici.Per cui dal glomerulo che è ingrandito,
iperfiltrante, si passa al tubulo con un'attivazione dei processi di trasporto che sono in grado di attivare
fenomeni
profibrotici che conducono alla sclerosi della cellula tubulare con conseguente attivazione del
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processo sclerotico a livello glomerulare, per cui i glomeruli superstiti che avevano la funzione vicariante,
per effetto di quest'ulteriore stimolo filtrante,vanno in sclerosi.
Oggi sappiamo che tutto questo è vero perché abbiamo dei metodi che tendono a prevenire il processo di
Iperfiltrazione e tendono a prevenire l'attivazione della cascata fibrotico dovuta al passaggio di proteine
dal lume nell’interstizio.
Uno dei metodi è sottoporre il pz ad una dieta ipoproteica, dando meno proteine, i livelli azotemici,
tendono ad abbassarsi, ( l’urea non è altro che il prodotto metabolico derivato dal catabolismo delle
proteine), ma evitiamo anche che vi sia l’iperfiltrazione dei glomeruli superstiti che sono già iperfiltranti.
Dieta ipoproteica significa ridurre la quantità di prodotti azotati introdotta con la dieta, ed una inibizione
del processo di iperfiltrazione. Se i glomeruli non iperfiltrano, non c'è più un carico di proteine e di
aminoacidi aumentati a livello tubulare, per cui non sia l'attivazione della cascata fibrotica.
Se diamo nelle fasi iniziali dell'IR
1) una sostanza che agisce sui meccanismi di filtrazione
2) una sostanza che agisce sui meccanismi di trasporto
in qualche modo dovremmo prevenire l’IR, queste sostanze ci sono e si chiamano
ACE INIBITORI sono farmaci che interferiscono sulla produzione di angiotensina II , perché agiscono
sull’enzima di conversione, che permette alla renina attraverso l’angiotensina I di ottenere angiotensina II,
se viene bloccato l'enzima di conversione cioè la renina, viene bloccato la produzione di angiotensina II.
L’angiotensina II è una sostanza che vasocostringe l'arteriola efferente, la vasocostrizione dell'arteriola
efferente è quella che determina l'aumento del GFR.
 La mancata costrizione dell’art efferente determina un mancato aumento del GFR.
 L'angiotensina è una sostanza che agisce favorendo il trasporto di ioni ed elettroliti a livello del
tubulo prossimale ( lo attiva), permette il passaggio di sostanze dal lume nell'interstizio, se
inibiamo la produzione di angiotensina inibiamo anche questo processo di trasporto e di
conseguenza non si verifica più un l'attivazione del processo metabolico che conduce alla
produzione di sostanze ad attività fibrotica.
 L'angiotensina è un fattore di crescita che direttamente attiva altri fattori che possono portare alla
sclerosi interstiziale.
Dare sostanze che inibiscono l'enzima di conversione e cioè somministrare gli ACE inibitori,
teoricamente (ma è stato dimostrato negli animali) inibisce il processo di fibrosi interstiziale che
rappresenta il meccanismo con cui l’IR dalla fase iniziale passa alla fase terminale. Che ciò sia vero è
stato dimostrato in una serie innumerevoli di studi fatti sull'uomo (popolazione selezionata in tutto il
mondo),nelle fasi iniziali dell’IR, viene somministrato a tali soggetti una piccola dose di Ace inibitori,
che può avere e non avere un'azione antipertensiva, si è visto che la progressione verso gli stadi più
avanzati dell’IR, tendeva a diminuire.
Se abbiamo ipertensione in soggetti con IR :
 generalmente l'ipertensione in soggetti con IR è un ipertensione Na dipendente, per cui il
diuretico rappresenta il farmaco di prima scelta nel trattamento del processo ipertensivo, in pz con
IR.

Nel momento in cui gli Ace inibitori che sono un gruppo di farmaci ad azione antipertensiva,
mostrano di avere dal punto di vista teoriche e pratico clinici,un’azione protettiva della funzione
renale, è chiaro che devono essere utilizzati nel trattamento del processo ipertensivo in corso di
IR. Molto spesso in corso di IR,un solo farmaco non ci permette di bilanciare il processo
ipertensivo,molto spesso ci occorrono 2-3-4 farmaci. I farmaci usati in prima istanza,sono i
diuretici e gli ace inibitori in dose bassa (enapren) che è protettivo per la funzione renale.Più si
aumenta la dose dell’ace inibitore,più otteniamo il controllo sul processo ipertensivo.
Riassumendo:
il trattamento dell'ipertensione in corso di IR, si poggia su due gruppi di farmaci
1) Diuretici agiscono sulla Na ritenzione,
2) Ace inibitori agiscono sui meccanismi dell'iperfiltrazione glomerulare e sull’ attivazione di tutti
quei fattori di attivazione della sclerosi interstiziale che è alla base dei processi di progressione
dell’IR.
Domanda lo studente :
riguardo all’ipertensione,nell’ IR è Na dipendente,perché un rene che non funziona dovrebbe riassorbire
più Na?
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in corso di IR l'ipertensione probabilmente o quasi sicuramente (ce lo dimostrano studi osservazionali) è
Na dipendente.Dal momento che abbiamo un rene che funziona poco, perché dovrebbe trasportare più Na,
al massimo lo dovrebbe perdere.
Il bilancio sodico,a differenza del bilancio del potassio, è uno dei bilanci che il rene cerca di conservare
fino alla fine, cerca di mantenerlo intatto e in qualche modo vi riesce. Se vediamo i livelli di sodiemia in
un soggetto con IRC al 5 stadio, i livelli di sodiemia sono nella norma ( VN 135-140 ).
Se guardiamo i livelli di potassio, di fosforo, sono aumentati. Di tutto il metabolismo ionico, quello che
viene riservato è il metabolismo dello ione Na, perché si abbia una variazione del Na,nel senso di
ipersodiemia o iposodiemia,bisogna avere delle alterazioni enormi.
Ogni qual volta abbiamo variazioni del bilancio sodico,non è il Na che varia,ma è l’acqua che varia.
Nell’iposodiemia vi è espansione di acqua sottratta a livello plasmatico interstiziale,nell’ipersodiemia
avviene l’opposto.
Il concetto fondamentale è che vi sono in corso di IR due meccanismi fondamentali:
1) La quantità di Na filtrata è più bassa.Riduzione della filtrazione glomerulare totale.
2) C’è attivazione nei singoli nefroni superstiti di eventi anche ormonali che fanno riassorbire una
piccolissima quantità di Na in più di quella filtrata ( l’angiotensina e l’aldosterone ).
La quantità di Na assorbita per singolo nefrone o meglio ancora, l'escrezione frazionata di sodio nelle
urine tende ad essere ridotta, ma non tanto da determinare una variazione della sodiemia,questo non
accade mai,perché con il Na viene assorbita anche l’acqua.
Quando parliamo di variazioni delle bilancio del sodio, parliamo di piccolissime variazioni di 0,5- 1 % , si
instaura una condizione in cui si ha una modica espansione del volume plasmatico che in qualche modo ci
spiega il processo ipertensivo che si istaura.
Il bilancio sodico viene conservato fino a qualche ora dalla morte del pz con IRC.
Il paziente con IRC è :
1) iperteso
2) ha alterazioni del metabolismo calcio-fosforo
3) è anemico
L’ anemia è dovuta fondamentalmente a 3 fattori :
A ) Essendo ridotta la massa nefronica totale, sono ridotte anche il numero di cellule deputate alla
produzione di eritropoietina. L'eritropoietina potrebbe essere anche ai valori normali, ma c'è una
resistenza dell'organismo all'azione dell'eritropoietina.
Questa resistenza è dovuta
B ) La quantità di ferro riassorbita è ridotta. Il soggetto con IRC in genere è un soggetto iposideremico ,
ciò è dovuto alla quantità di ferro che a livello intestinale è un po' e il più bassa del canonico 10% di
quello che viene introdotto, ciò è dovuta al fatto che sottoponendo i pazienti a dieta,ci si dimentica di dare
dei supplementi di ferro,che sono necessari nelle diete di pazienti con IRC.
C ) Contenendo il sangue dei pz con IRC delle sostanze che agiscono sull'integrità della membrana
cellulare di GR, la vita media del GR risulta essere più bassa.
Oggi possiamo combattere l’anemia perché abbiamo la possibilità di poter utilizzare l'eritropoietina
sintetica (molto costosa), 6000-9000 UNITA’ a settimana.
STADIO 5
Nell’ IRC avanzata, GFR 15 ml/min ,iniziano a comparire i fenomeni della ritenzione idro-elettrolitica.
Il pz con IRC è tendenzialmente POLIURICO
Perché un soggetto con riduzione della filtrazione glomerulare dovrebbe essere poliurico?
perché vengono espulse una serie di sostanze che hanno una certa osmolalità, sostanze osmoticamente
attive che tendono a trattenere acqua e quindi determinano poliuria. In corso di IRC l'urea è piuttosto
elevata, filtriamo più urea (sostanza osmoticamente attiva), questa si accumula a livello tubulare, trattiene
acqua e determina poliurea.
Il pz con IRC ha un inibizione della produzione di ADH
Dal momento che abbiamo un espansione del volume plasmatico circolante e forse anche una tendenza
all’ipersodiemia,forse questo dovrebbe dare una diminuzione della produzione dell’ADH,in qualche
modo,ciò è vero,perché se guardiamo non tanto all’ADH,ma all’effetto dell’ADH sul trasporto
dell’acqua,cioè la quantità di ACQUAPORINE,( sono canali di acqua su cui l’ADH agisce),in corso di
IRC tendono ad essere un po’ inibite
L’aumento improvviso della curva pressoria
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Può portare a poliurea, ma questa è una risposta fisiologica, ciò è dovuto al fatto che la pressione
interstiziale a livello renale tende ad aumentare e come conseguenza, sia ha lo schift.Alcuni trasportatori
per il Na , in modo particolare il cotrasporto Na/ Cl,vengono disinseriti dalla membrana luminale a livello
della cellula e il pz tende ad urinare di più.Ciò avviene nel soggetto normale.
Nel pz con IRC,la tendenza all’ipertensione si spiega con l’anomalia del meccanismo per cui la pressione
interstiziale conduce ad un disinserimento della Na/Cl ,cioè il meccanismo c’è,ma si attua in senso
opposto.
In corso di IR c'è una disfunzione della capacità concentrativa del rene,perché?
In laboratorio,se controlliamo su un rene di coniglio affetto da IRC l’osmolarità dalla corteccia (1200
milli/osm) alla midollare,troveremo il gradiente osmolare che generalmente dovrebbe aumentare,come lo
troviamo?
Il gradiente osmolare svanisce,l'interstizio invece di essere osmoticamente attivo, tende a ridursi quasi ad
azzerarsi. Non c'è più un’ osmolalità dalla corteccia alla midollare. Ciò lo si vede anche da un'ecografia
renale, si evidenzia la scomparsa del gradiente cortico-midollare.
L’IRC è legata al fatto che il numero dei nefroni funzionanti tende a diminuire, giacché il gradiente
cortico-midollare interstiziale è legato fondamentalmente alla capacità delle cellule della porzione spessa
ascendente dell'ansa di Henle, di trasportare sostanze osmoticamente attive, prime fra tutte Na,K, Cl e
anche l'urea, la quantità di queste sostanze osmoticamente attive che riescono ad accumularsi
dell'interstizio, se il numero totale e diminuito, saranno diminuite anche nell'interstizio e la capacità
riassorbente acqua sulla porzione discendente in assenza di un gradiente osmotico positivo viene a
cessare,per cui tutta l’acqua che filtriamo attraverso il singolo nefrone superstite rimane indenne nella
porzione discendente,perché il gradiente osmotico in qualche modo è stato distrutto dal numero non
sufficiente di porzione spessa dell’ansa in un rene con IR,di conseguenza,l’acqua non viene
assorbita,passa indenne nella porzione discendente,arriva alla porzione ascendente indenne,va nel tubulo
collettore,discende e a quel punto un po’ le acquaporine che non ci sono,un po’ l’interstizio non è
osmoticamente attivo,e l’acqua finisce nelle urine finali.Questo è un meccanismo importante,è un modo
con cui il rene difende l’ integrità dell’equilibrio idro-salino del sistema,se il rene fosse in grado di
riassorbire tutto,a GFR che è basso,avremmo un espansione del volume enorme,e ciò creerebbe più danni.
La poliuria, è un modo in cui nel corso di IR, il rene riesce a mantenere un equilibrio idro-salino
accettabile,pur in presenza di una forte riduzione del GFR,
Studente chiede:
come ci spieghiamo la poliurea e l’ipertensione?
il paziente perde acqua con le urine ma con poco Na, l'ipertensione deriva dal fatto che si accumula……..
La poliurea non significa che il paziente urina 6-7 L di acqua al giorno,ma 1,5-2,5 L di urine,pur avendo
una funzione renale ridotta, pur avendo un 50% di glomeruli funzionanti, le capacità depurative del rene
tendono ad essere intatte o addirittura aumentate, per incapacità del rene di riassorbire tutta l'acqua che
viene filtrata.
In corso di IR la quantità di Na,rimane invariata,non c’è né ipersodiemia,né iposodiemia.
Si può fare diagnosi di IR guardando il K nelle fasi terminali,il fosforo,il Ca,ma non si può fare diagnosi
di IR guardando il Na, perché viene ad essere mantenuto in un range costante,il pool del Na totale, tende
ad essere un po' più alto. Il bilancio del P,K,Ca risultano essere profondamente alterati, quello del Na
risulta essere più bilanciato,ciò nonostante,basta lo 0,1 % in più di Na nel pool per scatenare un processo
ipertensivo. L’angiotensina e la pressione hanno un azione ipertensiva a livello del sistema periferico,di
conseguenza abbiamo una maggiore resistenza con aumento del pool del Na e genera un processo
ipertensivo
Quale è la prova che l’ osmolalità a livello della corteccia renale scendendo nella midollare si riduce in
corso di IRC ?
Fate il peso specifico delle urine nei pz con IRC ed è sempre inferiore a 1012 e l’osmolarità è inferiore a
300 milli/osm . Questo è uno dei modi per fare diagnosi, una tendenza all’anemia, l'ipercalcemia,
iperfosforemia,Na normale,ma osmolarità urinaria al di sotto di 300 e peso specifico inferiore a
1012,possiamo affermare che quel pz ha un processo di IR che può essere acuta se è insorta da poco
tempo, se i dati si confermano anche dopo sei mesi o un anno, siamo di fronte a IRC
Vi può essere in corso di IRC, anoressia e vomito sono una conseguenza dell'intossicazione che si viene a
creare.
FASE FINALE DELL’IRC
GFR  15 si ha una tendenza all’ alterazione dell'equilibrio acido base.La quantità di H+ presente a
livello sistemico tende ad aumentare.
Per quale motivo un soggetto con IRC inizia ad avere alterazioni in senso acidotico dell’equilibrio
acido-base ?
Non è perché si assorbono meno bicarbonati,la bicarbonaturia è assente in corso di IRC,anzi,i bicarbonati
urinariWWW.SUNHOPE.IT
che prima sono presenti in piccolissime quantità,in corso di IRC sono completamente assenti,tutti i
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bicarbonati vengono filtrati,non c’è perdita di bicarbonati ( HCO3 - ),non è perché il soggetto in IRC non
riesce a secernere H. Se facciamo il pH delle urine, lo troviamo acido, quindi le urine sono normalmente
acidificate. Non è la perdita e neppure la mancata secrezione di ioni idrogeno.
L’ acidosi metabolica in corso di IRC si spiega per due motivi:
1 )Perché la quantità totale di ioni idrogeno secreta può essere ridotta,perché è ridotto il numero dei
nefroni funzionanti. Invece di eliminare 60-70 milli/equivalenti di ioni H con le urine, così come
normalmente avviene, ne eliminiamo un po' di meno, perché il numero dei nefroni funzionanti tende a
diminuire.
Acidosi metabolica significa pH in senso acidotico,cioè pH  7,37 con conseguente bicarbonatemia  24
milli/eq/L e con compenso polmonare, il polmone intatto si accorge che il rene non funziona, si accorge
che il pH si abbassa, i bicarbonati si abbassano e reagisce nel modo più fisiologico eliminando valenze
acide volatili,la CO2.La CO2 invece di essere 40mmHg, va al di sotto (35mmHg).
La acidosi metabolica si instaura perché normalmente introduciamo 60-70 milli/ equivalenti di valenze
acide al giorno grazie all’alimentazione, queste devono essere per forza eliminate dal rene, eliminate
come acidità titolabile, e se si riduce il numero dei nefroni funzionanti la capacità totale di allontanare
valenze acide si riduce, anche se i singoli nefroni sono capaci di espellere una buona quota di ioni H+
dando luogo a delle urine acide.
2 )Il perché si crea la ritenzione di ioni H+ è dovuto al fatto che si generano ioni ammonio (NH4)
attraverso la glutammica viene ad essere ridotto, perché si riduce il numero di cellule deputate alla
produzione di ammonio.Quando c'è acidosi metabolica,l’acidosi metabolica è presente anche nelle fasi
iniziali dell’IR, e dal momento che l’ acidosi metabolica ha effetti sconvolgenti soprattutto nei soggetti in
accrescimento, i bambini non crescono più, ciò è dovuto al fatto che,le valenze acide devono essere
tamponate e il maggior sistema tampone dei bicarbonati (HCO3-) è l’osso, abbiamo riassorbimento osseo,
per cui il bambino non cresce. Molto spesso si fa diagnosi di acidosi metabolica di varia origine compresa
quella renale, in età scolare quando il bambino non cresce.
Come fate a combattere l’ acidosi metabolica in corso di IRC in cui abbiamo un  bicarbonati e  p CO2
? Terapia semplice e la meno costosa possibile,dare bicarbonato (quello con cui si lava l’insalata)
il trattamento per l’ IRC nelle fasi iniziali oltre alla vit D,agli antiipertensivi,ai diuretici,agli ACEinibitori,
ci dovrebbero essere anche un po’ di bicarbonati
Faremo una lez a parte sull’equilibrio acido base.
Per il trattamento dell’osteoporosi vengono fuori tante sostanze,dai fosfonati ai glucofosfonati e non si
dice che se facciamo un equilibrio acido base in una donna di 50 anni,si ha una modestissima acidosi
metabolica,dovuta al fatto che con l’età,la quantità di ioni ammonio (NH4 ) prodotti dal rene
diminuiscono, invece di essere 24-25 milli/equiv, risultano essere 22-23 milli/equiv ,in questo caso basta
dare un po’ di bicarbonati.
Quando un soggetto è nella fase finale del IRC cosa facciamo?
Dopo aver fatto una diagnosi precoce,non utilizzando la creatininemia,ma la clearance della creatinina o
la clearance dell’inulina,le formule derivate di CROKOF e di MDRD che correla la creatininemia,il peso
corporeo,età e sesso del pz.Abbiamo istaurato precocemente un trattamento che limita i danni per quanto
riguarda l'ipertensione arteriosa, per quanto riguarda il metabolismo Ca-P, per quanto riguarda all'anemia,
dopo aver messo in atto tutto ciò che attualmente sappiamo per limitare la progressione dell’ IR.
Negli anni passati gli IRA durava pochi mesi,oggi con le conoscenze che si hanno sulla malattia e le
terapie a disposizione,lo stato di IRA può durare decenni.
Per quale motivo mandiamo un paziente in DIALISI ?
Quando il pz diviene iperkaliemico,
Nello stato di iperkaliemia non si può più tergiversare,con l’acidosi,l’ipertensione arteriosa,con il
metabolismo Ca-P,possiamo ancora recuperare qualcosa,ma se il soggetto diviene iperkaliemico con
valori del K tra i 3,5 –5,5 fino a 8,il soggetto deve andare in dialisi altrimenti lo perdiamo, deve essere
messo in terapia sostitutiva conservativa.
Le terapie sostitutive conservative sono due:
 il TRAPIANTO
 la DIALISI
Sarebbe ottimale fare un trapianto ancor prima della dialisi, ciò può accadere nei bambini dove la lista di
attesa non è lunga, nella adulto purtroppo le liste sono lunghe, in Italia ogni anno si fanno 3000 trapianti
ed entrano in dialisi 6000 8000 pazienti. C'è una sproporzione tra numero di trapianti effettuati e numero
di soggetti che ne necessitano, per cui c'è un’attesa di varia anni.
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Abbiamo due tipi di dialisi:
 una emodialisi, dialisi che si fa con la macchina in circuito extra corporeo
 dialisi peritoneale, non utilizzare una membrana artificiale, ma una membrana naturale del
peritoneo, aspettando che avvengano gli scambi tra il sangue e il liquido peritoneale
Parleremo di trapianti in una lez a parte.
Parleremo di dialisi nelle lez teorico pratiche.
LA MALATTIA UREMICA
non interessa solo il rene, ma tutti gli organi,porta ad :
 IPERKALIEMIA
spiegheremo perché nella lez sul metabolismo del potassio
 EDEMA POLMONARE nello stadio finale dell’IRC abbiamo espansione di volume,nel
momento in cui il soggetto non riesce ad essere poliurico,diviene anurico,perché se a un certo
momento il numero dei glomeruli funzionanti si riduce,non filtra più e non c’è più compenso che
tenga.La ritenzione idrica,porta ad edema polmonare.Tale condizione non si può curare dando
diuretici e antipertensiva,perché la curiamo per due minuti,dopo due ore vi ricade.Se non
abbiamo altra possibilità di allontanare il liquido in eccesso,non vi è possibilità di risolvere
l’edema polmonare in senso stabile.
 ACIDOSI METABOLICA abbiamo accennato alla sintesi degli ioni ammonio e dell’idrogeno.
 TAMPONAMENTO CARDIACO quando abbiamo accumulo di liquido e di azoto.
 ENCEFELOPATIA UREMICA per accumulo di azoto e di PTH che agisce a livello nervoso
 PERICARDITE molto spesso si ha pericardite detta uremica,che prima è secca e poi diviene con
accumulo di liquidi,con possibilità che il cuore non riesca più a pompare per aumento dello
spazio pericardico.
 ENCEFALOPATIA IPERTENSIVA legata all’ipertensione.
Nelle fasi terminali più va avanti, termina di essere una malattia solo nefrologica e diviene una malattia
sistemica con tutto ciò che ne consegue
Buona diagnosi
Trattamento veloce e mirato
Dieta ipoproteica
ACE inib
Diuretici
Bicarbonati
13.03.07
Prof Capasso
OMEOSTASI DEL POTASSIO
Nell’IRA e IRC le persone possono morire per iperpotassiemia.
Le ipersodiemia e le iposodiemia non esistono se non in associazione con il metabolismo dell’acqua.
Le iperpotassiemia e le ipopotassiemie sono dovute o al sopranumero o alla mancanza del K.
Vediamo dov’è contenuto il potassio (K)
Quando facciamo una dieta ricca di frutta e/o di cereali, di pasta, una dieta mediterranea, introduciamo
60- 100 mEq/al giorno di K. Supponendo che vi deve essere un equilibrio, una certa quota deve essere
eliminata.Se introduciamo meno K, con il tempo andiamo incontro ad ipopotassiemie, se ne introduciamo
di più andiamo incontro all’ iperpotassiemia, ma l'organismo si difende perché, in presenza di un introito
maggiore o minore di K, la quantità che l'organismo elimina attraverso l’emuntorio deve essere
bilanciato, perché il K introdotto con la dieta deve essere sufficiente per rispondere alle esigenze
dell'organismo.
 Come introduciamo il potassio nell’organismo ?
Con la dieta,circa 100 mEq, il K è contenuto nella cellulare, soprattutto nel citoplasma dove la
concentrazione e del K raggiungere anche i 150 mEq,mentre un’altra quota di K è distribuito nello spazio
extracellulare. Di tutto il potassio che è presente nell'organismo, soltanto 70 mEq sono distribuiti nel
fluido extracellulare tutto il resto è contenuto all'interno della cellula. Contenuto maggiormente nelle
cellule muscolari, compreso il miocardio,negli eritrociti, nelle cellule epatiche, nel tessuto osseo,
ovviamente il potassio è presente in tutte le cellule, ma in quelle elencate sopra, e maggiormente
rappresentato.
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100 mEq /giorno
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
Na=140
Extracell
ulare
Na=20
K=120
K=4
70 mEq

ESCREZIONE
A 100 mEq di K introdotti con la dieta,devono corrispondere 100 mEq di K che devono essere eliminati.
Il potassio generalmente viene eliminato attraverso due vie:
 La via gastrointestinale INTESTINO,si elimina il 10% del K (10 mEq)
 Le urine
RENE,si elimina il 90%,circa 90 mEq
Vi sono vie alternative attraverso cui il K viene perso,attraverso la CUTE con il sudore, anche se la
quantità persa con il sudore è molto piccola.
Quando parliamo di metabolismo del K, parliamo di metabolismo a livello del rene, il rene infatti
controlla circa il 90% della quantità di K eliminata giornalmente. Se il rene non funziona i 90 mEq di K
tenderanno a ristagnare nel corpo e come conseguenza avremo un aumento dei livelli di potassio. Dal
momento che la quantità di K contenuta a livello di liquidi extra cellulari (plasma,liquido
cefalorachidiano) ammonta a 70-80 mEq, se il rene non funziona, mantenendo inalterata la quantità di K
introdotta con la dieta, risulta che la quantità di potassio totale presente nei liquidi extra cellulari viene a
raddoppiare, quindi si ha doppia concentrazione di K.
La potassiemia che normalmente è 3,5 – 5,5 mEq, si raddoppia, partendo da un minimo di 7 a 10 mEq.
Valori di 10 mEq di K, sono incompatibili con la vita.
Questo ci fa capire l'importanza del metabolismo renale del potassio.
E’ possibile che se il rene non funziona,possiamo andare incontro a rischio di morte?
Ciò accade nell’ultima fase dell’IRA e IRC,si ha il rischio di avere potassiemia non compatibili con la
vita.La clinica ci insegna che di tutti gli squilibri idrosalini che possiamo riscontrare nel momento in cui i
reni non funzionano,questo è quello che dobbiamo conoscere maggiormente,altrimenti rischiamo di
perdere il pz.
Cosa significa introdurre 100 mEq di K con il cibo e ne eliminiamo 100 mEq con le urine nelle 24 h ?
La quantità introdotta,potrebbe essere introdotta con un abbondante pasto di frutta.Un rene che funziona
benissimo,il tempo che necessita per allontanare un carico di potassio,non è un tempo in minuti.Ogni qual
volta mangiamo,anche se non dovesse raddoppiarsi la potassiemia,ma se il potassio riassorbito a livello
del tubo gastroenterico passa nel plasma,dovremmo avere ogni volta che mangiamo,immediatamente o
nello spazio di qualche ora,una variazione della potassiemia tale che anche se aumentasse del 50%, da 3,5
dovrebbe arrivare a 7 mEq,l’iperpotassiemia dovrebbe iniziare a farsi sentire.
Se consideriamo il parametro Tempo, il modo con cui il potassio viene eliminato,la velocità,risulta essere
un po’ ridotta rispetto alla velocità con cui il K viene ad essere ingerito.Ma non è così.
Cosa accade per eliminare gli sbalzi di potassiemia così vistosi dopo un pranzo?
La quantità totale di potassio contenuta nei liquidi extra cellulari equivale a quella che in introduciamo
con un pasto abbondante di frutta, come si comporta l’organismo per mantenere costante gli sbalzi di
potassio?
Fino ad ora abbiamo parlato di potassio contenuto nel plasma, quindi nei liquidi extra cellulari, non
abbiamo preso in considerazione il potassio contenuto nella cellula che rappresenta la quota
maggiore,fino a 150 mEq,all’esterno della cellula,il K è di 4 mEq.
Abbiamo un meccanismo che ogni qual volta introduciamo un carico di K,permette di farlo entrare dal
compartimento extra cellulare al compartimento intra cellulare,quindi accade che i 70 mEq introdotti con
la dieta vengono diluite nelle migliaia di mEq intracellulari.Invece di avere delle variazioni della [K] in
ordine di mEq li avremo in ordine di frazioni di mEq,cioè invece di essere 120 ;130, avremo in ordine di
120.5 ; 130.5. Il K ingerito,se ha la possibilità di poter guadagnare il compartimento intracellulare delle
cellule muscolari,del globulo rosso,della cellula nervosa,del miocardio etc,verrebbe ampiamente diluito
senza dare ripercussioni sulla potassiemia.In fisiologia abbiamo imparato che il potenziale di membrana
che in effetti rende la cellula nervosa eccitabile e permette la trasmissione dell’impulso nervoso,non è
dovuto tanto alla concentrazione assoluta intra ed extra cellulare,ma al rapporto tra la concentrazione di K
intra ed extra cellulare.Se questo rapporto varia in termini di frazioni ………..il potenziale non varia.Se la
potassiemia da 4 passa ad 8,cioè se tutto il potassio rimane a livello extracellulare,il rapporto tra K extra
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ed intra si modifica vistosamente,ma se la potassiemia extra rimane 4 e quella interna passa da 120 a
120.2,la rection (rapporto intra extra) rimane invariato il potenziale di membrana e la cellula muscolare e
nervosa non si eccitano.Se la potassiemia aumenta vistosamente e non c’è lo schift dal compartimento
extra al compartimento intracellulare.
C’è ,esiste il meccanismo che permette al K di passare dal compartimento extra a quello intra cellulare?
Se esiste,chi è ? e chi lo regola o lo determina?
E’ la Na/K ATPasi, la quale deve essere regolata e viene regolata dall’insulina.
La regolazione del potassio
Una dieta contiene dai 50 ai 100 mEq di K, che possono essere regolati attraverso tre meccanismi:
1. CELL SCHIFTS passaggio di K dal compartimento extracellulare a quello intracellulare
2. RENALE
3. LIC tratto gastrointestinale.
Chi regola passaggio del K dal compartimento extra a quello intra,visto che all’interno della cellula vi è
una concentrazione molto maggiore che nel compartimento extracellulare?
Il meccanismo che permette l’accumulo di K nella cellula,abbassando anche il Na,perché il Na basso è
quello che drena per l’entrata degli amminoacidi,dei fosfati,del glucosio,è quello che permette la
secrezione di ioni idrogeno a livello del lume tubulare.Il Na basso è il primum moment per il
riassorbimento di sostanze.Lo stesso meccanismo Na/K ATPasi,che determina una bassa concentrazione
di Na all’interno della cellula,perché porta fuori il Na,è in grado di accumulare K all’interno della cellula.
Tutto questo che cosa centra se noi abbiamo detto che mangiando introduciamo K?
Se non si attiva il meccanismo per cui il K dal comparto extra cellulare,finisce in quello
intracellulare,moriremmo.
Quando noi mangiamo,quali ormoni vengono ad essere attivati?
Mangiando,introduciamo glucosio e l’ormone che regola il metabolismo del glucosio,per evitare sbalzi di
glicemia è l’INSULINA,è un ormone importante perché legandosi ai recettori presenti sulle diverse
cellule,permette al glucosio di passare dal compartimento extra a quello intracellulare,mantenendo i valori
della glicemia normali.Se ciò non avvenisse,ogni volta che mangiamo,diverremmo diabetici,rischiando di
andare in coma iperglicemico.Se l'insulina in qualche modo regola,è implicato nello schift nel passaggio
del K dall'esterno all'interno della cellula, difatti,l’ insulina si lega a dei recettori che sono presenti
ubiquitariamentre su tutte le cellule ma soprattutto sulle cellule muscolari.
Quando l'insulina si lega al recettore, può avere due meccanismi d’azione:
I meccanismo ATTIVA LA Na /K ATPASI
L’insulina stimola l’attività della Na/K ATPasi,ogni qual volta abbiamo la tendenza all’iperpotassiemia,si
ha secrezione di insulina,produzione di Na/K ATPasi,più K entra nella cellula,più Na esce dalla cellula.
Madre natura per essere sicura,ha creato un altro meccanismo
II meccanismo STIMOLA LO SCAMBIO Na/H
lo scambio Na/H lo abbiamo studiato fino ad ora come il meccanismo principe che permette di acidificare
le urine,espresso nel tubulo prossimale,espellendo Na da una parte e H dall’altra.
Lo scambio Na/H è una proteina ubiquitaria, ve ne sono diverse isoforme, quando è espressa a livello
renale, è una proteina che compie un trasporto vettoriale, è legato al trasporto transepiteliale dello ione
Na e dello ione H,secerne ione H nel lume e riassorbe lo ione Na,però la cellula muscolare non è una
cellula vettoriale,come anche il GR,in queste cellule lo scambio Na/H (isoforma 1) regola la
concentrazione di Na e di H all’interno della cellula,determina il pH della cellula stessa.
 Nel momento in cui l'insulina attiva lo scambio Na/H,cosa succede?
Lo scambio Na/H attivato, promuove l’entrata di Na all’interno della cellula,perché l’attivazione della
Na/ K ATPasi rende il Na basso all’interno della cellula,dall’altra parte promuove l’escrezione dell’H
all’esterno della cellula.Il fatto che il Na tende ad entrare nella cellula, è uno stimolo necessario e
sufficiente per attivare la Na/ K ATPasi. Perché la Na/ K ATPasi sente più Na cellulare e si attiva,ha un
tournover aumentato,ciò significa che quando si attiva,espelle più Na fuori e di conseguenza,fa entrare lo
ione K. La modifica del pH cellulare, legato alla fuoriuscita del protone, è uno stimolo legato
all'attivazione della Na/K ATPasi.
Quando introduciamo potassio con dall'alimentazione induciamo contemporaneamente l'attivazione di
uno stimolo a non modificare la potassiemia,perché tutto il K che entra a livello extracellulare viene
internalizzato nella cellula grazie alla secrezione dell'ormone insulina, il quale stimola direttamente o
indirettamente lo scambio Na/H e la Na/K ATPasi.Nel dopo pasto abbiamo un aumento del pool del K
cellulare,ciò non si ripercuote sull’equilibrio del potenziale di membrana,ne sull’equilibrio tra K extra che
intracellulare,rimane immutato,non c’è alterazione della conduzione dello stimolo nervoso.
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E’ ovvio che il K che abbiamo introdotto non può rimanere sempre all'interno della cellula, ma deve
essere poi eliminato, a questo punto rientra in gioco l'apparato gastrointestinale, che o attraverso il vomito
indotto,o attraverso un atto fisiologico (defecazione),allontana la quota di K,ma entra in gioco soprattutto
il rene,che si avvia lentamente,ma permette l’equilibrio tra K introdotto e K eliminato.
Dobbiamo capire come il rene allontana lo ione K e quali sono le condizioni che permettono di inficiare
la funzione renale e che possa alterare il bilancio del K (iper e ipopotassiemie).
Per capire come il rene rientra nel metabolismo del K,dobbiamo capire come avviene il trasporto del K a
livello tubulare.
TRASPORTO DEL POTASSIO A LIVELLO TUBULARE
Il K è liberamente filtrabile,non è come il Ca che è legato a delle proteine,tutto il K che arriva al rene,
viene filtrato a livello glomerulare, poi subisce un processo di trasporto. Il trasporto fondamentale avviene
a livello del tubulo prossimale,dove il 70% del K filtrato, viene riassorbito. C’è un trasporto anche a
livello della porzione spessa ascendente dell'ansa di Henle, dove un 20% del K viene ad essere
riassorbito. A livello del tubulo distale il 90% del K è già stato riassorbito. A livello del tubulo distale e
del tubulo collettore, avvengono due tipi di processi:

Viene completato il trasporto del potassio, per cui il 100% del potassio filtrato viene ad essere
riassorbito.
 Nel tubulo distale e in quello collettore accanto alla capacità di riassorbire il potassio, si aggiunge
la capacità di secernere K.
Vi è nel tubulo distale e in quello collettore la capacità di riassorbire e secernere,per cui nelle urine
finali,la quantità di K può essere addirittura superiore alla quantità di K filtrata.Se poniamo uguale a
100% la quantità di K filtrata a livello glomerulare,la quantità finale nelle urine,potrà anche essere del
120%.L’escrezione può superare la quantità filtrata.
Gli ioni K che troviamo nelle urine finali, non sono quelli filtrati, ma quelli secreti.
Ogni volta che parliamo di meccanismi di accumulo a livello plasmatico,dobbiamo far riferimento a due
possibilità teoriche:
 mancata filtrazione
 mancata secrezione
perché potremmo avere una normale filtrazione, ma poiché il trasporto del potassio viene quasi totalmente
riassorbito a livello del tubulo prossimale e dell'ansa di Henle, il fatto che si accumuli a livello sistemico
può essere dipendente dalla capacità del tubulo distale o del tubulo collettore di secernere ioni K.
A livello del tubulo prossimale il trasporto del K è abbastanza semplice,è Na dipendente.Il K segue in
modo passivo quello che succede al Na, trasportato soprattutto a livello dello spazio intercellulare.
Le cose diventano uno più complicate a livello della porzione spessa ascendente dell’ansa di Henle , le
cose che diremo a livello molecolare non sono prive di importanza clinica, vi sono manovre
farmacologiche usate spessissimo,e malattie specifiche legate a mutazioni genetiche dei trasportatori di
cui parleremo.
 Cosa succede a livello della porzione spessa ascendente dell'ansa di Henle?
 Come viene trasportato lo ione Na e K nell’ansa di Henle?
A livello della porzione spessa ascendente dell'ansa di Hanle vi è una proteina che è specifica, si trova
solo a livello di questo segmento, è una proteina speciale perché è una delle poche che ha un cotrasporto a
tre (Na,K,Cl),con stechiometria 1Na, 1K, 2Cl. Quindi una proteina elettroneutra,non è capace di generare
nessun gradiente elettrico.Questa proteina vede,sente,lega Na,K,Cl dal lume tubulare e fa guadagnare al
Na,K,Cl il citoplasma cellulare.Questa proteina è importante perché è quella che andiamo ad interpellare
quando vogliamo far fare pipì ad un pz.Il diuretico più conosciuto al mondo è il LASIX ,il cui principio
attivo è la FUROSEMIDE.
La proteina Na,K,Cl è la molecola target dell’azione di tutti i diuretici dell’ansa che sono la
FUROSEMIDE,BUMETANIDE,TORASEMIDE.
 Che cosa fanno questi farmaci? Perché sono così fortemente diuretici?
I diuretici dell’ansa,bloccano il cotrasporto a tre,si legano al K e lo spiazzano dalla proteina,impedendo la
sua funzione.Il Na,K,Cl non vengono riassorbiti nella cellula e come conseguenza,troviamo nelle urine
finali Na,K,Cl (sodiuria,potassiuria,cloruria) Se vi è un sovradosaggio di diuretici dell’ansa,si va incontro
a ipopotassiemia,il K plasmatico diminuisce.La famiglia dei diuretici,cacciano acqua,
Questa proteina cotrasportatrice Na,K,Cl presente a livello della porzione spessa ascendente dell’ansa di
Hanle,questo segmento per definizione è acqua impermeabile.
 Come facciamo a spiegarci come mai i soggetti in cui diamo diuretici dell’ansa urinano
maggiormente se noi blocchiamo il meccanismo Na,K,Cl su di un segmento dove l’acqua non
viene trasportata? Essendo un diuretico,dovrebbe determinare anche un aumento dell’escrezione
di H2O,cioè una diuresi abbondante.
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Perché la furosemide agisce sulla proteina cotrasportatrice Na,K,Cl,là dove non c’è trasporto di acqua,ma
il soggetto comunque urina.
Perché urina?
L’ansa di Hanle si trova nella midollare,la quale per poter concentrare ha bisogno di accumulo di sostanze
osmoticamente attive che sono Na,K,Cl.
Come vengono trasportate queste sostanze Na,K,Cl,?
Attraverso la proteina specifica cotrasportatrice Na,K,Cl,se si blocca questa proteina,non si ha trasporto di
Na,K,Cl e come conseguenza il tessuto interstiziale che è la midollare renale,non vede e non sente
più,non ha più elettroliti, perché lì ha persi nelle urine, come conseguenza,
 la midollare che osmoticità avrà? Bassa,non è più ipertonica.
Dal momento che non c'è più ipertonicità nella midollare renale,non si avrà riassorbimento di acqua nella
porzione discendente dell’ansa di Hanle, l'acqua dal tubulo prossimale discendente rimane immutata fino
alla porzione ascendente,dove non c’è trasporto di acqua,guadagna Na,K,Cl perché in qualche modo non
vengono riassorbiti e raggiunge il tubulo collettore.
Nel tubulo collettore c’è la possibilità di un riassorbimento dell’acqua ADH dipendente,però l’ADH può
compensare,ma non eliminare completamente l’effetto della mancata concentrazione midollare a livello
della porzione spessa discendente e ascendente dell’ansa di Hanle.Come conseguenza avremo
diuresi,accompagnata da ipersodiurea,iperpotassiurea e ipercloruria.
Il meccanismo di cui abbiamo parlato sopra, potrebbe funzionare se non venisse messo fuori uso da un
altro meccanismo:
Bloccando la Na,K,Cl ,aumento la concentrazione di Na,K,Cl,blocco il trasporto di acqua,e come
conseguenza di ciò,si urina.Ma non c’è qualche altra cosa che deve essere ottemperata?
Se la macula densa sente più Na,più K e più Cl,di conseguenza dovrebbe ……………….nell’arteriola
afferente e quindi la filtrazione glomerulare dovrebbe diminuire .
Quindi ogni qual volta diamo furosemide, come conseguenza fisiologica dovremmo avere una caduta
della filtrazione glomerulare che è si manifesta nell’ IRA ,con conseguente anuria o oliguria ,ma ciò non
accade,perché il paziente urina ugualmente.
A livello dell’ansa di Hanle abbiamo questo blocco, l’acqua arriva a livello della macula densa, per poter
attivare il meccanismo di feed-back tubulo-glomerulare,c’è bisogno che a livello della macula densa si
senta la concentrazione di Na e Cl.Generalmente per evitare che le due funzioni,quella del glomerulo e
del tubulo vadano ognuna per fatti propri,c’è un meccanismo che regola la filtrazione glomerulare,in base
alla quantità di Na che arriva a livello della macula densa,per cui se arriva più Na o più Cl,si attiva il
meccanismo di sensore e questo è in grado di inibire la filtrazione,in modo che si riduce la quantità di Na
e Cl che viene filtrato e si evita la perdita di questi ioni nelle urine.
Se arriva poco Na e Cl a livello della macula densa,c’è un inibizione del meccanismo di sensore,per cui il
GFR tende ad aumentare.Questo è un meccanismo del tutto fisiologico,fa in modo che il nefrone sia
un'unica unità funzionale.
Abbiamo la furosemide che inibisce l’assorbimento e il trasporto sodico a livello della porzione spessa
dell’ansa di Hanle,come conseguenza dovrebbe aumentare la quantità di Na,K e Cl che abbiamo a livello
della macula densa,quindi attivare un meccanismo feed-back con conseguente riduzione del GFR e quindi
abbassamento della quantità filtrata.Il meccanismo con cui la macula densa sente la concentrazione di
Na,è lo stesso del meccanismo a livello della porzione spessa ascendente dell’ansa di Hanle.La proteina
che dice alla macula densa che c’è Na,K,Cl, è la stessa proteina che è espressa a livello della porzione
spessa ascendente dell’ansa di Hanle,per cui la furosemide,non solo blocca la Na,K,Cl a livello dell’ ansa
di Hanle,ma la blocca anche a livello della macula densa,la macula densa pur essendo inondata di Na e
Cl,dice che non ci sono questi ioni.Ciò spiega perché la furosemide è in grado di essere uno dei più
potenti diuretici,perché agisce sul meccanismo di concentrazione della midolla,dall’altra parte impedisce
il meccanismo di cross-tolt passaggio di informazione,di bilancio tubulo-glomerulare tra la cellula macula
densa e l’arteriola afferente glomerulare.
 Cos’altro accade a livello della porzione spessa ascendente dell’ansa di Hanle?
ESISTONO ALTRI TRASPORTATORI
CANALI AL POTASSIO K
il potassio che viene ad essere riassorbito, tende a ricircolare attraverso la membrana luminare per
riguadagnare il lume tubulare. Il meccanismo Na,K,Cl è sensibilissimo alla presenza di potassio, se il
potassio scende al di sotto di una certa concentrazione,circa 2,si ferma.
Il Cl è 108-110,
il Na è 135-145,
il K è 5-5,5
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per evitare che si assorba troppo potassio, questo sistema è sensibilissimo alla concentrazione di potassio
per cui c'è necessità di un ricircolo del K dalla cellula nel lume tubulare. Il potassio viene riassorbito e in
parte ricircola attraverso la membrana luminare.
A livello basolaterale abbiamo la Na/K ATPasi
Sempre a livello basolaterale abbiamo un altro meccanismo che permette allo ione Cl di fuoriuscire dal
lume nell’interstizio attraverso ………..
Vi sono malattie specifiche che con mutazioni genetiche che codificano per queste proteine, portano ad
una perdita delle funzioni delle singole proteine.
 Nel momento in cui le malattie a carattere genetico tendono a manifestarsi,cosa dovremmo
trovare in questi soggetti con tali mutazioni?
I sintomi più importanti sono :
la poliurea,
ipopotassiemia,
iposodiemia (anche se rara)
ipotensione
alcalosi metabolica perchè esiste un rapporto inverso tra K ed equilibrio acido-base.
Pazienti con un mutazioni genetiche sono quelli affetti dalla SINDROME di BARTTER.
 Cosa accade per effetto del meccanismo del ricircolo del K dalla cellula nel lume tubulare?
si viene a creare un potenziale elettrico che è lume positivo, perchè permette di creare un gradiente
elettrico positivo,dal lume tubulare verso l’interstizio. Tutte le sostanze che sono caricate positivamente
hanno un’energia da sfruttare,hanno un gradiente elettrico che possono sfruttare.
 Quali sono queste sostanze?
Lo ione calcio Ca²+
e ione magnesio Mg²+ i quali vengono trasportati attraverso la via
paracellulare,sfruttando il gradiente elettrico che viene generato dal ricircolo del potassio tra il lume e
l’interstizio.Che ciò sia vero,lo possiamo dimostrare ogni qual volta usiamo la furosemide,la quale
utilizzata in diverse patologie,tra le quali l’edema,ma si utilizza spesso nei soggetti oncologici che vanno
incontro a crisi di ipercalcemia.Il modo più corretto per trattare una ipercalcemia,è quello di infondere ad
un soggetto soluzione fisiologica con abbondante quantità di diuretici dell’ansa
Perché?
Con la soluzione fisiologica,tendiamo a diminuire il calcio plasmatico,dando furosemide,impediamo il
riciclo del potassio e limitiamo il gradiente lume positivo,quindi il Ca²+ non può essere riassorbito
attraverso la via paracellulare e come conseguenza abbiamo un aumento dell’escrezione di ioni Ca²+
nelle urine e quindi la correzione dell’ipercalcemia plasmatica in tutte le condizioni morbose patologiche
e oncologiche.
SECREZIONE DEL K
Fini ad ora abbiamo parlato di meccanismi di riassorbimento degli ioni K,ma abbiamo anche detto che lo
ione K che troviamo nelle urine finali,non è quello filtrato,ma è quello che è stato in qualche modo
secreto a livello della cellula del tubulo distale e del tubulo collettore.
Bisogna capire quali sono questi meccanismi che sono preposti al processo di secrezione dello ione K.
A livello del tubulo distale e collettore c’è questo segmento piccolissimo che in qualche modo permette a
questo tratto di poter secernere ioni K,ciò avviene attraverso le cellule principali.
In questo tratto vi sono cellule principali e cellule intercalate :
le PRINCIPALI sono quelle da trasporto ionico,di Na e K
le INTERCALATE sono deputate al trasporto di ioni H nell’equilibrio acido-base.
I fattori che favoriscono il processo di secrezione a livello del tubulo distale,dipendono da diversi fattori :
1. Più introduciamo K,più il processo secretivo viene ad essere attivato
2. La presenza di ALDOSTERONE che agisce favorendo la secrezione dello ione K.
3. L’ADH o anche detta adiuretina,vasopressina,che ha un’azione favorente la secrezione di K.
4. Altro fattore importante è il FLUSSO,maggiore è il flusso di liquidi che raggiunge il tubulo
distale,maggiore è la capacità secernente delle cellule del tubulo distale.
Ogni volta abbiamo uno stato di poliurea,dobbiamo essere attenti che la poliurea favorisce la secrezione
di K,quindi il soggetto può andare incontro a fenomeni di ipopotassiemia.Questi sono i motivi per cui
quando diamo la furosemide a dei soggetti,questa ha la tendenza a dare ipopotassiemia franca,dovuto a
due meccanismi:
1) mancato riassorbimento a livello dell’ansa di Hanle
2) un forte stimolo al processo secretivo,perché il K viene secreto a livello del tubulo
collettore in presenza di un alto flusso, poiché la furosemide determina alto flusso di
liquidi.
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Ogni volta che avete la tendenza all’alcalosi,la secrezione di K a livello del tubulo distale tende ad
aumentare,per cui l’ALCALOSI si accompagna ad IPOPOTASSIEMIA.
Ecco perché i soggetti che hanno la S.di BARTTER, che hanno alterazioni di quelle proteine,vanno
frequentemente incontro ad alcalosi di tipo metabolico.
Questo stesso segmento oltre ad essere preposto al processo secretivo,viene preposto al processo
riassorbitivo,si può tramutare una cellula dal momento in cui secerne,ad una cellula che riassorbe,nel
momento in cui c’è una condizione fisiologica e patologica che comporta una mancata introduzione di
ioni K nella dieta,oppure uno stimolo alla escrezione di K da parte dell’apparato gastroenterico,attraverso
vomito o diarrea,in questo caso questo processo di ………cessa,e compare un processo di trasporto ionico
positivo,cioè il processo di riassorbimento.
Tra i fattori che determinano un aumento della secrezione di ioni K, c'è anche dell'aldosterone.
L’ALDOSTERONE insieme al FLUSSO rappresentano i meccanismi principi che permettono al K di
poter essere secreto (eliminato)
 Quali sono i meccanismi che permettono all’ aldosterone di poter secernere K ?
L'aldosterone agisce sulle cellule principali, che sono adiacenti alle cellule intercalate.
L’aldosterone fa due cose:
l'aldosterone è un ormone che ha un effetto genomico ( agisce direttamente sulla sintesi proteica), cioè
agisce direttamente sulla sintesi della Na/K ATPasi,aumentandone il numero sulla membrana cellulare.
L’aldosterone ha anche un effetto non genomico (agisce direttamente sulla proteina),la proteina Na/K
attivandone la funzione senza influire sul numero.
Per effetto di questa attivazione (Na/K ATPasi) il K viene accumulato all'interno della cellula, fin qui
abbiamo un accumulo intracellulare, il fatto è che l'aldosterone agisce anche stimolando il passaggio di
Na dal lume tubulare nella cellula mediante specifiche proteine i cosiddetti CANALI AL Na.
L'aldosterone agisce a livello luminale e a livello della membrana basolaterale.
A livello luminale,trasporta Na dal lume nella cellula,e K dalla cellula nel lume tubulare.
Nel momento in cui abbiamo uno stimolo al trasporto sodico dal lume nella cellula, che cosa succede?
Il lume tubulare diventa elettronegativo, abbiamo una cellula che contiene un'elevata quantità di K,al di
sopra dell’equilibrio elettrochimico,in qualche modo il K vuole uscire dalla cellula perché ve ne è
troppo,trova un gradiente negativo a livello luminale, attraverso degli specifici canali, i CANALI AL K ,
guadagna il lume tubulare sfruttando il gradiente elettrico che è stato creato dal Na e dal K.
Quando si dice che il l'aldosterone è un ormone Na ritentativo e K espulsivo, si riferisce a questi due tipi
di meccanismi:
1) meccanismo diretto sul canale al Na, in modo da favorire l’entrata del Na, e creare un lume
elettronegativo
2) azione sulla Na/K ATPasi che favorisce l’uscita del Na e K all’interno della cellula e come
conseguenza un flusso di K dalla cellula nel lume tubulare.
 Come facciamo a legare le alterazioni dell'equilibrio acido base con il metabolismo del K?
un equilibrio del potassio in senso ipopotassiemico, si accompagna ad un’alterazione dell’equilibrio
acido-base in senso di alcalosi.
Quale la possibile connessione tra le due cose?
La cellula intercalata contiene al livello luminale un meccanismo che permette la secrezione attiva di
ioni idrogeno, è una POMPA per lo ione H. La cellula intercalata non fa altro che secernere ioni H, e
riassorbire lo ioni bicarbonato (HCO3-),ne parleremo maggiormente quando faremo l’equilibrio acidobase.Se la pompa protonica H lavora secondo un gradiente di natura elettrica,che trova il lume negativo,è
chiaro che la secrezione di ioni H deve essere in qualche modo favorita.
Se allontaniamo valenze acide,come conseguenza che cosa avremo a livello sistemico?
Prevalgono le valenze basiche,e questa condizione si chiama ALCALOSI METABOLICA
Questo è uno dei meccanismi in cui l'aumentata secrezione di K, legata all’ attivazione dell'ormone
aldosterone,lega l’equilibrio del K con una alterazione dell'equilibrio acido base in senso alcalotico,
perché viene stimolata la secrezione di ioni H.
L’ALCALOSI significa IPOPOTASSIEMIA e di conseguenza,l’ACIDOSI nella maggior parte dei
casi,significa IPERPOTASSIEMIA.
La quantità di liquido che raggiunge il lume tubulare distale è in grado di stimolare la secrezione di K.
Man mano che aumenta il flusso tubulare la quantità di liquido che arriva al tubulo distale, aumenta la
capacità di secernere ioni K da parte delle cellule.
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Può essere dovuta ad
1. Una mancata introduzione di ioni K
2. Un'elevata escrezione di ioni K, che si può avere - a livello renale
- a livello gastroenterico
A livello gastroenterico è il vomito o anche la diarrea che causa l’ipokaliemia.
Ricordate che con la diarrea eliminate K,ma eliminate valenze basiche,perché la diarrea ha un contenuto
ricco di bicarbonati (HCO3-),perché il pancreas secerne un liquido ricco di bicarbonati.
Con il vomito eliminiamo K,ma insieme a valenze acide.
Quindi l’alcalosi di tipo metabolico si instaura molto più facilmente con il vomito che con la diarrea.
Essendoci un rapporto tra alcalosi e ipopotassiemia,è chiaro che l’ipopotassiemia si instaura molto più
facilmente con il vomito.
Patologia molto rara, in una giovane donna di 16 anni affetta da IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO.
Da un soggetto o con iperaldosteronismo, ci aspettiamo :
 Ipertensione arteriosa, probabilmente è dovuto all'accumulo di sodio (180-120 mmHg),mentre i
valori normali sono 120-80mmHg),
 una tendenza ad avere il potassio basso,per aumentata secrezione di K ,
ipopotassiemia (2,6 ),mentre il valore normale è (3-5,5),
 bicarbonatemia bicarbonati alti (30mEq/l),mentre il valore normale è 24 mEq/l,
 alcalosi metabolica
l’aldosterone trasporta più Na,e quindi innesca il meccanismo ipertensivo,secerne più K,quindi determina
ipopotassiemia,il trasporto sodico determina un lume elettronegativo,per cui inizia a secerne ioni H,di
conseguenza abbiamo un alcalosi metabolica.
In famiglia questo paziente aveva un fratello più giovane con:
ipertensione arteriosa
ipopotassiemia,
bicarbonatemia alta 29 mEq/l
Vi potrebbe essere un fattore genetico.
I livelli di aldosterone bassi,che non ci saremmo aspettati,quindi si capisce che questa sindrome non è
legata all’aldosterone,ciò si dedusse in seguito ad una manovra che tendeva ad inibire la secrezione di
aldosterone,dando un inibitore della secrezione di aldosterone e uno spirolattone l’adactone che è un
antagonista recettoriale dell’aldosterone.Trattando tali soggetti con farmaci che interferiscono con
all'azione dell'aldosterone o bloccandone la secrezione o antagonizzando il legame ormone recettore,la
pressione arteriosa non si modificava,la potassiemia non si modificava,non si modificava nulla.
A quei tempi,fu fatta un’altra cosa,utilizzare un altro farmaco TRIAMTERENE,un diuretico,che
somiglia molto all’ AMILOLIDE,non utilizzato molto in terapia, ma sappiamo che questo diuretico è un
inibitore specifico del trasporto di Na, a livello del tubulo collettore, e in modo particolare questo
diuretico è in grado di bloccare i canali al Na.Oggi non si usa più il triamterene, ma si usa un farmaco
meno tossico che è l'amilolide.
Quando ai due pazienti (fratelli) veniva somministrato l’amilolide, la pressione e il potassio plasmatico si
normalizzavano. Da questi risultati si capiva che sia la pressione arteriosa e il potassio non dipendevano
dall’aldosterone. Un farmaco che era in grado di bloccare l’entrata del Na dal lume della cellula, inibendo
i canali al Na, era in grado di risolvere la sintomatologia clinica di questa sindrome. Nel 1994, in questo
stesso soggetto a cui era stata fatta la diagnosi di S. Liddle,con ipertensione,ipopotassiemia,non
aldosterone dipendente,fu sottoposto a trapianto perché andò incontro ad IRC. Dopo il trapianto,la
pressione arteriosa si normalizzò e con essi anche i livelli sierici di potassio, segno evidente che il difetto
era renale.
Un ricercatore svizzero Bernard Hussier, alla fine degli anni 80 utilizzando metodiche di genetica
molecolare,scrinò i soggetti con la S.di Liddle e trovò il gene che codificava per la proteina dei canali al
Na e trovò
che questi soggetti affetti da questa particolare forma di ipertensione conosciuta come S. di
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Liddle, avevano una mutazione che riguardava una delle subunità dei canali al Na (tale proteina possiede
tre subunità α β γ ),con una mutazione che non era in grado di bloccare l’attività del canale,ma di renderlo
più funzionante,con acquisto di funzione.Le subunità che costituiscono la proteina canale al Na, permette
il passaggio dello ione Na dal lume tubulare nell’interstizio a livello delle cellule principali (nel tubulo
distale),normalmente questi canali sono in posizione di chiusura e apertura,e dipende il tutto dai livelli di
aldosterone presente,per cui si aprono quando c’è aldosterone,si chiudono quando non c’è
aldosterone,infatti questo ormone ci permette di regolare il bilancio sodico.
Se abbiamo pazienti con mutazioni con acquisto di funzione,in cui una delle subunità è mutata,in modo
che il canale viene ad essere sempre aperto,succede che di ione Na ne entra di più nella cellula
principale,se più Na entra,cosa succede?
Più sodio entra nella cellula,più si espande il suo volume,con conseguente ipertensione Na dipendente e
volume dipendente,c’è una maggiore elettronegatività nel lume tubulare e il K esce più facilmente,e
quindi abbiamo ipopotassiemia.Dal momento in cui abbiamo il lume negativo,accanto alla cellula
principale,abbiamo la cellula intercalata che possiede la pompa protonica ,la quale tende a secernere più
facilmente ioni H,per cui abbiamo una perdita di ioni H con conseguente alcalosi metabolica.
E’ possibile produrre mutazioni delle subunità del canale al Na su animali transgenici, i quali
manifesteranno la stessa sintomatologia dei pazienti con la medesima mutazione.
Anche farmacologicamente si può riprodurre negli animali la stessa risposta farmacologica,di farmaci che
bloccano i canali al Na.
Questo è la prima dimostrazione dal punto di vista di politica scientifica,permette di mettere in rapporto
l’ipertensione al trasporto sodico,che lega il rene con l’ ipertensione,per cui oggi possiamo dire che la
patogenesi del processo ipertensivo in molti casi è di origine renale,mentre spesso il cuore,il sistema
vascolare,sono il target e non la causa del processo ipertensivo.
Tale sindrome è aumentata nel corso degli anni.
I canali al Na presenti a livello della cellula principale del tubulo collettore, iniziano a comparire a livello
del tubulo connettore.
Il tubulo distale lungo circa 1 cm e mezzo, lo dividiamo in tre porzioni:
1. tubulo DISTALE
(subito dopo la macula densa)
2. tubulo CONNETTORE
3. tubulo COLLETTORE
I canali al Na,compaiono subito dopo il tubulo distale a livello del tubulo connettore,l’aldosterone non
agisce sul tubulo collettore,ma ha un’azione plastica,comincia ad agire sul tubulo distale,poi man mano
sul tubulo connettore ed in fine sul tubulo collettore.La quantità di cellule che mette in moto,dipende dai
bisogni che abbiamo.In stadi di iposodiemia,attiva tutto,quando la iposodiemia diminuisce,si incomincia a
spegnere.Il bilancio tra glomerulo e tubulo, che pensavamo limitato tra la macula densa e le cellule
mesangiali,oggi è così,ma non solo,perché c’è un contatto anatomico tra l’arteriola afferente e tubulo
connettore,tale contatto anatomico,permette un cross-tolt diretto tra questo tubulo e l’arteriola
afferente,per cui se c’è qualcosa che non va tra la macula densa e le cellule mesangiali,c’è quest’altro
meccanismo che rileva
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19.03.07
Prof Capasso
Malattia sistemica,ampiamente diffusa nel mondo occidentale, si calcola che circa il 20% della
popolazione mondiale è affetta dal processo ipertensivo, quale sia la patogenesi del processo ipertensivo
non si conosce. Solo nel 5% dei casi si riesce a fare diagnosi di ipertensione arteriosa a patogenesi nota,
nel 95% dei casi la causa rimane sconosciuta e si parla in questo caso di IPERTENSIONE PRIMARIA.
Per alcune forme di ipertensione è possibile definire non solo la causa, ma è possibile individuare la
molecola che qualche volta è responsabile del processo ipertensivo.
Molte delle ipertensioni oggi conosciute,sono dovute all'alterazione del metabolismo di un particolare
ione, il Na. C'è la tendenza ad un aumentato trasporto sodico, che avviene a livello del rene, il trasporto
del sodio richiama acqua, con espansione del volume extracellulare, ciò comporta un aumento delle
resistenze periferiche e si innesca il processo ipertensivo.
Nella patogenesi dell’ipertensione arteriosa, il sodio gioca un ruolo importante, dei processi ipertensivi
che hanno una patogenesi ben chiara di origine renale,cominciano ad essere definiti a livello genetico
molecolare e fisiopatologico.
Vedremo perché l’ipertensione è una malattia subdola,così importante, quali conseguenze ha sugli altri
organi e apparati e i farmaci per l'ipertensione. Anche se non sempre l'ipertensione è patogeneticamente
ben definita, d’altra parte è farmacologicamente ben curabile.
L'ipertensione è una malattia molto studiata perché implica processi patologici che interessano diversi
organi.
Una classificazione piuttosto datata,ma accettata.
CLASSIFICAZIONE WHO
NORMOTESI
IPERTESI LIEVI
(STADI 1-2)
IPERTENSIONE MODERATA
(STADI 3-4)
IPERTENSIONE SISTOLICA
PRESS ART SISTOLICA
 140 mmHg
140-180
PRESS ART DIASTOLICA
 90mmHg
95-105
 180
105
 140
90
Una classificazione più aggiornata tratta dalla now Ingland jornal di due anni fa
NORMALE
 130 / 85
OTTIMALE
 120 / 80
HIGT NORMALE  140/  90
la pressione arteriosa si dice normale quando è  130 / 85, 5 mmHg implicano una serie enorme di
dati che si sono accumulati negli ultimi decenni,non è più 140-90,ma 130-85 mmHg,questa è la pressione
normale.La pressione arteriosa ottimale,la sistolica inferiore a 120,la diastolico inferiore a 80.
La pressione arteriosa deve essere inquadrata nell'ambito dello stato di salute del soggetto
(obeso,fumatore,sedentario,atleta,ipercolesterolemico) e delle sue attività fisiche.E’ chiaro che il
campione olimpionico può avere una pressione arteriosa di 130/85, ma il paziente diabetico,se ha 135/85
è già da considerare iperteso.
È importante inquadrare il fattore ipertensivo nei fattori di rischio generali del soggetto,per cui più bassa
è,meglio è. Consideriamo la pressione ottimale  120 / 80 (numeri da non dimenticare,fissateli bene).
La pressione che prima si considerava ottimale 130-139 / 85-89 mmHg, 140 /  90,oggi viene
considerata nel range massimo della normalità, per cui questa pressione arteriosa può essere considerata
nella normalità se il paziente è scevro da altre patologie, è patologica se ha altre patologie concomitanti o
fattori di rischio cardiovascolari o di natura renale.
 Quando consideriamo l'ipertensione vera e propria ?
STADIO 1
140-159 / 90-99
STADIO 2
160-179 / 100-109
STADIO
3  180
/ 110
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 Sapete come si misura la pressione arteriosa ? Misurare la pressione arteriosa non è semplice.
 Dove si misura ?
 Come si fa stabilire se un soggetto è iperteso?
Si fanno tre misurazioni in giorni diversi.Le misurazioni si fanno al braccio dx,sx e gamba,sia in
posizione ortostatica che clinostatica.
 Se vi sono disparità tra i tre arti,qual è la pressione di riferimento da considerare?
Quella più alta che risulta ad uno dei tre arti.
Il bracciale per la misurazione deve essere circa ²/³ della lunghezza del braccio.
Il fonendoscopio non va sotto la fascia.
 Perché la pressione arteriosa è così importante ?
Ci viene mostrato da questo grafico:
1
…….. fenomeni cardiovascolari
------- stroke
Il grafico riepiloga i risultati ottenuti su migliaia di pz,sull’asse delle Y vi è il rischio relativo di stroke
(accidenti vascolari cerebrali) e fenomeni cardiovascolari.Si evidenzia il rischio relativo cioè quanto si è
predisposti a contrarre una di queste malattie.
Man mano che aumenta la diastolica, c'è un aumento della frequenza di rischio di accidenti
cardiovascolari e cerebrali in relazione all'aumento della pressione diastolica.
Il rischio di malattie ischemiche ha un andamento a tipo J, perché aumenta con la pressione diastolica
(maggiore è la pressione diastolica maggiore è il rischio).Se la pressione diastolica fosse molto
bassa,anche in questo caso,abbiamo un aumento del rischio di ischemia.L’andamento c’è,cioè a pressioni
diastoliche basse,corrisponde un rischio di malattie cardiovascolari alto,pari a quello delle pressioni
diastoliche alte.Non ci si intende però,che cosa significa pressione diastolica bassa,perché prima si
intendeva pressione diastolica bassa tra 80-90 mmHg,oggi noi sappiamo che non corrisponde ad una
pressione diastolica bassa.La pressione arteriosa deve essere in un range ben definito,consideriamo
ottimale una pressione diastolica tra 70-80 mmHg.
Il grafico mostra il Rischio cumulativo cardiovascolare.
2
Dobbiamo considerare solo la colonna BP RISCK ( rischio legato alla pressione arteriosa),in verde.
La
colonna
rossa,considera
gli
altri
fattori
di
rischio
OTHER
RISCK
(fumo,obesità,diabete,iperlipemie,familiarità,abitudini di vita ),che si possono accumulare a quelli per il
Na.
La colonna in bianco TOTAL RISCK, valuta i rischi totali.
Un soggetto con una pressione di 140/90,che consideriamo iperteso allo stadio 1,non ci sembra una
pressione arteriosa che ci mette in allarme,il rischio cardiovascolare in questo processo ipertensivo,è
abbastanza basso. Però se il soggetto è diabetico, ha una nefropatia diabetica , fuma,obeso, basta una
pressione arteriosa border-line per determinare in aggiunta agli altri fattori di rischio,un aumento del
rischio di accidente cardiovascolare enorme,maggiore di un altro gruppo con pressione di 140,con bassi
fattori di rischio perché non sono diabetici,svolgono attività fisica,nonostante la pressione sistolica al di
sopra di 140,hanno un rischio di accidenti cardiovascolari molto basso.
Ciò che si capisce è che il valore della pressione arteriosa di per sé stesso, è importante,ma non deve
essere disgiunto dall’osservazione delle altre patologie concomitanti.E’ la concomitanza con le altre
patologie che ci dice qual’è il valore pressorio di riferimento ottimale che dobbiamo prendere in
considerazione.
1) Se un paziente è diabetico,in sovrappeso, con livelli di colesterolo alto, i valori della pressione arteriosa
da prendere in considerazione non devono più essere 130/85 ,ma 120 la sistolica e al di sotto di 80 la
diastolica.
2 ) Se un paziente è in apparente buona salute, la sua pressione di 130/85, può essere più che accettabile.
Nel primo caso trattiamo il paziente, rieducandolo ad una buona alimentazione,mettendolo a dieta
iposodica e ricca di fibre e sali di potassio e magnesio,a smettere di fumare,a svolgere attività fisica,se ciò
non è sufficiente ,si utilizzano tutta una serie di farmaci per raggiungere l’obiettivo di abbassare i valori
pressori, tale terapia farmacologica si utilizza per tutta la vita, perché è difficile che i processi ipertensivo
si esaurisca, perché il processo ipertensivo si automantiene.
Un trattamento aggressivo fatto per tutta la vita,riduce il rischio cardiovascolare.
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DANNI D’ORGANO
L'ipertensione ha una patogenesi non ben definita. I target del processo ipertensivo sono soprattutto:



SISTEMA CARDIOVASCOLARE
CEREBRALE
RENALE
Ogni volta che faremo uno screening per vedere che cosa ha causato l'ipertensione, dobbiamo valutare la
funzione cardiovascolare, cerebrale e renale. Si possono mettere in evidenza le conseguenze
dell’ipertensione a livello vascolare andando ad osservare il FONDO OCULARE (un esame importante
che ogni medico deve saper fare), se vi è un incrociamento artero-venoso o incrociamento
vascolare,questo è un segno patognomonico,un primo segno del processo ipertensivo,identificandolo
come stadio 2 del processo ipertensivo,è il primo segno che il pz ha avuto nel tempo di un processo
ipertensivo è l’incrociamento dei vasi.
In stadi avanzati di ipertensione stadio 3,sul fondo oculare,appaiono anche delle emorragie.
Altra indagine per valutare l’entità e la durata del processo ipertensivo è a livello cardiaco,oltre all’ECG
che mette in evidenza l’ipertrofia della cellula miocardica,importante è l’ECOCARDIOGRAMMA,che ci
mette in evidenza l’ispessimento della parete ventricolare,che se c’è,è indice di ipertensione di vecchia
data e mal trattata.
A livello renale l’ipertensione si può mettere in evidenza con un semplice esame delle urine,la
MICROPROTEINURIA e una MACROPROTEINURIA accompagna il processo ipertensivo.Si valuta la
funzionalità renale con la creatininemia o meglio la clearance della creatinina o mediante le formule di
Krokoft o MDR,che ci permettono di definire l’entità della filtrazione glomerulare che in corso di
ipertensione arteriosa risulta diminuita la filtrazione glomerulare.
Il primo screaning da fare ai soggetti con ipertensione è :
il fondo oculare,ecocardiogramma,esame delle urine e poi vengono tutta una serie di altri esami.
32
PRINCIPALI CAUSE DI IPERTENSIONE SECONDARIA
ENDOCRINE
 ipersurrenalismo corticale e midollare (iperincrezione di aldosterone
,cortisolo,catecolamine,iperplasia surrenalica congenita)
 ipertiroidismo e ipotiroidismo
 eccesso di ormone della crescita GH (acromegalia)
 terapia con estrogeni (contraccettivi orali)
RENALE
 Malattia parenchimale
 Malattie vascolari (vasculiti,diabete mellito,stenosi delle arterie intra ed extra renali
 Tumori secernenti angiotensina
ALTRI


Metaboliche (ipercalcemia,Porfiria,tossiemia gravidico)
Neurologiche (polineuropatie,disfunzione del sistema parasimpatico)
Alcuni tra questi gli ormoni,soprattutto quelli sodio ritentivi (aldosterone,angiotensina,e l’enzima
renina).Ogni volta che vi è una costrizione dell’arteria renale,abbiamo una stimolazione della sintesi di
renina,questa attiva la cascata che porta dall’aldosterone all’angiotensina II,quest’ultima sostanza
fortemente vasoattiva,cioè vasocostringe e a forte azione sodio-ritentiva,che trasporta sodio insieme con
l’aldosterone,determinano un bilancio positivo del metabolismo del sodio e quindi di acqua,che innesca il
processo ipertensivo.
Altri ormoni interessati sono quelli tiroidei.
Si pensa che l’ipotiroidismo cioè assenza di ormoni tiroidei, significa ipotensione, e che
l’ipertiroidismo,iperproduzione di ormoni, si accompagni ad ipertensione arteriosa.
A livello cardiaco,avendo gli ormoni tiroidei un’azione cinetica positiva, aumentano la gittata cardiaca e
quindi il processo ipertensivo,ma ci si dimentica che gli ormoni tiroidei agiscono anche a livello
vascolare,vasodilatando.
L’assenza di ormoni tiroidei comporta vasocostrizione per cui anche in corso di ipotiroidismo per effetto
della vasocostrizione che si verifica in assenza degli ormoni tiroidei, possiamo avere aumento della
pressione arteriosa.Non sempre l’assioma ipotiroidismo-ipotensione e ipertiroidismo-ipertensione vale.
Un eccesso di ormone della crescita può portare ad ipertensione.
L’uso di contraccettivi orali può determinare un processo ipertensivo.
Tutte leWWW.SUNHOPE.IT
malattie renali possono accompagnarsi ad un processo ipertensivo.
45
Alcune malattie metaboliche
Da come si può notare,non c’è nessuna causa di origine cardiaca che determina ipertensione arteriosa,per
cui il CUORE rappresenta il target e non la causa del processo ipertensivo in genere.
Nelle scorse lezioni abbiamo visto nella S. di Liddle che una mutazione con guadagno di funzione di un
gene che codifica per un canale al Na che rimane aperto,più sodio viene trasportato e si istaura un
processo ipertensivo anche se l’aldosterone risulta essere depresso. C’è anche la S.di Gordon è causa di
un processo ipertentativo. Tutte le malattie renali sia vascolari che parenchimali sono accompagnate da un
processo ipertentativo.
 Come si studia l’ipertensione da un punto di vista sperimentale?
Si possono fare degli studi sugli uomini oppure creare in laboratorio un modello di animale iperteso.
Oggi l’ingegneria genetica permette di regolare una proteina che interviene nel trasporto sodico,si
instaura un processo ipertensivo.Negli anni passati quando tutto ciò non era possibile,si prendeva un
ceppo di animali,si incrociavano e si misurava la pressione ai discendenti e si selezionavano gli animali
che avevano qualche mmHg in più di pressione arteriosa, i quali venivano selezionati e accoppiati per
decine e decine di generazioni,alla fine si è selezionato in modo naturale un ceppo definito
“spontaneamente ipertesi”.Questo è ciò che avviene in natura,infatti abbiamo segregato geni che
codificano per qualche proteina che causa ipertensione.
Abbiamo due tipi di animali :
normoteso e iperteso
Gli animali diventano ipertesi soprattutto quando sono messi nelle condizioni di alimentarsi con una dieta
ipersodica.Vengono selezionati un ceppo normoteso sodio resistente e un ceppo iperteso sodio sensibili,se
vengono effettuati tra i due ceppi un trapianto di rene,per cui un rene del ceppo sodiosensibile passa al
ceppo sodioresistente,l’animale che prima era normoteso,diviene iperteso.Il cross-over opposto,l’animale
prima iperteso,con il rene dell’animale ipoteso sodioresistente,diviene normoteso.Tutto ciò ci dice che
non è un fattore umorale,ma un fattore che risiede nel rene a scatenare il processo
ipertensivo,generalmente legato al metabolismo e al trasporto del sodio.
Questa è la prova che ci dice che il rene rientra nel processo patogenetico dell’ipertensione (il problema è
capire dov’è ?,chi è ?,e com’è ?
Un passo ulteriore è stato fatto quando si è esaminata la natriuresi pressoria .
 Cosa fa normalmente il rene visto che il sodio oltre a concentrare induce un certo processo
ipertensivo ?
Nel momento in cui si ha una crisi ipertensiva, cioè un aumento improvviso della pressione arteriosa, il
rene di un soggetto normale che non è prono al processo ipertensivo, risponde all'aumento pressorio
cacciando sodio, questa è la natriuresi pressoria, ogni qual volta c'è un aumento della pressione arteriosa
c'è anche un aumento dell'escrezione sodica, è un modo con cui il rene difende l'organismo dall'aumento
di pressione, perchè espellendo sodio si dovrebbe abbassare la pressione arteriosa.
Questo tipo di risposta si può studiare,si può studiare qual è il valore della pressione sistemica che è in
grado di determinare un aumento dell’escrezione sodica urinaria.
Prendendo sempre in considerazione un ceppo di animali normotesi e un ceppo ipertesi,li mettiamo in
condizioni di ipersodiemia e di iposodiemia e valutiamo l’escrezione sodica e la PA (pressione arteriosa),
nel ceppo normale, l’aumento dell’escrezione sodica avviene quando la PA è intorno a 100 mmHg,
nel ceppo iperteso,affinchè si possa avere l’escrezione sodica nelle urine,la PA deve arrivare a 150
mmHg,cioè il rene ha una sensibilità diversa ai valori pressori.
Il meccanismo della natriuresi si mette in moto per mantenere i valori pressori corretti a valori diversi di
pressione arteriosa a secondo del soggetto o il ceppo era già iperteso o normoteso.
Il set-point o set di equilibrio è spostato verso destra e questo identifica quei pz che hanno un
ipertensione di origine renale.E’ il rene che in qualche modo si adatta a certi livelli pressori e non attua
quei meccanismi di escrezione sodica che dovrebbe essere in grado di mantenere il bilancio …..
(??)
Anche in clinica per vedere se i pz ipertesi sono oppure no sodiosensibile,si introduce un carico di sodio
al soggetto e si vede se la pressione aumenta e quando compare la natriuresi pressoria,se compare molto
velocemente,la pressione è di tipo sodioresistente,se la natriuresi compare tardivamente è di tipo
sodiosensibile.
Ogni qual volta si ha un processo di ischemia renale,ciò determina il rilascio di renina,la renina agisce
sull'angiotensina,enzima
di
conversione,produttore
dell’angiotensina
II,produzione
di
aldosterone,sodio,ritenzione e di conseguenza aumento della pressione arteriosa (vedere bene la
fisiologia).Esperimento di Goldbart: induceva nel cane a livello dell’arteria renale un processo
ischemico,e vide che sviluppavano un processo ipertensivo,ciò era dovuto principalmente al rilascio di
RENINA con l’attivazione della cascata che dall’ANG conduce alla produzione di ALD e quindi
ipertensione.
L’ALDOSTERONE
è ipertensivo perché trattiene sodio
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L’ANGIOTENSINA è iperintensivante perché agendo su specifici recettori,vasocostringe,determina un
aumento delle resistenze vascolari.Ciò però è riduttivo,perché l’ANG agisce determinando una secrezione
di ALD,quindi oltre ad essere vasocostrittore è anche sodioritentivo,mediante l’azione mediata dall’ALD.
Oggi sappiamo che l’ANG ha anche un’azione diretta sodioritentiva,perché è un ormone in grado di
attivare i meccanismi di trasporto del rene Na/H,come abbiamo già visto a livello del tubulo prossimale.
L’azione combinata dell’ANG a livello del tubulo prossimale e dell’ALD a livello del tubulo distale e del
collettore,fa sì chè l’intero nefrone in condizioni di ischemia renale,riassorbe più sodio.Se a ciò
aggiungiamo l’effetto vasocostrittore dell’ANG,avremo un ischemia a livello renale,con riassorbimento
sodico lungo tutto il nefrone e vasocostrizione a livello delle arteriole periferiche per effetto dell’azione
diretta dell’ANG.
 Ogni qual volta vi è un ischemia renale perché il rene deve determinare la formazione di ANG ?
 Che senso ha ?
Quando vi è un ischemia a livello renale,la produzione dell’ANG è una risposta fisiologica del rene,guai
se ciò non avvenisse.
Guardiamo il grafico 3 :
Immaginiamo il nefrone disteso, con arteriola afferente ed una efferente, a livello dell'arteriola afferente
vi è un'ostruzione che può essere acuta o cronica, la pressione arteriosa a livello dell'arteriola afferente
risulta essere più alta a monte dell'ostruzione, mentre a valle diminuisce. La pressione arteriosa a livello
dell'arteriola efferente risulta essere diminuita,
 se ciò non fosse accompagnato da nessun effetto, cosa si avrebbe a livello della circolazione
vascolare glomerulare?
diminuendo la pressione di filtrazione, diminuisce la capacità di filtrare e quindi in quel glomerulo,in quel
rene si avrà la caduta della filtrazione glomerulare, ciò porta ad IRA o IRC.
Invece la caduta della pressione arteriosa a valle dell'ostruzione, permette l'immissione in circolo di una
quantità importante di ormoni come la renina come enzima e l’ANG come ormone.
L’ANG cosa fa?
ha un'azione vasocostrittrice, la sua vasocostrizione dipende dal numero dei recettori che sono presenti a
livello dell'endotelio, su cui può agire. Il numero dei recettori per l'angiotensina risulta essere più elevato
a livello dell'arteriola efferente più di quanti ve ne sono nell'arteriola afferente. Quindi l'angiotensina ha
un'azione vasocostrittrice maggiore a livello dell'arteriola efferente di quanto non lo sia a livello
dell'arteriola afferente. In presenza di una vasocostrizione a livello dell'arteriola afferente, avremo una
vasocostrizione “angiotensina mediata”a livello dell'arteriola efferente. La vasocostrizione a livello
efferente non fa altro che aumentare la pressione idrostatica a livello vascolare e quindi impedisce che vi
sia una caduta del GFR (filtrazione glomerulare), perché la pressione di filtrazione rimane costante.
Un'ostruzione dei vasi che arrivano al rene, dovrebbe di fatto ripercuotersi su una riduzione della
pressione di ultrafiltrazione con conseguente caduta della filtrazione e quindi della quantità di liquido che
viene ad essere filtrato a livello glomerulare, quindi IRA. Questo non succede perché per fenomeni acuti
di ostruzione, il rene mette in circolo una quantità elevata di ANG, mediata dalla produzione di renina.
L’ANG fisiologicamente agisce a livello dell’art efferente,e per effetto della vasocostrizione efferente,la
pressione di filtrazione tende a ristabilirsi, non cade e il GFR viene ad essere preservato.
La stessa cosa dovrebbe accadere quando si ha uno shock ipovolemico , diciamo che la prima cosa che ci
si augura quando si ha uno shock ipovolemico è che la funzione renale rimanga inalterata,e per rimanere
inalterata,la pressione di filtrazione deve rimanere costante e quindi l’aumento dei valori presumibili di
ANG circolante, vasocostringendo l'arteriola efferente fa in modo che anche se c’è una caduta della
pressione idrostatica a livello dell’art afferente perché si è perso il volume,probabilmente ciò mantiene in
condizioni accettabili la pressione di filtrazione, preservando fin dove è possibile la filtrazione
glomerulare. Se si continua a perdere volume, questo meccanismo non agisce più e si ha IRA.
 Qual’è il farmaco di scelta che dovremmo utilizzare in caso di ipertensione reno-vascolare ?
L’ ACE INIBITORE, perché blocca l'aumento dell’ANG e la pressione arteriosa dovrebbe tendere alla
normalità.
Se il meccanismo di cui abbiamo parlato sopra e attivo,nel momento in cui diamo l’ACE Inibitore, questo
blocca la risposta fisiologica da parte dell’ANG sull'arteriola efferente, la quale non si contrae più, ma si
vasodilata e di conseguenza la filtrazione glomerulare invece di essere mantenuta si abbassa.
Questa è una controindicazione che bisogna tener presente quando si somministrano ACE inibitore a
soggetti che hanno un'ostruzione a livello dell'arteria renale, perché si rischia l'IRA.
L’ACE inibitore è un farmaco reno-protettivo maggiore rispetto ad altri farmaci,perfetto in caso di
ipertensione arteriosa,in caso di nefropatia diabetica,quando c’è microproteinuria,però attenzione,dare
ACE inibitore a dosi ottimali, può determinare in alcuni soggetti con fenomeni arteriosclerotici a livello
afferente,può determinare una caduta della filtrazione glomerulare che si manifestano con un aumento
della creatininemia.
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Come regola generale,quando bisogna iniziare una terapia con ACE inibitore,si inizia sempre a dosi
subliminali per qualche giorno,dopo una settimana di terapia,controllare la funzione renale con la
creatininemia o la clearance della creatinina,se questi valori non si sono modificati,si può procedere con
la terapia a dosi congrue.
 Come facciamo a sapere se un iperteso ha la possibilità di poter avere una patologia renale di tipo
stenotico?
Facciamo il TEST al CAPTOPRIL
Il CAPTOPRIL è un progenitore dell’ACE INIBITORE.
Prendendo due popolazioni di pazienti :
1) soggetti con ipertensione arteriosa essenziale
2) soggetti con ipertensione reno-vascolare ( ostruzione dell’art renale sia dovuta a un processo
trombotico che dovuta ad un’ipertrofia della muscolare)
Se diamo a tali soggetti una dose di Ace inibitore, avremo una vasodilatazione dell'arteriola efferente e
l’organismo dovrebbe in presenza di una vasodilatazione fare un feed-back di tipo positivo,aumentando la
produzione di renina,quindi di aumentare l’ANG e di vaso costringere.
In soggetti con ipertensione essenziale la produzione di renina non si modifica.
In soggetti con ipertensione reno-vascolare la renina tende ad arrivare alle stelle.
Per identificare da un punto di vista laboratoristico un soggetto con ipertensione reno-vascolare,un test da
fare è quello al captopril.Si somministra il captopril,e si misura nei minuti successi (30-60-90) la quantità
di renina plasmatica,se la renina aumenta,il soggetto ha un ostruzione,se non aumenta,ha un ipertensione
essenziale.
Questo test veniva fatto molti anni fa, oggi possiamo andare a vedere se c'è un'ostruzione renale.
Non sempre l'ostruzione renale attiene a soggetti obesi,ipercolesterolemico,etc,ma molto spesso si ha in
soggetti giovani,magari anche atletici che non hanno aterosclerosi,ma hanno un’alterazione della parete
muscolare arteriosa che è fibromatosa e quindi tende ad essere più larga ed ostruisce il lume
vascolare.Spesso se si ausculta sulla parete addominale posteriore o anteriore ,all’altezza dell’art renale,si
può apprezzare un soffio al passaggio del sangue attraverso l’arteria ostruita.
Oggi per diagnosticare un ostruzione,si interviene in diversi modi.Il metodo meno invasivo,ma molto
operatore dipendente è L’ECOCOLORDOPPLER, con una sonda ecografica appositamente studiata per
mettere in evidenza il flusso di sangue attraverso vasi arteriosi, si può identificare la presenza di eventuali
soffio o stenosi. Questa metodica non è facile, soprattutto nei soggetti obesi. Per fare un buon
ecocolordoppler dei vasi renali in pazienti in cui sospettiamo una stenosi, bisogna operare per almeno 30
min.La metodo d’elezione ( gold standard ) è l’ANGIOGRAFIA , prevede la cateterizzazione dell'arteria
femorale,metodica un po’ invasiva,che non si sceglie in prima battuta,ma successivamente,quando si
vuole anche risolvere l’ostruzione eseguendo un ANGIOPLASTICA.
Altra metodica è la TC SPIRALE,permette di sezionare in modo congruo il vaso ostruito.
Dopo aver pensato che il paziente possono avere una stenosi, si fa in test al captopril,poi
l’ecocolordoppler,poi la TC spirale,se quest’ultima conferma,abbiano due alternative:
1) terapia medica
2) terapia interventistica con angiografia e angioplastica
Se il soggetto ha un infezione nefrovascolare,il rene che ha l'ostruzione è un rene che non risente del
processo ipertensivo,mentre il rene che è esposto all’ipertensione è quello controlaterale,il quale può
andare incontro ad un processo di degenerazione (sclerosi),e quindi diminuisce di volume. All’ecografia
appare la differenza di volume tra i due reni (invece che essere di 12 cm,risulta essere di 9 cm),potrebbe
avere un processo monolaterale ipertensivo o stenosi.Quando c’è un ischemia serrata,non c’è differenza
tra rene destro e sinistro.Quando c’è differenza di volume tra i due reni in un soggetto che è iperteso,non
escludete la possibilità che possa avere ………..(scovo pelvico) forse!
L’ectopia è un’altra cosa,è dovuto all’ingrandimento della componente muscolare,quando abbiamo una
ptosi renale,cioè il rene tende ad uscire dalla sua loggia,l’ipertensione renale scatta quando si passa dalla
posizione clinostatica a quella ortostatica,ecco perché è importante misurare la pressione arteriosa nelle
due posizioni.
FATTORI CHE INFLUISCONO SUL PROCESSO IPERTENSIVO
1) SODIO nella dieta
Abbiamo parlato tanto di sodio,(sodio molecolare,apertura dei canali al sodio,scatta il processo
ipertensivo). In ceppi di animali sodio resistenti, vengono trapiantati, divengono sodio sensibili e si
scatena l'ipertensione.
Valutando in una serie di popolazioni (USA,GIAPPONE etc ) il sodio che si espelle con le urine,
indipendentemente dalla razza, se le popolazioni espellono più sodio nelle urine aumenta la
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manifestazione di fenomeni ipertensivi.Ciò ci dimostra che il Na è uno dei determinanti del processo
ipertensivo.
Nelle popolazioni cinesi,dove per la conservazione dei cibi si usava il sale (salamoia),tali popoli
introducevano con la dieta una quantità di Na elevata e ciò favoriva in queste popolazioni l’ipertensione
arteriosa.
La sodiosensibilità è frequente in età più adulta.La sodiosensibilità si associa ad una maggiore frequenza
di eventi cardiovascolari.Più un soggetto introduce sodio,più è iperteso,più è sodiosensibile,più si associa
ed eventi cardiovascolari.
2) POTASSIO
mentre la quantità di sodio si correla direttamente con la pressione arteriosa e quindi con eventi
cardiovascolari, con il potassio è esattamente l'opposto. Più una dieta è ricca in potassio, minore è la
frequenza di fenomeni ipertensivi. Aumentando solo di 0,6 millimol,la quantità di potassio rilevabile a
livello plasmatico, la pressione arteriosa scende di 5 mmHg.Il perché di tale fenomeno non ve lo so dire
(dice il prof).
L'ipertensione arteriosa sistemica è una delle malattie più frequenti, per quel che riguarda la prevenzione
del processo ipertensivo agisce positivamente, perché la pressione arteriosa ha un’azione negativa sulla
mortalità cardiovascolare,cardiaca e IRC.
Quando stabiliamo un TRATTAMENTO del 20% della popolazione mondiale, non è una cosa di poco
conto,sia per quanto riguarda l’aspetto economico che terapeutico e sociale.
La cosa importante è ridurre la pressione arteriosa la quale deve associarsi ad una riduzione degli eventi
cardiovascolari.
1) Bisogna minimizzare gli effetti avversi legati al farmaco
2) L’approccio terapeutico deve avere la più alta compliance da parte del paziente.
Se questi due punti non viaggiano insieme,abbiamo fallito sul 20% della popolazione che sono a rischio
ipertensione.
Quando bisogna trattare un soggetto,prima di prescrivere un farmaco che dovrà essere dato per il resto
della vita,bisogna porsi il problema se esistono delle metodiche o approcci terapeutici di natura non
farmacologica che permettono di mantenere i valori pressori più che accettabili.
 Quali sono gli approcci non farmacologici?
TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE NON FARMACOLOGICA:
1. PERDITA DI PESO
2. ABOLIRE IL FUMO
3. LIMITARE IL CONSUMO DI ALCOLICI
4. ESERCIZIO FISICO MODERATO MA REGOLARE
5. MODERATA RESTRIZIONE DI Na
6. DIETA POVERA DI GRASSI ANIMALI E RICCA DI GRASSI VEGETALI
7. DIETA RICCA DI POTASSIO,CALCIO E OLIO DI PESCE (OMEGA 3)
8. RIDURRE LO STRESS
9. RIDURRE LA CAFFEINA
Una volta fatto il trattamento non farmacologico,se la pressione arteriosa non rientra,si passa al
trattamento farmacologico.
TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE DI TIPO FARMACOLOGICO:
1. DIURETICI
2. BETA BLOCCANTI (INOTROPO NEGATIVO) sembra che abbiano anche la funzione di
inibizione della renina
3. CALCIO con funzione intracitosolica vasodilatatoria
4. ACE INIBITORI
5. ANGIOTENSINA II
6. ALFA I BLOCCANTI
7. VASODILATATORI
Il farmaco di prima scelta da parte di tutte le organizzazioni scientifiche internazionali è il diuretico,hanno
anche un effetto preventivo sui danni d’organo.
 Quanti tipi di diuretici conosciamo?
1) DIURETICI DELL’ANSA
(furosemide,bumetanide,torasemide),agiscono sul meccanismo di trasporto a tre di
cui abbiamo già parlato.I diuretici dell’ansa non sono i diuretici elettivi nel
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trattamento del processo ipertensivo,perché danno un’azione troppo immediata.Ci
occorre un farmaco che agisce più nel tempo,sempre sodio escretivo,però più
blando.Li utilizziamo nell’ipertensione arteriosa, soprattutto quando questa è
accompagnata da insufficienza renale.
2) TIAZIDICI,DIURETICI CHE AGISCO SUL TUBULO DISTALE
sul cotrasporto Na/Cl presenti sul tubulo distale,inibiscono il riassorbimento sodico
a questo livello, sono diuretici un po' più blandi perché non intaccano il
meccanismo di concentrazione delle urine.
3) DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO
(aldactone,amiloride),possono agire su due livelli,o sulla Na/K ATPASI,
antagonizzando l’effetto dell’aldosterone,oppure agiscono sui canali al Na,perché
sappiamo che l’aldosterone agisce a livello luminale e a livello basolaterale.
MECCANISMO D’AZIONE DEI DIURETICI
L'azione dei diuretici è quella di aumentare l’escrezione urinaria di sodio, hanno un'azione sodiouretica e
natriuretica. La riduzione di sodio comporta la riduzione del volume extracellulare e di conseguenza una
riduzione della pressione arteriosa. Questa è l'azione a breve termine però con il tempo se misuriamo
l'escrezione sodica nei pazienti trattati con diuretici tiazidici, la concentrazione del sodio tende a normaliz
zarsi, non è più così evidente come nei primi mesi,c’è un esaurimento dell’effetto sodio escretivo.
L'azione del diuretico non è solo sul sodio, ma vi sono anche effetti extrarenali. L'effetto extrarenale è
quello di ridurre la pressione arteriosa riducendo la resistenza periferica totale.
I diuretici hanno due azioni:
1) Un'azione primaria che avviene prima cronologicamente è la riduzione della pressione arteriosa agendo
sull’escrezione urinaria del sodio
2) Un'azione ritardata nel tempo che è quella di vasodilatare le arterie periferiche.
Per poter capire se una sostanza può essere o no utilizzata, ci occorrono dei traials clinici, si prendono un
certo numero di pazienti si sottopongono ad un tipo di trattamento A, B, C. Si è visto che i diuretici
tiazidici, hanno un effetto positivo sulla pressione arteriosa sia rispetto a soggetti trattati con placebo e
non solo,hanno un effetto positivo sulla pressione arteriosa per quanto riguarda gli effetti secondari sui
danni d’organo,sui calcioantagonisti,beta bloccanti e ACE inibitori.Hanno parità di effetti ipertensivi e
danno d’organo.Rispetto agli ACE inibitori,rimangono meno efficaci quando il soggetto oltre ad avere
ipertensione arteriosa ha anche la proteinuria, in questo caso il farmaco di scelta è l’ACE INIBITORE.
In corso di ipertensione arteriosa complicata da proteinuria, non si riesce a domare l’ipertensione arteriosa
con un solo farmaco, ma bisogna utilizzare un secondo farmaco, i diuretici tiazidici che vengono associati
agli ACE inib, quando l'ipertensione arteriosa si complicata con una proteinuria.
Conosciamo i diuretici da più di trent'anni.
EFFETTO COLLATERALE DEI DIURETICI
IPOKALIEMIA perché aumenta il flusso urinario nel tubulo distale e di conseguenza la secrezione di
potassio
IPOMAGNESEMIA
ALCALOSI METABOLICA
DISLIPIDEMIA
RESISTENZA INSULINICA
INCREMENTO DI CALCIO
DISFUNZIONE SESSUALE
Non dovete avere mai paura da medici di usare questi farmaci,perché gli effetti collaterali sono dose
dipendente,la dose farmacologica massima che utilizziamo è di 15-25 mg. Per I tiazidici sono quelli più
studiati,perché gli altri sono comparsi in commercio negli ultimi anni.
I diuretici tiazidici fini a prova contraria,rimangono la pietra miliare per il trattamento dell’ipertensione
arteriosa
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16.04.07 prof Capasso
DEFINIZIONE:
E’ uno stato caratterizzato da un’acidosi metabolica ipercloremica, con un normale gap anionico.
Il gap anionico è la differenza tra i cationi e gli anioni più importanti dell'organismo.
Tra i cationi vi è il Na+ ( 140 mEq ) e alcuni aggiungono il K+ ,per semplificare, noi non lo
consideriamo,visto che corrisponde a 4 mEq/L, tra gli anioni più importanti abbiamo Cl¯ e HCO3¯
(bicarbonato)
[Na+ - (Cl¯ + HCO3¯ ) ] = [ 140- (104+24) = 12 ]
Quando ci troviamo di fronte ad un’ acidosi metabolica in cui il gap anionico risulta essere conservato,
cioè non c'è l'aggiunta di altri anioni prodotti dal metabolismo di altre sostanze,come accade in corso di
acidosi diabetica.Un gap anionico conservato,un pH più basso di 7.4, un aumento della cloremia,ci
permette di fare diagnosi di acidosi metabolica legata ad una tubulopatia,tipo acidosi tubulare. L’acidosi
metabolica compare quando c’è una filtrazione glomerulare perfettamente normale.
Per poter differenziare un’acidosi metabolica da acidosi tubulare da un’acidosi metabolica da
insufficienza renale,cioè acidosi uremica,bisogna determinare l’entità della filtrazione glomerulare,cioè
(GFR = velocità della filtrazione glomerulare),che si può misurare in modo indiretto attraverso la
creatininemia,oppure in modo più diretto attraverso la Clearance della creatinina,oppure attraverso la
formula MDRD,oppure la formula di CKROKOT,oppure in modo più sofisticato attraverso la Clearance
dell’inulina.
Un acidosi metabolica che si accompagna ad una depressione del GFR,è un’acidosi uremica.
Un acidosi metabolica ipercloremica,con gap anionico conservato,senza abbassamento del GFR,può
essere un acidosi metabolica dovuta ad un’acidosi tubulare.
 In cosa consiste l’acidosi tubulare?
C’è un incapacità da parte del rene di secernere ioni idrogeno.
 Perché la mancanza di secrezione degli ioni idrogeno comporta un alterazione dell’equilibrio
acido base?
Il pH plasmatico è legato all’attività di due organi,i polmoni e i reni.
Il polmone elimina valenze acide volatili, CO2.
Il rene secernere ioni idrogeno e riassorbe ioni bicarbonato HCO3¯
Il pH plasmatico POLMONE (CO2)
RENE (HCO3¯)
Quando abbiamo disfunzioni polmonari,abbiamo la tendenza ad acidosi ed alcalosi respiratoria.
Quando abbiamo disfunzioni renali,abbiamo la tendenza all’acidosi ed alcalosi metabolica.
PERCHE ’ IL RENE E’ IMPORTANTE NELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE
Elimina ioni idrogeno,
 Perché eliminare ioni idrogeno è importante?
Perché attraverso il metabolismo cellulare e attraverso la dieta,introduciamo ogni giorno una quota di ioni
idrogeno che non sono volatili,cioè che non si possono eliminare sottoforma di CO2.Se gli ioni H,si
accumulano nell’organismo,il loro accumulo consumerebbe tutte le basi (i bicarbonati HCO3¯ ) e poi
porterebbe ad un aumento della concentrazione di ioni H e quindi ad un abbassamento del pH sistemico.
La quantità di ioni idrogeno che vengono introdotti giornalmente si aggira intorno ai 60-70 mEq, varia
secondo della quantità di proteine introdotte con la dieta, la cosa importante è eliminare gli ioni idrogeno.
L'allontanamento degli ioni idrogeno da parte del rene (secrezione) è indissolubilmente legata al
riassorbimento degli ioni bicarbonato.
Il rene in questo mondo risparmia i bicarbonati, e allontana una valenza acida
Come attua questo meccanismo?
TRASPORTO DEI BICARBONATI LUNGO IL NEFRONE
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i bicarbonati vengono trasportati lungo il nefrone, riassorbiti per la maggior parte lungo il tubulo contorto
prossimale,ma anche nell’ansa di Hanle,lungo il tubulo distale e il tubulo collettore vengono riassorbiti
bicarbonati.Bisogna ricordare che a livello del tubulo collettore oltre a riassorbire ioni
bicarbonato,vengono anche secreti ioni bicarbonato dalle cellule intercalate, che a secondo del pH
sistemico hanno la capacità di riassorbire o di secernere ioni bicarbonato.
1
Man mano che ci allontaniamo dal glomerulo,a livello del dotto collettore,il pH del filtrato tende ad
abbassarsi. Ciò significa che più gli ioni idrogeno vengono secreti, più i bicarbonati sono stati riassorbiti,
il pH si abbassa,infatti il pH urinario è intorno a 4- 4,5 circa 3 unità più basso del pH sistemico.
In termini di frazione escreta è intorno a 0,5 – 0,6 % dei bicarbonati filtrati,il rene in un soggetto normale
permette che tutti i bicarbonati filtrati vengono ad essere recuperati e ciò permette di ottenere delle urine
acide.
PROTEINE DI MEMBRANA COINVOLTE NEL TRASPORTO ACIDO-BASE.
La secrezione e il riassorbimento degli ioni idrogeno e bicarbonati avvengono grazie a delle proteine di
membrana.
Vi sono dei trasportatori luminali
e
trasportatori basolaterali
2
I trasportatori luminali che sono preposti al trasporto acido base sono fondamentalmente lo scambio NaH,la pompa protonica,che è una ATPasi capace di secernere direttamente ioni idrogeno,poi c’è lo scambio
Cl- HCO3-, questa proteina (molto studiata negli ultimi tempi) secerne ioni bicarbonato e riassorbe lo
ione cloro,quando abbiamo parlato di ipertensione arteriosa,abbiamo detto che bisogna dare Na,ma sodio
libero è difficile,si dà sodio coniugato con cloro,quindi è NaCl,cioè sodio da cucina e la pressione
aumenta,perché c’è Na più il Cl.Se invece diamo sodiobicarbonato NaH2CO3,la pressione si abbassa.
Il concetto che l’ipertensione arteriosa è legata ad una dieta ipersodica,è giusto;ma spesso nella dieta c’è
ipersodio –cloro,cioè sale da cucina.
Quando studiamo il trasporto del Na,dobbiamo legarlo al trasporto del Cl.
La proteina Cl- HCO3-,chiamata PENDRINA,presente nel tubulo collettore,sulle cellule intercalate di
tipo beta,recentemente messa in gioco come una possibile proteina che se dovesse funzionare un pò
troppo,potrebbe portare ad un assorbimento di Cl in eccesso che porterebbe ad un processo di
ipertensione arteriosa.
Sulla membrana baso-laterale abbiamo altre proteine:
lo scambio Na-HCO3-,
la pompa protonica,
la proteina BANDA TRE,deputata al trasporto del bicarbonato.
La troviamo alterata negli eritrociti in alcune forme di ellissocitosi.
Altro fattore importante nell’equilibrio acido-base è L’ANIDRASI CARBONICA
Quando lo ioni idrogeno viene secreto dalla cellula tubulare, se rimanesse come tale, legandosi allo ione
bicarbonato, tenderebbe a formare acido carbonico (H2CO3). L'acido carbonico farebbe abbassare di
molto il pH luminale,perché il suo pK è intorno a 2,quindi dovremmo avere un liquido tubulare con pH
intorno a 2,ma ciò non è possibile,perché ci sarebbe una tale concentrazione di ioni idrogeno che questi
tenderebbero a retrodiffondere,perché la resistenza dell’epitelio non è così alta da impedire la
retrodiffusione degli ioni H una volta che si sono superaccumulati a livello tubulare.
L’anidrasi carbonica (enzima) permette all’acido carbonico che si forma,di reidratarsi.
H+ + HCO3- →
H2CO3
→ CO2 + H2O
H+ + HCO3- →
H+ + OH- + CO2
→ CO2 + H2O
Senza l’anidrasi carbonica non ci sarebbe nessun processo di acidificazione,perché si saturerebbe
immediatamente, perché il pH luminale si abbasserebbe talmente tanto da creare un gradiente così grosso
di ioni H,tra il lume e le cellule,che gli ioni idrogeno secreti tenderebbero a retrodiffondere lungo la
membrana cellulare.
Il lume tubulare è un epitelio che ha una sua resistenza, crea un gradiente che poi deve anche mantenere.
Nel momento in cui vengono pompati gli ioni idrogeno dalla cellula nel lume tubulare, si viene a creare
un gradiente enorme tra il lume tubulare e l'interstizio. Se non vi è una certa resistenza intrinseca
dell'epitelio,ogni ione idrogeno che pompate, arrivato ad un certo punto tende a retrodiffondere,e ciò
sarebbe uno sforzo vano.Se non abbiamo l'anidrasi carbonica, quando lo ione idrogeno viene secreto dalla
cellula, reagisce con il bicarbonato del filtrato, forma l'acido carbonico, quest'ultimo abbassa
enormemente
il pH luminale, determina una quantità di ioni H liberi che tendono a retrodiffondere.
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L'anidrasi carbonica determinando la formazione di acido carbonico, mi darà CO2 e H20, l'acqua verrà
eliminata e la CO2 rientra nella cellula.
3
Dalle cellule del tubulo prossimale il bicarbonato filtrato che viene dal glomerulo,reagisce con lo ione
idrogeno che viene secreto dalle cellule dell’epitelio tubulare prossimale ( nello scambio Na - H ),il Na
viene drenato nella cellula,perché c’è un gradiente sodico lume-cellula,che favorisce il passaggio dello
ione idrogeno dalla cellula nel lume tubulare.Otteniamo in questo modo un accumulo di ioni H nel lume
tubulare,che è ciò che vogliamo. Lo ione idrogeno reagisce con il bicarbonato, forma normalmente acido
carbonico, ma visto che c'è l'anidrasi carbonica, l'acido carbonico viene subito scisso in acqua e CO2, la
CO2 retro diffonde, essendo liberamente permeabile,ma si pensa che ci siano anche dei canali di
acquaporine che permette alla CO2 di passare attraverso la parete cellulare, entra nella cellula e reagisce
di nuovo con l'acqua. Per effetto della reazione tra CO2 ed acqua abbiamo la formazione di H + HCO3 - .
Lo ione H+ è reso disponibile per il ricircolo attraverso la secrezione dalla membrana luminale, e lo ione
HCO3- è reso disponibile per poter essere trasportato al livello della membrana baso laterale e restituito
alla circolazione corporea, la proteina interessata e quella dello cotrasporto Na-HCO3Per effetto di questo circolo detto mirabile avremo:
 il riassorbimento degli ioni sodio
 la secrezione di uno ione idrogeno
 il recupero dei bicarbonati
Oggi conosciamo gli ormoni che intervengono in tale processo,ma il primum moment di tale meccanismo
è il pH della cellula, se aumentiamo o diminuiamo il pH cellulare, non facciamo altro che aumentare o
diminuire l’attività di questa proteina che interscambia Na - H, e moduliamo la quantità di bicarbonati che
vengono ad essere riassorbiti e eliminati attraverso le urine.
I bicarbonati che riassorbiamo sono quelli filtrati,ma abbiamo la generazione di due bicarbonati, questo è
possibile tenendo presente che a livello del tubulo prossimale abbiamo l’amminoacido glutammina ,c’è
un ciclo della glutammina che comporta la formazione di ammonio (NH4 +) e bicarbonati (HCO3-).Gli
ioni ammonio generati ex novo dalla cellula vengono guadagnati dal liquido tubulare sempre utilizzando
lo scambio Na - H, e lo ione bicarbonato generato nuovo,una valenza basica che prima non esisteva,
vengono recuperati dalla circolazione sistemica e tendono a tamponare gli ioni H+ introdotti con la dieta
o quelli generati attraverso il metabolismo cellulare.
SINTESI DI AMMONIO DA PARTE DELLE CELLULE DEL TUBULO PROSSIMALE
4
I bicarbonati sono essenziali perché sono quelli che impediscono al pH sistemico di abbassarsi o di alzarsi
troppo. Se il rene avesse solo la funzione di riassorbire i bicarbonati filtrati,comunque verrebbero
consumati, ma fortunatamente è capace di generare anche nuovi bicarbonati.
 Per quale ragione in corso di IRC c'è acidosi metabolica ?
non c'è a acidosi metabolica perché la cellula tubulare renale non riesce più a secernere ioni idrogeno, ma
in corso di IRC , poiché c'è la teoria del nefrone intatto,abbiamo la permanenza delle capacità secernenti
dei pochi nefroni superstiti, riescono ancora ad acidificare bene le urine, infatti il pH urinario in corso di
IRC è un pH acido e non basico, ma c'è acidosi metabolica perché il numero dei nefroni funzionanti, cioè
il numero di cellule che sopravvivono tende ad essere molto basso e la capacità di formare i bicarbonati
attraverso il ciclo della glutammina è annullato. Non vi è nuova generazione di bicarbonati. Man mano
che si va avanti con l’ IRC, sia ha l’accumulo di valenze acide a livello sistemico,soprattutto se il
soggetto mangia seguendo una dieta sproporzionatamente normoproteica o iperproteica.Mantenere una
dieta ipoproteica protegge dalle conseguenze dell’ acidosi metabolica.
Lo ione ammonio viene riciclato a livello midollare, il ricircolo nella midollare permette la
concentrazione della iperosmolarità midollare, cioè collabora al meccanismo di trasporto dell'acqua.
Lo ione ammonio a livello del tubulo collettore viene ad essere secreto sotto forma di (NH3+), lo ione
NH4 non esiste di per sé,ma esiste l’equilibrio elettrodinamico di (NH3+) + (H+).
A secondo del pH sistemico, quando il pH è acido abbiamo la formazione di NH4, quando il pH è basico
abbiamo la dissociazione di NH4 in NH3+ H+.
Al livello dell'interstizio il pH è meno acido del liquido tubulare,lo ione ammonio lo ritroviamo come
NH3+ , che è leggermente più diffusibile e legandosi con lo ione idrogeno presente a livello del lume
tubulare,abbiamo un'intrappolamento dello ione NH4 che come tale viene ad essere eliminato.
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Il ciclo dell'ammonio comporta una sintesi dell'ammonio a livello della cellula del tubulo prossimale, un
ricircolo di ammonio a livello della midollare, una secrezione di NH3 a livello del tubulo collettore con
formazione finale dello ione ammonio.
In questo modo l'equilibrio acido base collabora fortemente all'equilibrio idroelettrolitico,perché
comporta una iperosmolarità della midollare renale.
5
MECCANISMI MOLECOLARI DI TRASPORTO ACIDO BASE DEL TUBULO COLLETTORE.
Al livello del tubulo collettore troviamo diverse cellule, tra le quali la cellula principale, che presenta i
canali al sodio e al potassio, vicino alle cellule principali vi sono le cellule intercalate di tipo α e β che
sono deputate al trasporto acido base.
La cellula intercalate di tipo α secernere ioni idrogeno perchè ha la pompa protoni a livello luminale e il
cotrasporto cloro bicarbonato a livello baso laterale.
La cellula intercalate di tipo β ha il cotrasporto cloro bicarbonato a livello luminale e la pompa protonica
a livello della membrana baso laterale.
6
La cellula α è incaricata a secernere ioni idrogeno e riassorbire ioni bicarbonato,queste cellule rientrano
nel normale metabolismo perché acidificano le urine.
La cellula β è incaricata a secernere ioni bicarbonato e riassorbire ioni idrogeno,tendono ad alcalinizzare
le urine e acidificare il pH sistemico.
Quando abbiamo alcalosi metabolica ( i bicarbonati sono piuttosto elevati con un pH sistemico al di
sopra del valore 7.47 ), la normale risposta che il rene dovrebbe avere è quella di non riassorbire i
bicarbonati a livello del tubulo prossimale,molti bicarbonati vengono filtrati e bilanciano i troppi
bicarbonati a livello plasmatico,la cosa più giusta sarebbe non riassorbire i bicarbonati,ma ciò non
succede,perché?
Perché a livello del tubulo prossimale il trasporto del bicarbonato è Na+ dipendente,ciò vuol dire che non
riassorbendo bicarbonati,neppure il Na+ viene riassorbito, e se non riassorbiamo il Na,si perde Na nelle
urine, dal momento che l’alcalosi metabolica si accompagna a riduzione del volume plasmatico
circolante,la perdita di Na nelle urine,aggraverebbe ancor di più la situazione a livello del sistema
circolatorio sui volumi circolanti.
L’organismo non si può difendere dall'alcalosi metabolica non riassorbendo bicarbonati a livello del
tumulo prossimale, perché in quel caso pagherebbe un prezzo troppo alto, cioè si avrebbe la perdita di
volume, per questo esiste una cellula a livello del tubulo collettore ( cellula intercalata β) dove la
secrezione di ioni bicarbonato è Cl dipendente, anzi, per ogni molecola di bicarbonato che viene
allontanato una molecola di cloro viene ad essere riassorbita.Il cloro è un anione importantissimo per
l’espansione del volume extracellulare.La cellula intercalata β,fa un lavoro mirabile,perché allontana una
valenza basica e si assorbe un anione Cl- che insieme con il Na+ copartecipa al mantenimento del
volume plasmatico circolante.La cellula β è estremamente importante nei momenti in cui ci sono
alterazioni dei volumi. Il rene è attrezzatissimo per combattere gli stati di acidosi,ma è poco attrezzato per
combattere gli stati di alcalosi,infatti per ristabilire gli stati di alcalosi bisogna attuare delle manovre
diverse da quelle dell’acidosi.Per l’acidosi si danno i bicarbonati,per l’alcalosi bisogna espandere i
volumi,quindi si danno NaCl,prima di dare acido cloridrico (HCl) endovena.
CLASSIFICAZIONE DELLE ACIDOSI TUBULARI
Storicamente si classificano a secondo di come sono state scoperte in :
TIPO 1
interessa il tubulo distale,COMPLETA o INCOMPLETA a secondo se si accompagna oppure no ad una
riduzione del pH sistemico.Se il pH è acidotico,si tratta della forma completa,se il pH è conservato,si
parla di forma incompleta.
In genere questo tipo di acidosi si accompagna ad una riduzione dei livelli plasmatici di potassio.
Del perché c’è ipokaliemia,è un quesito che non trova risposta,ma cercheremo di chiarire come può
avvenire ciò.
TIPO 2
Prossimale
TIPO 3
Scarsamente caratterizzata con aspetti della tipo 1 e tipo 2,le caratteristiche della tipo 1 e tipo 2 si
sovrappongono,collegata ad un’alterazione della genetica dell’anidrasi carbonica,che essendo espressa a
livello del tubulo prossimale e distale,quando viene alterata,dà luogo ad una forma mista di acidosi tra il
tipo 1 e 2.
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TIPO 4
Si accompagna invariabilmente a livelli di potassio plasmatico elevato (iperkaliemia),definita anche
acidosi iperkaliemica,si caratterizza anche per l’avere livelli bassi di aldosterone.
Associata generalmente ad un’alterazione indotta o anche genetica del tubulo prossimale,questa
alterazione può essere specifica per il processo di trasporto degli ioni idrogeno.Interessa il tubulo
prossimale nella sua interezza,per cui la mancata secrezione di ioni idrogeno e quindi il mancato
riassorbimenti degli ioni bicarbonato,determina una tubulopatia multifunzionale del tubulo prossimale,si
associa a questa alterazione la SINDROME DI FANCONI,questa malattia è caratterizzata dalla perdita di
più di una funzione tubulare,nella sindrome di Fanconi abbiamo :
1. il mancato riassorbimento di glucosio (glicosuria),
2. il mancato riassorbimento di amminoacidi (amminoaciduria)
3. il mancato riassorbimento di fosfati (fosfaturia)
4. mancata secrezione e riassorbimento di acido urico (acido urico che viene prima filtrato e poi
riassorbito,poi secreto e riassorbito di nuovo),per cui abbiamo una tendenza alla perdita di acido
urico,perché le capacità riassorbenti risultano essere alterate.
5. Incapacità di secernere ioni idrogeno,per cui abbiamo bicarbonaturia
Una malattia generalizzata del tubulo prossimale,può portare all’acidosi tubulare prossimale di tipo 2 e và
inquadrata insieme alla fosfaturia,glicosuria,amminoaciduria,bicarbonaturia.
Altre malattie possono dar luogo a malattie generalizzate come il MIELOMA.
Altre malattie a carattere genetico come la CISTINOSI oppure malattie professionali in seguito a contatto
con metalli pesanti come il mercurio,piombo,che portano a BRONCOPATIE INTERSTIZIALI ,oppure in
seguito all’assunzione di farmaci come la gentamicina,tetraciclina,che interferendo con il trasporto
prossimale,possono impedire la normale secrezione di ioni idrogeno.
Le acidosi tubulari prossimali possono essere inquadrate all’interno di una patologia più complessa
oppure colpire preferenzialmente il trasporto di idrogeno.
 Quali sono le malattie tubulo prossimali dove siamo riusciti ad identificare la patogenesi
molecolare ?
Si tratta di patologie piuttosto complesse ed eterogenee dove è difficile capire per quale motivo si ha
iperfosfaturia,amminoaciduria.Si pensava fino a qualche tempo fa che vi fosse un’alterazione della Na-K
ATPasi.
C’è una sindrome particolare di Fanconi che si chiama SINDROME di DENT
Si tratta di una sindrome di Fanconi con capacità evolutive che và incontro a IR,di questa sindrome si è
capito che la patogenesi molecolare è legata ad una mutazione dei canali al cloro.
Vi è un’altra acidosi tubulare prossimale,in cui un cotrasporto Na-HCO3- è in grado di determinare
un’alterazione del…… degli ioni HCO3- nel tubulo prossimale.
La sindrome di DENT è una particolare patologia caratterizzata da :
 proteinuria a basso pm,questa è dovuta al fatto che a livello del tubulo prossimale vi sono dei
recettori che sono in grado di riassorbire le proteine,questi recettori devono essere presenti sulla
membrana del lume tubulare,altrimenti le proteine non vengono assorbite e si perdono nelle
urine.Affinché questi recettori possano essere presenti a livello del lume tubulare,c’è bisogno di
una traslocazione dal compartimento citoplasmatico alla membrana cellulare,per poter essere
traslocati,vengono veicolati in delle vescicole endosomiali.Per poter traslocare gli endosomi
devono avere un pH intracellulare acido.
Chi determina il pH acido degli endosomi?
L’acidità è data da una proteina,la pompa H+ ATPasi,che viene accumulata all’interno degli
endosomi,questa proteina permette agli endosomi di veicolare dal citoplasma sulla membrana,di
prendere le proteine filtrate e di poterle trasportare.Esistono endosomi per il trasporto degli ioni
acidi,per i fosfati e acido urico.Se abbiamo un trasporto di ioni idrogeno dal citoplasma all’interno
della vescicola endosomiali,abbiamo un accumulo di valenze acide,ciò non può avvenire perché vi
deve essere sempre una parità elettrica,ad ogni catione deve corrispondere il trasporto di un anione. A
livello della membrana cellulare degli endosomi,insieme agli ioni idrogeno abbiamo nel citoplasma
interno gli ioni cloro.Se abbiamo una mutazione di questo canale al cloro,come accade nella sindrome
di Dent,avremo mancato ingresso di ioni cloro,che impedisce agli ioni idrogeno di accumularsi
all’interno della cellula,e gli endosomi che contengono i recettori per le proteine,non riescono più a
traslocare sulla membrana cellulare e di conseguenza abbiamo la perdita di proteine che filtrate le
ritroviamo
nelle urine.Questo è il modo con cui per un difetto di un canale al cloro,si ha un difetto di
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acidificazione.Mutazioni di proteine canali,possono essere ricondotte anche ad una patologia tipo
calcolosi,per cui oltre ad avere una Sindrome di Fanconi tipo Dent,si fanno anche nefrocalcinosi.
 ipercalciuria,
 nefrocalcinosi,
 nefrolitiasi,
 con facilità di evoluzione verso l’IR.
Fa parte della sindrome di Fanconi, quindi abbiamo la presenza di amminoaciduria, fosfaturia,glicosuria,
e incapacità da parte della rene di riassorbire gli ioni bicarbonato e di non acidificare le urine.
Altra cosa interessante è lo scambio Na+ HCO3- Lo scambio Na – bicarbonato è localizzato a livello
della membrana basolaterale.Pazienti nei quali vi è mutazione della proteina di cotrasporto Na
bicarbonato,la proteina invece di localizzarsi a livello della membrana basolaterale,si localizza a livello
citoplasmatico.Questi soggetti con mutazione della proteina cotrasportatrice Na bicarbonato,filtrano gli
ioni bicarbonato a livello del glomerulo,ma vengono esclusi dal riassorbimento e abbiamo
bicarbonaturia,questa è l’unica mutazione ritrovata che è in grado di spiegare la patogenesi dell’acidosi
tubulare di tipo prossimale. Non è stata trovata nessuna mutazione del trasporto dello ione
idrogeno,perché a quanto pare i soggetti che portano tali mutazioni,muoiono,perché lo scambio con
l’idrogeno è talmente importante che la sua alterazione è incompatibile con la vita.
 Come facciamo a fare diagnosi di acidosi tubulare prossimale?
Molto spesso, bambini in età pediatrica non crescono.Questi soggetti hanno un’ acidosi sistemica,
l'organismo per contrastare l’acidosi utilizza i bicarbonati (valenze basiche) presenti a livello
osseo.Questo è l’unico grande segno,perché a livello sistemico il pH mostra una modestissima
acidosi,con bicarbonatemia plasmatica particolarmente bassa,il pH urinario risulta essere normale 5.2 –6 e
la bicarbonaturia è assente.Non è facile fare diagnosi con questi parametri di acidosi tubulare.
Ci aspetteremmo da un soggetto con acidosi tubulare di tipo prossimale,poiché non vi è riassorbimento
dei bicarbonati,ci aspetteremmo bicarbonaturia,senza bicarbonaturia,non si può fare diagnosi,ma la
bicarbonaturia non sempre è presente, perché se i livelli di bicarbonato plasmatico tendono ad abbassarsi
cioè se invece di 24-25 mmol/ L risultano essere 14-15, il carico si riduce,e man mano che si riduce il
carico,si raggiunge un Tm (velocità massima di trasporto) che permette alla cellula tubulo prossimale di
riassorbire quel carico ridotto,per cui non avremo bicarbonaturia.
Il test che si usa per fare diagnosi di acidosi tubulare prossimale è aumentare i livelli di bicarbonato
plasmatico,man mano che la bicarbonatemia aumenta,il bicarbonato invece di essere riassorbito,viene
perso nelle urine.Valori di bicarbonato di 24-25 mmol/L vengono riassorbiti,con un escrezione quasi zero.
L’acidosi tubulare prossimale viene trattata somministrando bicarbonati,una volta somministrati vengono
persi nelle urine e richiamano potassio,la potassiuria aumenta e si ha la tendenza all’ipokaliemia.
TEST DA CARICO DI BICARBONATO
La frazione escreta di bicarbonati è la % di bicarbonati presenti nelle urine,corretta con quella filtrata,l’
1% significa che il 99% di bicarbonati sono stati riassorbiti e l’1% è stato escreto.
Normalmente la frazione escreta è al di sotto dell’1%,
In un bambino con bicarbonatemia intorno a 13 mmol/L ,quando è stata valutata la frazione escreta,il suo
valore era bassissimo,quasi vicino allo zero.Sottoponendo il paziente ad un flusso di bicarbonati
endovena,nel corso del tempo,più la bicarbonatemia aumentava,più aumentava la frazione escreta,fino ad
essere verosimilmente al di sopra del 5%,arrivato a tale parametro,siamo sicuri che ha una patologia del
tubulo prossimale. Nell’eseguire il test da carico,si possono far bere bicarbonati oppure iniettare
bicarbonati endovena.
Un soggetto con 24 mmol/L di bicarbonatemia,con bicarbonaturia al di sotto dell’1%,non ha nessuna
patologia tubulare.
7
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È un acidosi ipokaliemica,come la precedente.Si ha acidosi tubulare distale in corso di :
 disordini autoimmune
 somministrazione di anfotericina B (sostanza antimicotica che si lega alla membrana delle cellule
del tubulo distale,creando dei pori,i pori fanno perdere la resistenza alla membrana e quindi i
gradienti,creando delle retrodiffusione di ioni dal lume tubulare verso l’interstizio )
 nefrite tubulo interstiziale
 patogenesi familiare,geneticamente predeterminata.
L’acidosi tubulare distale è la più studiata e sulla quale si hanno più notizie.
 Come si fa diagnosi di acidosi tubulare distale?
Il paziente non cresce e presenta un impallinamento del rene,la così detta nefrocalcinosi, sono indice di
deposizione di sali di calcio nella corticale e midollare renale.
SEGNI CLINICI
 difetti di crescita
 rachitismo
 nefrocalcinosi (ogni qual volta si ha acidosi di tipo sistemico a livello del tubulo distale si
attivano un bel po’ di proteine,tra le varie proteine,vi è anche una proteina che cotrasporta il Na
con il citrato (NADC1),questa proteina riassorbe citrato ed è pH dipendente,quando riassorbe
citrato tende ad abbassare la quantità di citrati a livello del lume tubulare .I citrati tendono a
legarsi con gli ioni calcio dando luogo alla formazione di citrato di calcio.La presenza di citrati a
livello del lume tubulare è importante perché evita la precipitazione del calcio.Se il citrato non
c’è perché la proteina trasportatrice è stata troppo attivata,il calcio è comunque presente ed invece
di legarsi con il citrato,si lega con il fosfato dando luogo alla formazione di fosfato di calcio
(CaPO4) o peggio ancora si lega con l’ossalato e forma l’ossalato di calcio che tende a
precipitare. L’ossalato di calcio e il fosfato di calcio che precipitano a livello del lume tubulare è
il primo evento che in corso di acidosi tubulare distale in cui il pH sistemico è molto basso, danno
luogo alla nefrocalcinosi e nefrolitiasi.E’ anche vero che quando si ha un pH sistemico molto
basso,mobilizziamo calcio dalle ossa e abbiamo la tendenza all’ipercalciuria,l’ipercalciuria
concomitante alla ipocitraturia,determina come conseguenza la nefrocalcinosi (deposizione di sali
di calcio nel tessuto renale) e nefrolitiasi (calcolosi renale)
 ipopotassiemia
 urolitiasi (calcoli nelle vie urinarie)
 come facciamo diagnosi di acidosi tubulare distale ?
è un po’ più complesso del tipo 2.
Il tubulo distale è un segmento dove il trasporto fondamentale è quello legato alla secrezione attiva di ioni
H,non più attraverso lo scambio Na-H,ma attraverso la pompa protonica (H ATPasi).Lo scambio Na-H è
funzionalmente silente perché il gradiente sodico che gli permette di funzionare è bassissimo,il
riassorbimento del Na avviene nel tubulo prossimale e il suo gradiente non è più 140,ma sarà 30-40 mEq,
è quasi in equilibrio con il Na cellulare,il Na entra nella cellula,ma non è in grado di stimolare la
secrezione di ioni H,anche perché il pH luminale si è abbassato(la secrezione di ioni H è aumentata),lo
ione H è presente,ma funziona poco. A livello distale abbiamo il processo di acidificazione delle urine,il
pH scende da 6.5 a 4.5. A livello distale c’è la capacità di secernere ioni H,anche perché il tubulo distale
ha una resistenza maggiore per mantenere un gradiente lume-tubulare,il tubulo distale è la sede del
processo di acidificazione massimale,quindi lì c’è bisogno di una proteina che abbia come fonte
energetica la pompa protonica.
Se abbiamo una malattia genetica o indotta che ci altera due processi:
1. la capacità della pompa protonica di poter spegnere gli ioni H
2. una malattia che fa sì che la permeabilità del tubulo distale risulti essere allentata,o meglio la
resistenza sia ridotta,anche se la pompa protonica fosse intatta (la pompa secerne ioni H,lo ione H
tende a retrodiffondere perché la permeabilità della membrana risulta essere aumentata).
Queste due condizioni rendono il rene incapace di acidificare massimalmente le urine,le urine non sono
mai basiche,ma sempre al di sotto del p H 7 .Se a questo punto diamo un carico acido,cioè peggioriamo
l’acidosi metabolica,normalmente accade che le urine divengono fortemente acide,perché è il modo con
cui il rene può allontanare le cariche idrogenioniche.Se il tubulo distale è messo fuori uso,dando un carico
acido alWWW.SUNHOPE.IT
rene,le urine si acidificano ma non massimalmente.
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TEST DA CARICO CON CLORURO D’AMMONIO (NH4Cl)
Dando un carico acido come il cloruro d’ammonio,dopo circa 2 ore dalla somministrazione di NH4Cl il
pH urinario dal normale 5-6 scende al di sotto di 5.5.Con il cloruro di ammonio acidifichiamo le urine al
di sotto di 5.5.
Il soggetto con acidosi tubulare,che ha comunque delle urine acide,sotto il valore di 7,ma l’acidità delle
urine non si modifica,rimane quella che era e non scende sotto al valore di 5.5.
Esiste un altro test
TEST ALLA FUROSEMIDE
La furosemide inibisce il trasporto sodico a livello dell’ansa di Hanle,più Na arriva a livello del tubulo
distale,più Na viene riassorbito,nel momento in cui si riassorbe il Na,si crea un lume negativo per cui la
pompa protonica si attiva,se la pompa protonica è sana,produce un sacco di ioni idrogeno,se la pompa non
è sana,non secerne ioni idrogeno. Questo test è valido e più semplice del precedente,perché non è bello
ingerire NH4Cl.
TERAPIA
Si da bicarbonato sempre,perché se la bicarbonatemia non viene mantenuta al di sopra dei 20mmol,il
bambino non cresce e poi tutta una serie di problematiche come la nefrocalcinosi,nefrolitiasi e IRC.
10.05.07
Prof Capasso
TRAPIANTO RENALE
La nefrologia esiste dal punto di vista clinico perché vi è la dialisi e il trapianto.Attraverso la dialisi,vi è la
sostituzione temporanea e meccanica che di una parte della funzione renale. Con il trapianto vi è la
sostituzione biologica di tutte o quasi tutte le funzioni renali.I nefrologi dicono che non si muore più di
rene (cioè per un rene che non funziona) ma per le conseguenze delle malattie renali.
Il primo trapianto di rene è stato effettuato nel 1956, è stato il primo trapianto nella storia della medicina
che ha funzionato. Il trapianto avvenne a Boston, tra due gemelli omozigoti di cui uno sano ed uno malato
di IRC, il trapianto andò bene per parecchi decenni. Questo trapianto dimostrò che i problemi chirurgici
erano ampiamente superati, i problemi biologici erano collegati ai fattori di istocompatibilità. Sin da
subito si capì che la problematica del trapianto renale era di ISTOCOMPATIBILITA’ .
L'atto chirurgico del trapianto renale dura 1:30 min,non è complesso come per altri organi,dal punto di
vista medico,dura tutta la vita.Durante il trapianto viene trapiantato un solo rene e i reni non funzionanti
rimangono in loco e il nuovo rene viene allocato generalmente in fossa iliaca destra o sinistra,viene fatta
un anastomosi tra un’arteria ipogastrica e la vena renale,poi viene fatto l’innesto dell’uretere con la
vescica per poter ripristinare le vie urinarie.I chirurghi presenti sono sia un urologo che un chirurgo
vascolare.
 Chi può ricevere un trapianto di rene?
Un paziente che si trova in una condizione di IRC, un paziente può trovarsi nella condizione di IRC nella
fase terminale, oppure può aver iniziato una terapia sostitutiva cioè una terapia dialitica. I soggetti che
necessitano di un rene o sono soggetti in dialisi o stanno per andare in dialisi.
Da un punto di vista teorico e anche dal punto di vista clinico, il trapianto è tanto più efficace quanto
minore è stata la degenza in dialisi. Da un punto di vista teorico l'ideale sarebbe trapiantare i soggetti che
non sono ancora andati in dialisi. Ciò si scontra con la realtà clinica in cui la domanda è maggiore
dell'offerta.Vi sono molte richieste di trapianto e pochi organi disponibili, per cui è più difficile
trapiantare un soggetto in IRC in terapia conservativa farmacologica che un soggetto con IRC in fase
terminale e dializzato.I tempi di attesa per un trapianto sono di anni.
 Un soggetto in IRC in fase dialitica può essere trapiantato? Si
In alcune condizioni IL TRAPIANTO NON E’ CONSIGLIATO,le condizioni possono cambiare tra i
vari centri :
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
In soggetti positivi all’HIV, perché la vita media di questi soggetti è più bassa dei soggetti non
infetti,ma con l’avvento delle nuove terapie contro AIDS,le aspettative di vita di tali pz sono
migliorate,per cui non c’è più questa discriminazione.Oggi si fanno anche trapianti tra soggetti
HIV positivi donatore e HIV positivo ricevente.

Soggetti con CORONAROPATIE ,malattia coronarica vascolare non risulta essere
operabile,può comportare il decesso di questa persona.Molti centri non includono tali pz nelle
liste dei trapiantabili.

Soggetti con ETA’ superiore ai 70 anni,oggi non vi è più discriminazione.L’età media delle
persone eleggibili a ricevere tende ad essere sempre più alta.Oggi eticamente non è più corretto
escludere persone anziane dalla possibilità di ricevere un trapianto. È anche vero che se abbiamo
un donatore di trent'anni non si dà il rene del donatore ad un paziente di 75 anni, perché ciò
sarebbe eticamente e moralmente una scelta non idonea.

I soggetti con EPATITE , prima vi era una certa riluttanza oggi si trapianta con una certa facilità
si è pazienti HBV che i pz HCV avendo l'accortezza di trapiantare reni di donatori HBV in
riceventi HBV e reni HCV in riceventi HCV.Esistono vari genotipi di virus HCV,per cui se si
trapianta un rene con HCV di un certo genotipo ad un pz con HCV di genotipo diverso,può il pz
certamente peggiorare e non migliorare la sua epatopatia.L’epatite di tipo B è sempre meno
frequente grazie alla vaccinazione.Per quanto riguarda l’epatite C,grazie all’uso della ribavirina e
dell’interferone,si è arrivati al 50% di successo nell’eradicazione del virus C dai pz infetti.
COSA FACCIAMO DOPO AVER ESAMINATO LE FASI PRECEDENTI per mettere il pz in lista
d’attesa :

ESAME FISICO cercando di capire il perché il soggetto è andato in IRC, perché frequentemente
vi è la recidiva della patologia che ha portato il pz all’IRC.

Oggi la vita media di un trapiantato non si può prolungare all'infinito per due motivi (non perchè
vie è il rigetto) :
1) TUMORI
2) INFEZIONI
Il pz trapiantato deve essere sottoposto ad una terapia pesante fatta di cortisone e immunosoppressori e se
c’è qualche virus o un infezione latente questa troverà il modo per ingigantire la sua presenza.
La caratteristica che rende diverso il trapianto renale da qualsiasi altro tipo di trapianto è la ripetitività del
trapianto,non ci si ferma al primo tentativo,ma si può fare una seconda ed una terza volta,perché nel
momento in cui il trapianto renale non dovesse funzionare, a differenza degli altri organi, la fine
dell'organo coincide con la morte del paziente, nel caso del trapianto di rene e la sopravvivenza
dell'organo non coincide con la sopravvivenza del pz,perché nel caso in cui il trapianto non funziona,il pz
ritorna in dialisi.Vi è questa rete di protezione che è la dialisi.Più spesso ci si trova di fronte a pz che non
sono al primo trapianto.E’ ovvio che più trapianti si fanno,più le condizioni del soggetto scadono e più
aumentano le complicazioni.
I PAZIENTI PEDIATRICI hanno una lista a parte,e i tempi di attesa sono solo di 6 mesi.





RISCHI CARDIOVASCOLARE
TUMORE lo screaning su eventuali tumori non solo sul ricevente,ma anche sul donatore.
DANNO GASTROINTESTINALE
DONNE GRAVIDE
CONDIZIONI DENTALI ACCETTABILI possono dare innumerevoli complicazioni,soprattutto
se poi sottoposti a terapia immunosoppressive
Poi si fanno una serie di valutazioni radiologiche chimiche e laboratoristiche per valutare lo stato
cardiovascolare,la funzionalità epatica,l’ECG,ECOaddome,tutta una serie di indagini.
Bisogna caratterizzare il paziente sotto l'aspetto immunologico, fare un testo per il gruppo sanguigno e
per la tipizzazione del sistema HLA, ciò permette di stabilire una particolare affidabilità tra soggetto
ricevente e donatore.
CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE
 non si trapiantano pazienti con rischio operatorio elevato (un pz con una stenosi a livello del letto
coronarico,se sottoposto ad operazione può rischiare la vita durante e dopo l’operazione),non
viene trapiantato.
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






Soggetto con tumore,può succedere che per quanto un pz venga screenato,può non essere
evidenziabile o evidenziato il tumore.
Soggetto con infezione attiva
Cirrotici
Pazienti con psicosi,perché la vita del trapiantato non è semplice, hanno un ritmo di vita molto
particolare,devono fare controlli regolari, prendere farmaci abitualmente a vita.
Soggetto che si droga,
Incompatibilità ABO,se non si è compatibili si va incontro ad un rigetto iperacuto.
Positività cross-matc.
RELATIVE CONTROINDICAZIONI
Epatite cronica attiva
Malattia coronarica,si cerca di metterlo prima apposto dal punto di vista chirurgico coronarico e poi si
pensa al trapianto.
TUMORE E TRAPIANTO:
Cosa succede quando un soggetto che deve essere trapiantato ha avuto un tumore?
In genere si dice che un soggetto che ha avuto un tumore può essere messo in lista trapianto se sono
passati almeno due anni dal momento in cui si è guariti dal tumore.Nel donatore bisogna vedere se ha un
tumore in atto.Si può aspettare meno tempo se si è avuto un carcinoma renale in situ che è stato
asportato.Se si è avuto un carcinoma vescicale che ha invaso poco la parete vescicale,oppure se c’è un
tumore a livello della cute.
Nei casi in cui il soggetto ha avuto un melanoma,tumore mammario,carcinoma colon-rettale,carcinoma
uterino,in questo caso i tempi di attesa dopo la guarigione clinica è di 5 anni.
Lo screaning tra donatore è ricevente,cosa importantissima che si valuta è la presenza di un processo
tumorale.
 Cosa facciamo nel caso in cui il donatore è cadavere e nel caso in cui è vivente ?
Le possibilità per ricevere un organo sono due:
Da un donatore non più vivente e da un donatore vivente.
Un donatore non più vivente è un soggetto che ha avuto problematiche extrarenali, quasi sempre un
soggetto che ha avuto un incidente stradale con danno cerebrale, in cui la funzione cerebrale e andata
persa ma le funzioni cardiorespiratorie e renale risultano essere conservate. Il trapianto si fa con donatore
a cuore battente, con funzione cardiorespiratoria renale e gastrointestinale in condizioni più che decenti,
tutto ciò si ottiene anche grazie a manovre di natura rianimatoria. Una cosa è il coma, una cosa è la morte
cerebrale, dal coma ci si può ritornare, dalla morte cerebrale,no.Dato che il numero di pazienti donatori è
inferiore al numero dei riceventi e le liste di attesa sono lunghe,si è iniziato a trapiantare in alcuni centri
soggetti con organi di donatori a cuore non battente,in questo caso le cose non vanno tanto male,per cui si
è riusciti ad aumentare il pool dei potenziali donatori.Abbiamo introdotto il concetto di DONATORE
MARGINALE,cioè quello che non è in condizioni ottimali ma che eventualmente può donare,in genere è
un soggetto oltre i 70 anni che prima non veniva considerato né come ricevente,né come donatore,mentre
oggi è sia ricevente che donatore.
Il DONATORE VIVENTE è colui che da vivente vuole donare un rene,se il soggetto è sconosciuto, ciò
non è possibile legalmente. La donazione tra vivente è ammessa legalmente solo tra persone che sono
legate da vincoli di sangue (papà,mamma,fratelli,figli,cugini,zio,nonni), oppure da persone che sono
legate da vincoli affettivi (marito e moglie,tra fidanzati quando si sa che sono storicamente legati), tutto
questo non ha un senso immunologico, tra un marito e una moglie non vi è nessun fattore immunologico,
ma ha un senso legale perché una delle grandi piaghe di questo secolo è la schiavitù nascosta, cioè il
commercio di organi, che non si riduce solo alla donazione di un organo ed in cambio di denaro, ma il
commercio di organi può significare in alcune parti del mondo la scomparsa di un singolo individuo.
La legge italiana per evitare il commercio degli organi, ha stabilito la donazione degli organi tra persone
affettivamente legate o tra consanguinei.
Fattore importante da valutare è che i trapianti tra donatori viventi,vanno meglio che tra donatore
cadavere e vanno anche meglio tra donatore ricevente non consanguinei che consanguinei.
Il trapianto tra marito e moglie và anche meglio che tra consanguinei,questo sta a significare che le nostre
conoscenze per quanto riguarda il sistema ABO e HLA,sono conoscenze soltanto marginali,perché
sicuramente non conosciamo ancora tante altre cose.Oppure può significare che l’affetto supera qualsiasi
barriera. Oggi le cose vanno bene anche per un altro fattore,le terapie immunosoppressive sono talmente
forti che in alcuni paesi si fa il trapianto anche tra soggetti che hanno il sistema ABO non compatibile,
proprio uno dei limiti della trapiantologia moderna è il fatto che avendo a disposizione dei farmaci che
hanno azione inibitoria sul sistema immunologico,hanno anche dei forti effetti collaterali,esempio le
infezioni e i tumori.Il rene di un DONATORE NON VIVENTE , avrà sicuramente avuto un episodio di
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insufficienza renale o prerenale,rispetto al rene di un donatore vivente e questo sicuramente rende più alte
le probabilità di riuscita del trapianto,l’espianto (nefrectomia) viene fatto in una sala operatoria contigua
con quello del paziente ricevente l’organo.La buona riuscita del trapianto tra viventi è dovuta anche allo
studio dei vasi ( arteriografia di entrambi i soggetti) a livello dei quali bisogna collegare il rene. I tempi
del trapianto tra la nefrectomia e l’impianto,durano qualche minuto,circa 30 min.Appena viene prelevato
il rene,viene subito perfuso con una soluzione che permette alle cellule di mantenersi perfuse.Dal
momento dell’espianto al momento dell’impianto,possono passare anche 24 ore,cosa che non succede nel
trapianto del donatore vivente.
 Qualcuno chiede come mai i reni non vengono impiantati nella loro sede naturale?
Perché la loggia renale è difficile da raggiungere e un espianto comporterebbe una vera e propria
operazione chirurgica complessa,mentre espiantare il rene e porlo nella fossa iliaca destra (se il rene è di
sinistra) o sinistra ( se il rene è di destra),dove vi sono vasi più esplorabili,rappresenta il comportamento
più semplice,esplorabile e pungibile (perché al rene trapiantato,vanno fatte le biopsie).Non si espiantano i
reni malati,perché anche se contribuiscono poco alla funzione renale,è sempre meglio averli.
Solo in alcuni casi si asporta il rene prima di fare il trapianto o in sede di trapianto:
1) Quando il rena ha dei volumi enormi,come è il caso del rene policistico.
2) Se è infetto.
3) Se il rene ha portato ad una sclerosi dell’arteria renale (è iperteso in modo grave)
Nel caso di donatore vivente si fanno tutta una serie di test che tendono a stabilire lo stato di chi deve
donare il rene.
DONATORI A CUORE BATTENTE E DONATORI MARGINALI (A CUORE NON BATTENTE)
I donatori marginali sono quelli a cui si prelevano gli organi anche quando le condizioni del donatore
sono scadenti.La linea nera rappresenta i donatori a cuore non battente,la linea bianca dei donatori a cuore
battente, per quanto riguarda la funzione immediata, il rene nelle ore successive al trapianto può non
iniziare ad urinare perché può trovarsi nelle condizioni di necrosi tubulare acuta,ciò dipende da come è
stato trattato durante l’incidente,dal fatto che è stato messo in ghiaccio secco a 4C per circa 24 ore,in
questi casi la funzione può non riprendere subito,infatti nell’80% dei casi in cui i trapianto è fatto da
donatore vivente,il rene inizia subito a funzionare,nel caso in cui proviene da donatore a cuore non
battente,inizia a funzionare subito solo nel 32% dei casi.
Nella 18% dei casi dei soggetti che hanno ricevuto un rene da donatore a cuore battente, hanno una
funzione ritardata, mentre del 64% dei casi il rene inizia a funzionare più tardi.Ciò ci dimostra che il
soggetto che ha ricevuto un rene maltrattato,ha bisogno nel post-intervento di fare la dialisi,viceversa,no.
Le statistiche sulla sopravvivenza dell’organo trapiantato (graft) dopo 3 anni è dell’82% se l’organo
proviene dal donatore a cuore battente,e dell’80% se l’organo proviene da donatore a cuore non battente,è
vero che il rene marginale(donatore a cuore non battente) funziona più tardi,però la sopravvivenza a 3
anni,tende a sovrapporsi.Si è riusciti ad allargare la lista dei potenziali donatori utilizzando organi
provenienti da donatori marginali,si è allargata la lista dei donatori e ridotto i tempi d’attesa.
IMPLICAZIONI CHIRURGICHE
Bisogna fare determinate indagini,si fanno delle scintigrafie,TC SPIRALE,metodiche arteriopatiche
soprattutto quando il donatore è vivente, per sapere quante arterie vi sono,per facilitare l’operato del
chirurgo.
SOLUZIONI UTILIZZATE DURANTE IL TRASPORTO DEL RENE
Durante il periodo di ischemia del rene, si utilizzano soluzioni che devono far sopravvivere la cellula
tubulare la quale deve riprendere a funzionare.
Si utilizza la soluzione Willsconsy :
è una soluzione iperpotassiemica 100 mmol/L
perché deve far in modo che il K non fuoriesca dalla cellula,in modo da ridurre il potenziale tra K
extracellulare e intracellulare,per non far morire le cellule.
Contiene penicillina 200.000 mmol/L per evitare fenomeni infettivi.
Ione Na 25 mmol/L.
Bisogna conservare la concentrazione interna della cellula.Le soluzioni usate,servono per tenere in vita le
cellule.
Durante il trapianto si fa prima l’innesto venoso,poi quello arterioso,l’arteria viene connessa con un
tronco della comune e la vena direttamente sulla vena cava oppure sull’ipogastrica.Questo tipo di tecnica
chirurgica non si usa solo per il trapianto renale,ma anche in quelli in cui è utilizzato l’autotrapianto,se un
soggetto è iperteso ed ha un ipertensione nefrovascolare,per cui l’arteria renale è estremamente ridotta di
calibro,se con l’angioplastica dilatiamo una prima volta,poi si riforma,oppure c’è una profonda ptosi
renale,per cui il rena non è in sede,in questi casi si fa l’autotrapianto,cioè rimuovono il rene dalla sede e
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lo mettono in fossa iliaca anteriore in modo da debellare il processo dell’ipertensione arteriosa
nefrovascolare.
COMPLICANZE CHIRURGICHE (DA DONATORE A CUORE NON BATTENTE)
1 ) STENOSI DELL’AORTA
2) DEISCENZA A LIVELLO URETERALE (l’uretere può andare in necrosi,soprattutto il terzo distale
perché non è irrorato a sufficienza )
3) INNESTO DELL’URETERE IN VESCICA NON OTTIMALE porta ad un reflusso vescicoureterale,che a lungo andare porta ed un deterioramento della funzione renale perché è fonte di infezione
e abbassa il GFR.
Quando si fa la nefrectomia,si asporta il rene,l’arteria e la vena renale,l’uretere il più lungo possibile,la
vena cava,e un bel pech di aorta,il tessuto vascolare è estremamente importante per poter fare un buon
trapianto.
COMPLICANZE
Le complicanze che ci aspettiamo dopo un trapianto,sia renale che non renale.E’ un atto chirurgico che
dura 1 ½ h,l’atto medico dura tutta la vita.
Nei primi istanti dopo il trapianto (sul letto operatorio) ,si può avere il RIGETTO IPERACUTO,quando
ciò accade,si ha una tale reazione immunologica tra ricevente e donatore che nel momento in cui si
declampa ,il rene da roseo,diviene nero,in questi casi bisogna toglierlo,perché immunologicamente
qualcosa non ha funzionato.
Si può avere il RIGETTO CRONICO,nelle prime settimane dopo il trapianto,si riconosce dal fatto che
l’organo comincia ad essere dolente,il soggetto non urina più o c’è una decaduta del flusso urinario,con
aumento dei livelli plasmatici di creatininemia e ……,con un aumento dei globuli bianchi attivati,con
febbricola e malessere.La diagnosi di certezza si fa bioptizzando l’organo.Nel momento in cui si sospetta
un rigetto acuto,si parte immediatamente con la terapia immunosoppressiva e cortisone,tre boli da 1g a 24
h di distanza l’uno dall’altro.
Ostruzione ureterale,soprattutto se il terzo distale dell’uretere non è ben irrorato,può andare in necrosi e
ciò significa che l’uretere si accorcia su se stesso,si restringe e si ha il blocco del flusso urinario,
Si possono avere trombosi sia dell’arteria renale che della vena renale,per evitare ciò,nel post trapianto si
usano sostanze anticoagulanti.
Dopo tre mesi dal trapianto:
possono insorgere complicanze dovute alla terapia immunosoppressiva,fatta di sostanze che abbassano le
difese immunologiche,si da cortisone e ciclosporina (una sostanza scoperta come antifungino).Nel
trapiantologia distinguiamo un era pre e post ciclosporina,la ciclosporina ha cambiato l’approccio,la
prognosi e la sopravvivenza di tutti i pazienti trapiantati.La ciclosporina ha migliorato di molto la riuscita
dei trapianti,ma ha degli effetti collaterali,uno di questi è la
1) NEFROTOSSICITA’
ciò si è scoperto osservando pz trapiantati di cuore,i quali dopo 5 anni,andavano in insufficienza renale.
La ciclosporina è stata utilizzata per l’uveite,i soggetti ammalavano di insufficienza renale.
La ciclosporina è nefrotossica.
Nei soggetti trapiantati che con l’uso della ciclosporina andavano incontro ad IRC,non la chiamavamo
IRC,ma rigetto cronico,perché si pensava fosse dovuto a motivi immunologici.Oggi sappiamo che
l’immunologia centra ma fino ad un certo punto,perché vi sono tanti altri fattori,questa decadenza della
funzione renale è stata ribattezzata come “nefropatia cronica da trapianto”,dovuta alla comunanza di
fattori immunologici e tossici.
Due farmaci oggi vanno per la maggiore,sono FK e CICLOSPORINE,entrambi sono nefrotossici.
Altre complicanze sono
2) VIRALI INFETTIVE
3) TUMORALI
purtroppo,abbiamo una popolazione di pz altamente a rischio per processi tumorali e sono i soggetti
trapiantati,ad oggi non sappiamo ancora come uscirne.
Il rischio relativo di un soggetto trapiantato,rispetto al soggetto normale :
Linfoma non hodking……40 volte in più rispetto alla popolazione normale
Sarcoma di Kaposi ……...400-500 volte più frequente rispetto alla popolazione
Carcinomi della cute
Carcinoma renale ……….10-100 volte più frequente
Carcinoma prostatico si sta aggiungendo alla lista,perché si trapiantano anche soggetti più anziani rispetto
al passato.
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Oggi la sopravvivenza a 10 anni è ottima, però il nostro scopo è quello di portare la sopravvivenza del pz
a 50,60 anni,perché far sopravvivere un soggetto di 20 anni,fini ad arrivare a 30 anni,non abbiamo
concluso nulla.Lo scopo dei trapianti non è solo quello di far attecchire il trapianto e combattere il
rigetto,ma quello di aumentare l’aspettativa di vita del pz.
Non si può aprire un reparto trapiantologico se non c'è un infettivologo dedicato al trapianto,le più
terribili bestie di virus compaiono nel trapianto
Le ultime statistiche (EDTA) ci dicono che la sopravvivenza a 5 anni del rene trapiantato è passata
all’85% e siamo vicini al 100% per la sopravvivenza del soggetto trapiantato di rene.Per il trapianto del
rene,abbiamo due liste di sopravvivenza,quella del rene e quella del soggetto,mentre con altri organi la
sopravvivenza dell’organo corrisponde alla sopravvivenza del pz.
Frequente è il manifestarsi nel rene trapiantato,della vecchia patologia.Ancora ben poco si può fare per
questo.
Prof Pollastro
PROTEINURIA
E uno dei marcatori di nefropatia più importanti
PROTEINURIA 10 GRANDI SINDROMI
1 NEFRITE ACUTA
PRESENTE
2. SINDROME NEFROSICA
IMPORTANTE
3 ANOMALIE ASINTOMATICHE
IMPORTANTE
4. IRA
PRESENTE
5 IRC
PRESENTE
6 IPERTENSIONE ART.
PRESENTE
7 MALATTIE TUBULARI
IMPORTANTE
8. IVU
ASSENTE
9. OSTRUZIONE
ASSENTE
10. NEFROLITIASI
ASSENTE
20-60 mg nel primo anno di vita,
30-120 mg a 2-4 anni,
30-200 mg a 5 – 10 anni,
30-240 mg 11-16 anni,
adulti < 150 mg / 24h
PROTEINE URINARIE/24 ore
Proteine plasmatiche
Albumina 12 mg (5-25)
IgA 1 (0,4-3,0)
IgG 3 (2-7)
IgM 0,3
Catene K 2,3
Catene Lambda 1,4
Beta 2 Microglob 0,12
Altre proteine 20
Totale 40 mg/24 ore
Proteine non plasmatiche
Proteina di Tamm Horsfall 40 mg
Altre proteine < 1 mg
Totale 40 mg
TOTALE PLASMATICHE E NON PLASMATICHE 80 mg/24 ore
Tamm-Horsfall secreta dal tratto spesso dell'ansa di Henle e dal tratto iniziale tubulo distale; IgA secrete
dalle cellule uroepiteliali
STRISCE REATTIVE
Impregnate di tetrabromofenolo blu a pH 3,0
In presenza di proteine colore da giallo verde a verde-blu
+ 5-20 mg/dl
++ 100 mg/dl
+++ 300 mg/dl
++++ >2000
mg/dl
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COEFFICIENTE FILTRABILITÀ' MOLECOLARE
[conc.] nelle preurina : [conc.] nel plasma
Mioglobina 17000
0.75
Ovoalbumina 43500
0.22
Hb 68000
0.03
Albumina 69000
< 0.01
FILTRABILITÀ GLOMERULARE
Cut-off MB = 65000 d
In totale < 150 d
- Carica delle proteine
- Carica elettrica della MB
- Grandezza molecolare
- Configurazione molecolare
- Deformabilità
- Grandezza pori
- Fattori emodinamici (Flusso Plasmatico,Gradiente di Pressione Idraulica, Concentrazione proteine art.
efferente)
MECCANISMI DI PROTEINURIA
1. Alterata permeabilità (p. glomerulare)
2. Incapacità dei tubuli a riassorbire proteine normalmente filtrate (p. tubulare)
3. Aumentata filtrazione di proteine alterate di basso PM che eccede la capacità di riassorbimento
tubulare (iperafflusso)
4. Aumentata secrezione uroepiteliale da processi infiammatori (mucoproteine, IgA)
PROTEINURIA GLOMERULARE
Modesta o massiva, è dovuta ad alterata permeabilità della MB (perdita di selettività di carica, GN les.
min., o di grandezza, GN membr. o memb. prolif., o ambedue, diabete)
Aumento della pressione glomerulare e di FF (pressione arteriosa, scompenso, iperfiltrazione nel rene
singolo, e prot. ortostatica)
PROTEINURIA TUBULARE
II tubulo è incapace di riassorbire proteine normalmente filtrate: nefropatie interstiziali, tubulari, da
metalli pesanti.
Proteine a basso PM mai >2g/die Aumento nelle urine di Beta2microglobulina, Lisozima, alfa 1
microglobulina
PROTEINURIA DA IPERAFFLUSSO
Aumentato produzione di catene leggere o pesanti e di altre proteine a basso peso molecolare. Aumentata
escrezione di una singola proteina. Proteine a basso PM < 25000
Ad es. lisozima nella leucemia monocitica, nel mieloma catene leggere
PROTEINURIA SECRETORIA
Aumento di IgA e mucoproteine per processi infiammatori
CLASSIFICAZIONE CLINICA
• Funzionale: febbre, stress, insuff. cardiaca, esercizio fisico
• Transitoria idiopatica
• Intermittente
• Ortostatica
• Persistente isolata
• Ipertensione
• IRC
• SN
fig 12
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EMATURIA
IMPORTANZA DELL'EMATURIA 10 GRANDI SINDROMI
1. anomalie asintomatiche tratto urinario:
IMPORTANTE
2. Infezione vie urinarie:
PRESENTE
3. IRA
PRESENTE
4. IRC
ASSENTE
5. Ipertensione arteriosa
PUÒ ESSERCI
6. Nefrite acuta
INDISPENSABILE
7. NEFROLITIASI
IMPORTANTE
8. Ostruzione urinaria
ASSENTE
9. Sindrome nefrosica
PRESENTE
10. Tubulopatie
PUÒ' ESSERCI
EMATURIA : Sangue nelle urine
MACROSCOPICA/MICROSCOPICA
INTERMITTENTE/PERSISTENTE
SINTOMATICA/ASINTOMATICA
STRISCE DIAGNOSTICHE:
Impregnate di ortotoluidina e di un perossido.
L’ EME ha attività perossidasica e catalizza l'ossidazione dell' indicatore con sviluppo di un colore blu in
30 secondi
REAZIONE POSITIVA SIA CON EMOGLOBINA CHE MIOGLOBINA
MIOGLOBINURIA
- ereditaria
- sindrome da schiacciamento
- ipertermia maligna
- scariche elettriche
- alcolismo
- diabete
- sforzo (marciatori)
EMOGLOBINURIA
- parossistica notturna (deficit di G-6-PD)
- da freddo
- da sforzo (maratoneti)
- sepsi (malaria)
- insulto termico
- trasfusioni errate
- metalli (fosforo, stagno)
- farmaci (sulfamidici, primachina, chinino)
- piselli, veleni di serpenti
EMATURIE
MALATTIE INFIAMMATORIE:
GN
INFEZIONI:
TBC, Malaria, Schistosomiasi, virus
METABOLICHE:
Diabete M, Ipercalciuria, Cistinuria, Gotta
DIFETTI DELLA COAGULAZIONE: Farmaci (warfarin), Ereditari
DISORDINI VASCOLARI:
Infarto, Trombosi della vena renale
UROPATIE:
Idronefrosi, Traumi, calcolosi
MALATTIE EMATOLOGICHE :
Leucemie, Policitemia
ALLERGICHE:
Cibi, Farmaci
GENETICHE:
Alport, rene policistico, Fabry
URETERALI
(giuntopatia, calcoli).
VESCICALI, URETRALI
FALSE EMATURIE:
Sindrome di Munchausen, fattizia
NON CLASSIFICABILI:
Maratoneti, Pugili, Fumo
EMAZIE
GLOMERULARI E EMAZIE NON GLOMERULARI
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Farley e Birch 1982
EMAZIE DISORTE GENERATE ATTRAVERSO IL PASSAGGIO ATTRAVERSO I GAP DELLA
MEMBRANA BASALE GLOMERULARE EMATURIE GLOMERULARI
Quante emazie dismorfiche ? 80%
CATEGORIE CLINICHE DI EMATURIA
Glomerulare
- ematuria microscopica o macroscopica, >80 dei GR dismorfici,
- proteinuria >l g/24 h, cilindri cellulari, cilindri ematici
Non glomerulare
- ematuria microscopica o macroscopica, >80 GR non dismorfici,
- proteinuria assente, inferiore a 2+, cilindri cellulari NO
Indeterminata
- ematuria microscopica o macroscopica GR dismorfici 30-70,
- proteinuria < Ig/24 h o >2+, cilindri cellulari, ma non eritrocitari
FARMACI
Glomerulonefrite:
Idantoina, Furosemide
Nefrolitiasi:
Triamterene, Vitamina C
Nefrite Interstiziale Acuta: Penicillina, Rifampicina
Vasculiti:
Appurinolo, Penicillina,Tetracicline
Carcinomi :
Analgesici
Atonia Vescicale:
Clorpromazina
LABORATORIO
Es. Urine
Morfologia emazie
Proteinuria
Azotemia, Creatininemia
Calciuria
Urinocultura
VE5, TA5, C3c e C4
Bacilli acido-resistenti
Reazione alla tubercolina
PT, PTT,
Piastrine, Hb, FR
ECOGRAFIA
LA SINDROME NEFROSICA
Entità clinica che riconosce molte cause, caratterizzata da un aumento della permeabilità glomerulare
DEFINIZIONE
• PROTEINURIA (> 3.5 g/die/1.73 m2, nel bambino > 40 mg/m2/h)
• EDEMA (grado variabile, da modesto fino all’anasarca, localizzato al volto, piedi, mani)
• IPOALBUMINEMIA (grado variabile)
• IPERCOLESTEROLEMIA (grado variabile)
EPIDEMIOLOGIA
• 80 % la SN si associa a GN primitiva
• 20 % si associa a GN secondaria
• In età pediatrica 20 casi pm di abitante (M/F 2:1) con proteinuria selettiva
• Nell’adulto (> 16 a) M/F 1:1 con proteinuria selettiva nella metà dei casi
EPIDEMIOLOGIA
• IDIOPATICA:
GN a lesioni minime
Membranosa
Mesangio-proliferativa
Focale e segmentaria
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Membrano-proliferativa
Proliferativa endocapillare
EPIDEMIOLOGIA
• SECONDARIA:
Cause infettive (Streptococco, pneumococco, virus, etc.)
Farmaci (sulfamidici, FANS, ACE inibitori)
Malattie sistemiche (LES, sarcoidosi, PAN, etc.)
Malattie metaboliche (diabete)
Allergeni (punture d’insetti)
Malattie circolatorie (trombosi vena renale)
Tumori (Hodgkin, CA, mieloma)
Malattie congenite (Alport)
Cause non classificate (GN da IgA, reflusso VU)
EPIDEMIOLOGIA
BAMBINI
• GN a lesioni minime (35 %)
• GN focale e segmentaria (17 %)
ADULTI
• GN membranosa (33%)
• GN focale e segmentaria (12 %)
• GN lesioni minime (12 %)
• BAMBINI
Nel 10 % si accompagna a ipertensione e riduzione della funzionalità renale. Mortalità 3 %
• ADULTI
Nel 30 % si accompagna a ipertensione e riduzione della funzionalità renale. Mortalità 10 %
EZIOPATOGENESI
• Meccanismi patogenetici: immunocomplessi circolanti o formati in situ, o immunità cellulo-mediata
Ruolo centrale dell’aumento della permeabilità glomerulare
• Il glomerulo non lascia passare le molecole con peso molecolare > 150
• Le molecole con peso tra 70 e 150 vengono respinte dalle cariche anioniche.
• La proteinuria può essere dovuta a: Perdita delle cariche anioniche (GN a lesioni minime)
• Alterazione anatomica dei pori con passaggio di proteine con peso > 150 kd (GN membranosa)
La proteinuria comporta:
• Perdita di proteine leganti ormoni, vitamine,metalli
• Aumento suscettibilità infezioni
• Ipercoagulabilità e trombofilia
• Albuminuria con malnutrizione e danno tubulare
• Ipoalbuminemia, quindi edema, iperlipoproteinemia, lipiduria
SEGNI E SINTOMI
• EDEMA
Causato in primis dall’aumento del riassorbimento di sodio a livello del tubulo distale, che precede la
comparsa di proteinuria.La ritenzione di sodio potrebbe essere causata a sua volta da una ridotta risposta
all’ANP Causato dall’iponchia solo quando l’albuminemia è < 2 g/dl
Il volume plasmatico è normale o aumentato L’ANP è elevato.Il blocco del sistema renina-angiotensina
non migliora la natriuresi.Non si osserva in presenza di proteinuria elevata e in assenza di aumento
riassorbimento di sodio.La terapia comporta miglioramento dell’edema prima che vi sia un aumento
dell’albuminemia.
Tutto ciò indica che il concetto riduzione pressione oncotica = edema è superato.
Vi è invece un difetto intrarenale
• L’EDEMA porta il paziente dal medico
• Localizzato inizialmente agli arti inferiori, ma poiché il clinostatismo è mantenuto, al mattino è
periorbitale
• Può peggiorare fino all’anasarca con versamento pleurico, pericardico, ascite
• IPOALBUMINEMIA
WWW.SUNHOPE.IT (< 2.5 g/dl)
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Il fegato è in grado di aumentare la sintesi di albumina fino a 30 g/die (es. CAPD)
Nella SN però questo meccanismo adattativi si riduce
Di qui l’ipoalbuminemia, a cui contribuisce anche l’ipercatabolismo proteico e o lo squilibrio tra pool
intravascolare e extravascolare
• IPERLIPIDEMIA
È causata da un aumento della sintesi epatica (che accompagna l’aumento della sintesi di albumina, che
resta insufficiente) e da alterazioni enzimatiche (LCAT e lipasi lipoproteica)
Quindi ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia Con aumento al lipidogramma di lipidi totali, VLDL e
LDL, HDl normali Aumento rischio cardiovascolare
• PROTEINURIA
Per definizione > 3.5 g/die Rapporto clearance albumina/clearance creatinina
Rapporto albuminuria/creatininuria
Elettroforesi delle proteine urinarie
• IPERCOAGULABILITA’
Causata da un aumento del fibrinogeno e altri fattori della coagulazione per aumento sintesi epatica,
riduzione della fibrinolisi, perdita renale di antitrombina III (che ha lo stesso peso dell’albumina),
aumento dell’aggregabilità piastrinica
Tendenza alla trombosi venosa (soprattutto della vena renale, 5-50 % dei casi nella GN membranosa, e
vene profonde) e arteriosa (più rara)
Trombosi della vena renale :
In alcuni pazienti la sintomatologia è quella dell’infarto renale (dolore al fianco, ematuria, aumento LDH)
Nella maggior parte però la sintomatologia è insidiosa, con sintomi e segni non ascrivibili al rene, ed
invece riconducibili all’embolia polmonare.
• IPERTENSIONE
In genere causata dall’espansione di volume (diuretici, dialisi la migliorano)
DATI DI LABORATORIO
• Proteinuria > 3.5 g/die
• Ipoalbuminemia
• Iperlipidemia
• VES elevata
• Ipocalcemia totale (calcemia sempre da correggere per l’albuminemia, formula
Ca corretto = calcemia x 0.8 (0.4 - albuminemia)
• Iperparatiroidismo secondario (perdita di 25-idrossicolecalciferolo)
• QPSE : ipoalbuminemia con iperalfa2 e ipogammaglobulinemia
• Lipiduria, corpi grassosi
VALUTAZIONE CLINICA
• Anamnesi
• Es. obiettivo
• Es. delle urine
• Proteinuria quantitativa, elettroforesi
• Tampone faringeo
• Esclusione componente ortostatica
• Dati ematochimici di routine, lipidogramma, QPSE
• Complemento, TAS, VES, anticorpi anti-DNA, markers epatite
• Ecografia addome
• Biopsia renale
BIOPSIA
INDICAZIONI
Non si effettua nel bambino con SN (con età tra 1 e 6 a), in cui si presume di default una GN a lesioni
minime. Si effettua invece terapia cortisonica. Se non-responder, o se si ha la recidiva, si fa la biopsia.
Negli adulti: biopsia sì.
TERAPIA
• BAMBINI: prednisone 60 mg/m2 in due dosi per 4 settimane. Per le successive 4 settimane, stesso
dosaggio
a dì alterni. In 4 mesi totale di terapia
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LE GLOMERULONEFRITI
Definizione = processo infiammatorio che colpisce prima il glomerulo, e poi eventualmente altre strutture
(tubuli, interstizio, vasi)
Esistono due forme di glomerulonefrite:
• Forme primitive = causate da un evento noto (infezione batterica, virale),a carico del solo rene.
• Forme idiopatiche = causa sconosciuta
• Forme secondarie = il danno glomerulare è parte di una malattia principale che colpisce altri organi,ad
esempio il LES,AMILOIDOSI,CRIOGLOBULINEMIA.
PRIMITIVE O IDIOPATICHE (Classificazione morfologica)
• Proliferative:
Mesangio-proliferativa
Membrano-proliferativa
Prolifera
Endocapillare
• Non proliferative:
Lesioni minime
Membranosa
Focale
 Per fare diagnosi di GN di cosa abbiamo bisogno ?
Della BIOPSIA RENALE
La biopsia renale,metodica che risale agli inizi degli anni 50,oggi si effettua sotto guida ecografia.La
biopsia ci permette di classificare molte delle patologie renali come le GN,ma anche malattie che
interessano le strutture tubulo interstiziali.La biopsia ci ha permesso di conoscere i processi patologici e
patogenetici
dei
vari
gruppi
di
glomerulonefrite,soprattutto
con
l’introduzione
dell’immunofluorescenza,che ha rilevato che processi legati alla formazione di IC o all’intervento di un
immunità cellulo-mediata,erano coinvolti nel determinare il danno glomerulare.
Con il tempo si è cercato di fare una programmazione terapeutica,per cui ogni GN veniva trattata
diversamente per valutarne la risposta,e nel tempo è stato possibile valutarne la prognosi (cioè un
evoluzione benevola o infausta)
Nel momento in cui decidiamo di fare una biopsia renale,bisogna valutare in maniera accurata il pz.
o
o
o
o
o
.
VALUTAZIONE PRE-BIOPSIA
ANAMNESI ACCURATA per capire se c’è l’indicazione a fare la biopsia,per capire anche se vi
sono malattie che possono controindicare l’esecuzione della biopsia renale,tipo malattie
emorragiche.
ESAME OBIETTIVO per capire se vi sono malattie associate,esempio se è iperteso,se ha
infezioni delle vie urinarie,per capire se è fattibile la biopsia o se vi sono problemi.
ESAMI DI LABORATORIO
ESAMI STRUMENTALI in prima istanza si fa l’ecografia renale,che ci serve come test di primo
screening,per capire se vi sono delle grosse malformazioni,se vi sono cisti.Questo ci serve per
vedere se la biopsia può essere fatta,se vi sono malformazioni che ci impediscono di fare la
biopsia,se il pz ha entrambi i reni,perché potrebbe anche essere monorene congenito o
chirurgico,in tale caso,non può fare la biopsia renale.Altre indagini:
urografia
tac
scintigrafia renale sequenziale
per escludere patologie comparse all’ecografia,come neoformazioni.
ESAMI DI LABORATORIO
ESAME DELLE URINE
URINOCULTURA per valutare se il pz ha delle infezioni,perché bisogna prima trattare
l’infezione e poi fare la biopsia renale.
CREATININEMIA E AZOTEMIA per valutare la funzione renale
EMOCROMO con formula e piastrine,si possono verificare ematomi post-biopsia per cui è
importante capire da quali valori si parte.Per fare la biopsia,l’emoglobina deve avere un valore al
di sopra di 10 g/dl,se il pz è anemico si aspetta o si fa una trasfusione.
Le piastrine PT devono avere un valore al di sopra di 100.000 mm3
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ATTIVITA’ PROTROMBINICA per valutare eventuali complicanze emorragiche o sapere se il
pz è in
trattamento con farmaci che possono alterare i fattori della coagulazione.
Il tempo di emorragia PTT deve essere compreso tra 3-7 minuti.
Se vi sono problemi della coagulazione bisogna attendere o utilizzare presidi terapeutici che ci
possono aiutare nel prevenire il sanguinamento,oppure se vi sono problemi importanti,bisogna
soprassedere alla metodica.
GRUPPO SANGUIGNO si può avere necessità improvvisa di fare una trasfusione,bisogna sempre
conoscere il gruppo.
La biopsia in passato veniva fatta alla cieca,cioè senza guida ecografia,ma solo con un RX dalla quale si
valutava la distanza del polo inferiore del rene dall’ultima costa,dalla cresta iliaca e dall’apofisi spinosa
delle vertebre lombari.Si valutavano le distanze e si riportavano sul corpo del pz.Viene fatta al polo
inferiore del rene sinistro,nella maggior parte dei casi,a meno chè non viene fatta a cielo aperto,in caso di
bambini molto piccoli,dove è impossibile l’approccio per via esterna.
Oggi la biopsia viene fatta sotto guida ecografia,quando la punta dell’ago arriva alla corticale del
rene,si
fa
il
prelievo.Prelevato
il
frustolo,viene
utilizzato
per
la
M.O
e
L’IMMUNOFLUORESCENZA,perché queste due metodiche sono sufficienti per poter formulare
una diagnosi di GN,anche se conviene prelevare un frustolo per la M.E .Vi sono condizioni in cui la
M.O e L’IMMUNOFLUORESCENZA possono non essere diagnostiche,per alcune patologie solo la
M.E permette di fare diagnosi di precisione.
In M.O vediamo:
il glomerulo con tutte le sue caratteristiche,
se vi sono alterazioni delle membrane basali
se c’è proliferazione cellulare e di che tipo
In IMMUNOFLUORESCENZA il frustolo viene congelato,e le varie sezioni vengono testate con
sieri diversi fluorescinati.Gli antisieri sono Anti IgG,A,M
Anti frazione del complemento C1q,C3,C4
Anti fibrinogeno in alcune patologie vi è necrosi fibrinoide dei vasi
Anti catena κ λ in alcune patologie come il mieloma o ad esse
associate,si può avere una deposizione di catene leggere.
Quando vediamo preparati in immunofluorescenza,dobbiamo dire se essa è positiva o negativa.Vi
sono forme in cui la positività alla fluorescenza ci permette di fare diagnosi,ma anche alcune forme di
GN ci permettono di fare diagnosi con la negatività alla fluorescenza.
Se la fluorescenza è positiva,dobbiamo anche dire per cosa è positiva,alle IgG,IgA,IgM etc.
Dobbiamo dire la fluorescenza di che tipo è:
LINEARE (lungo tutte le membrane basali glomerulari)
GRANULARE
La fluorescenza la vediamo:
1. lungo le pareti del capillare glomerulare
2. a livello mesangiale
Si era ipotizzato che vi fossero due meccanismi immunologici diversi responsabili della fluorescenza:

uno in cui la fluorescenza era granulare,a livello del glomerulo si depositavano IC
formatisi in circolo. C’è uno stimolo Ag,si formano Ab,il complesso Ag-Ab (IC)
circola,arriva al glomerulo e si deposita,dando una fluorescenza di tipo granulare.

l’altro ipotesi in cui gli IC si formavano direttamente a livello del glomerulo,per reazione
tra un Ab circolante e un Ag strutturale,cioè presente lungo la membrana basale del
glomerulo,in questo caso la fluorescenza che veniva fuori era di tipo lineare.
MECCANISMI PATOGENETICI DELLE GN
1. Depositi immuni per localizzazioni glomerulare di IC formatisi in circolo
2. Depositi immuni formati in situ per interazione tra Ab circolanti e Ag strutturali fissi alla MBG.
3. Depositi immuni formati in situ per interazione tra Ab circolanti e Ag strutturali mobili
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4. Depositi immuni formati in situ per interazione tra Ab circolanti e Ag secreti o dimessi da cellule
glomerulari (l’Ag è residente,ma normalmente non è espresso,ad esempio può essere nella cellula
e per qualche motivo,lo esprime lungo la membrana o a livello del mesangio,a questo punto l’Ab
lo riconosce come estraneo e reagisce con l’Ag a livello glomerulare) dando una fluorescenza di
tipo granulare.
5. Depositi immuni formati in situ per legame tra Ab con Ag esogeni o endogeni non glomerulari
ma ivi impiantati.
6. Lesioni glomerulari da ipersensibilità cellulare,in questa caso non si formano IC,infatti la
fluorescenza risulta negativa,ma c’è ugualmente un meccanismo immunologico responsabile del
danno glomerulare,meccanismo correlato ad una iperattività dei linfociti T,che producono
citochine e linfochine che alterano le caratteristiche della MBG.
7. Lesioni glomerulari dette pauci-immuni associate alla presenza di Ab anti-citoplasma dei
neutrofili (ANCA),non c’è fluorescenza positiva glomerulare.Questo rappresenta il vasto gruppo
delle vasculiti,in cui vi è un danno molecolare importante senza fluorescenza perché non dovuto
ad IC,però vi sono in giro questi Ab ANCA (anticorpi anti citoplasma dei neutrofili).
La forma lineare è tipica della Sindrome di GOODPASTURE,gli Ab vanno a reagire contro degli Ag
del collagene IV che è presente in maniera continua lungo tutta la lamina densa della membrana
basale glomerulare.
In tutte le altre forme gli IC possono anche reagire con Ag presenti a livello glomerulare che non
fanno parte della struttura continua o comunque sono Ag più dislocati e non continui lungo le
membrane.
Gli IC si possono anche formare in situ,cioè anziché formarsi in circolo gli IC,si possono formare
direttamente a livello del glomerulo.
Clinicamente ipotizziamo che il pz ha una glomerulonefrite,poi la biopsia ci permette di fare diagnosi
di certezza e di capirne la forma istologica.
INDICAZIONI PER LA BIOPSIA RENALE
Quando supponiamo che il pz possa avere :
- Un’alterazione glomerulare (GLOMERULONEFRITE)
- Un’alterazione tubulo-interstiziale
 Quando possiamo fare la biopsia renale?
INDICAZIONI
Quando abbiamo un pz con
 IRA,un pz che aveva una funzione renale normale fino a 15, 30 giorni prima, e all'improvviso ha
una perdita della funzione renale. Vi sono forme di IRA in cui la causa è chiara,il pz può aver
avuto uno schok per perdita di sangue,per diarrea,o comunque perdita di liquidi.
Il pz può avere problemi cardiaci,esempio deficit di pompa che causa una ridotta perfusione renale.
Sono questi i casi di IRA per deplezione di volume.
Il pz può avere IRA per patologia ostruttiva,ad esempio per ostruzione delle vie urinarie.
In questi casi,non andiamo a fare la biopsia perché non ci da nessuna indicazione.
Vi sono delle IRA legate a glomerulonefrite,in cui c’è indicazione per la biopsia.
Vi sono forme di nefrite interstiziale dovute a reazioni allergiche a farmaci in cui si sviluppa IR,ma
non abbiamo parametri che ci danno indicazioni di danno glomerulare e cioè,non abbiamo
ematuria,né proteinuria,però abbiamo un IR importante,in questo caso fare la diagnosi di certezza,è
importante.Se la causa è stata l’intolleranza al farmaco,facciamo una cura con steroidi e il processo va
incontro a risoluzione completa.
 IRC LIEVE quando facciamo la biopsia,vediamo il danno glomerulare,quando la patologia
evolve verso IRC grave,i glomeruli andranno incontro a sclerosi.Se facciamo una biopsia ad un
pz che ha la creatinina a 4 mEq/l , abbiamo una grossa probabilità di trovare i glomeruli in
sclerosi,quindi la diagnosi non la riesco a fare,per cui facciamo la biopsia quando c’è stata una
riacutizzazione sull’IRC oppure c’è un IRC di grado lieve, in cui la biopsia mi può dare maggiori
informazioni per aiutare il paziente, altrimenti non la si fa,perché un pz con IRC va incontro a
maggiori complicanze rispetto al pz con IRA.
 ANOMALIE URINARIE facendo l’ esame delle urine,troviamo:
proteinuria persistente (VN 0,2g /24 h oppure 200 mg /24 h)
ematuria
la proteinuria nei soggetti normali,non è presente,in quella delle 24 h,compare,ma in forma molto
lieve,come sopra riportato.Per poter fare una biopsia ad un pz,la proteinuria deve essere
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confermata,bisogna escludere altre cause di proteinurie di tipo modesto,perché il pz può avere una
proteinuria di tipo ortostatico (persone che stanno in piedi molto tempo,stando a riposo,tale tipo di
proteinuria scompare).La proteinuria deve essere persistente nel tempo,altrimenti non si fa la biopsia.Se
c’è proteinuria,associata ad ematuria,l’indicazione alla biopsia è maggiore,perché è più facile che vi sia
un danno glomerulare.
 SINDROME NEFRITICA caratterizzata da macroematuria,edemi,contrazione della diuresi,con
IR ed ipertensione arteriosa.Se c’è sindrome nefritica,ho l’indicazione per fare la biopsia.
 SINDROME NEFROSICA caratterizzata da proteinuria superiore ai 3,5 g /24 h,con altri test di
laboratorio alterati,come ipoalbuminemia,edemi agli arti inferiori. C’è indicazione per la biopsia.
 TRAPIANTO RENALE
CONTROINDICAZIONI
ASSOLUTE
Diatesi emorragiche
Terapia anticoagulante
Rene non facilmente accessibile
Obesità grave,perché il rene è difficile da raggiungere
Rene unico che non sia trapiantato
(se danneggio quell’unico rene,rischio la sua funzione)
RELATIVE
ipertensione arteriosa
ipotensione
tumori al rene della biopsia
idronefrosi
sintomi di uremica
(aumenta il rischio emorragico)
ascessi
pielonefriti
cisti al rene della biopsia
Nei casi di controindicazioni relative,prima devo risolvere il problema e poi posso fare la biopsia.
INCIDENZE DELLE PRINCIPALI COMPLICANZE
 Ematoma perirenale,usando un ago grande,in un organo come il rene riccamente vascolarizzato,il
rischio che si faccia un ematoma è molto alto (1-85%).La casistica viene fuori dai controlli
ecografici fatti dopo la biopsia,che mettono in evidenza anche piccoli ematomi.
 Macroematuria
 Fistola artero-venosa
 Anemia importante,perché a volte i pz hanno ematurie importanti.
 Infezioni
 Nefrectomia
 IRA ostruttiva,se il pz ha un importante ematuria,l’ematuria può dar luogo a formazione di
coaguli che possono ostruire le vie urinarie e quindi il pz può andare incontro a IRA
OSTRUTTIVA.
UTILITA’ DELLA BIOPSIA
È utile.Per fare una buona biopsia bisogna avere un frustolo rappresentativo (grande e lungo circa 1 ½
cm),con un numero sufficiente di glomeruli,a volte si possono avere difficoltà nel fare il prelievo e invece
di prelevare la corticale,si preleva la midollare e con la midollare,la diagnosi non si può fare.Importante ai
fini di un buon prelievo è fare la biopsia sotto guida ecografia.
Per ottenere un adeguato numero di informazioni per formulare una diagnosi precisa,il campione deve
essere esaminato alla:
 microscopia ottica M.O
 immunofluorescenza
 microscopia elettronica M.E a volte la microscopia ottica e l’immunofluorescenza possono non
essere sufficienti per fare diagnosi. A volte vi sono forme di microematuria in cui la diagnosi di
precisione viene fatta esclusivamente con la M.E
Alla M.O bisogna vedere:
1) le membrane basali,se sono normali o sono alterate
2) c’è o non c’è una proliferazione cellulare e se proliferano,quali cellule proliferano.
 Quali sono i tipi di cellule che troviamo nel glomerulo?
Le cellule parietali della capsula,all’esterno vi sono i podociti che si trovano nello spazio
urinario,all’interno le cellule endoteliali e tra una serie di anse capillari vi è il mesangio con le cellule
mesangiali.
3) vediamo se è conservato lo spazio urinario,se è libero oppure c’è una proliferazione
cellulare,e quali sono le cellule che proliferano.
Ricordate che i podociti non proliferano mai,perché non sono capaci di mitosi.
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Proliferano le cellule della capsula, le cellule endoteliali e troverò il lume del capillare
glomerulare occluso da queste cellule. Nel lume spesso si possono trovare le cellule
infiammatorie (monociti,macrofagi,polimorfonucleati).
4 ) il mesangio se è ispessito oppure no, se c'è proliferazione delle cellule mesangiali.
In base a queste caratteristiche è stata fatta una classificazione, in base a ciò che viene visto in
microscopia ottica.
CLASSIFICAZIONE DELLE GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE
NON PROLIFERATIVE
PROLIFERATIVE
Glomerulopatia a lesioni minime
Glomerulosclerosi focale e segmentale
GN membranosa
GN proliferativa endocapillare essudativa
GN proliferativa mesangiale a deposito IgA IgE
GN membrano proliferativa
GN proliferativa extracapillare
Sindrome NEFROSICA
Sindrome NEFRITICA
Le GN non proliferative,danno sempre una sindrome nefrosica,le proliferative danno più spesso una
sindrome nefritica.
Glomerulopatia a lesioni minime
•Causa più frequente di sindrome nefrosica in età pediatrica
•60% dei bambini che sviluppano questa malattia hanno un età compresa tra i 2-6 anni
•Rara al di sotto di 1 anno
•Rapporto M/F 2:1 nei bambini piccoli
Fare la biopsia ad un bambino piccolo è più complicato che in un adulto,se il bambino ha tra i 2-6 anni e
sviluppa una sindrome nefrosica,si pensa subito ad una GN a lesioni minime e in prima istanza non
facciamo la biopsia. Verrà fatta in un momento successivo, se il paziente non risponde alla terapia.
E’ rara al di sotto di 1 anno,ma se dovesse comparire una S.nefrosica,la biopsia viene fatta.
QUADRO CLINICO
• Edema ortostatico agli arti inferiori, poi generalizzato
• aumento del peso corporeo per ritenzione di liquidi
• Ascite
• Versamento pleurico
• Dolore addominale
• Vomito, diarrea
ESAME OBIETTIVO
Correla con la gravità dell’edema (oggi i bambini vengono seguiti maggiormente,per cui tali fasi
avanzate,quasi non si vedono più).
• Difficoltà respiratoria,se la ritenzione idrica molto rappresentata.
• Ernia inguinale e/o ombelicale
• P.A. in genere normale
LABORATORIO
• Proteinuria > 3,5/g/24 h .Quando la proteinuria perdura per molto tempo avremo
• Un’ alterazione del quadro proteico determina
ipoalbuminemia
aumento delle α 2 e β globuline
riduzione delle IgG quando il danno renale è importante.
• Iperlipemie dovuta a perdita di proteine: > colesterolo > trigliceridi > VLDL e LDL
• Vi può essere
> fibrinogeno perché il fegato nel tentativo di compensare la perdita di albumine, nel
sintetizzare più albumine, sintetizza un po’ tutte le proteine e i fattori della
coagulazione.
> fattori VII,VIII e X
< fattori IX e XII perché persi con le urine, perché vengono perse le proteine che
veicolano tali fattori.
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Antitrombina III normale oppure ridotta.
E in una fase iniziale di sindrome nefrosica, può comparire solo proteinuria e tutti gli altri esami di
laboratorio essere nella norma.
COMPLICANZE
• Edemi
• Ipovolemia (la perdita di proteine determina il passaggio di liquidi nell’interstizio,quindi ipovolemia
,responsabile dell’edema e del ridotto flusso plasmatico renale e quindi IRA)
• Malnutrizione proteica
• Iperlipemia e aterosclerosi accelerata (quest’ultima quando la malattia non si riesce a tenerla sotto
controllo per lungo tempo).
• Aumentata suscettibilità alle infezioni (dovuta ad un aumentata perdita di Ig)
• Aumentata tendenza a fenomeni tromboembolici (per l’aumentata produzione dei fattori della
coagulazione).
 Come facciamo fare una diagnosi istologica?
Facciamo la BIOPSIA
• niente alla MO ( glomerulo pressoché normale,non c’è proliferazione cellulare,la membrana basale è
normale,lo spazio urinario è ben conservato).
• niente all’immunofluorescenza (perché non è una patologia da IC,l’ipotesi è di una ipersensibilità
ritardata,da iperattività dei linf T ,per alterazione dei linf T,indotta da qualche Ag,o infezione virale,o da
allergeni,che determinano una iperattività dei linf T,i quali producono in maniera esagerata citochine che
vanno ad alterare la membrana basale del capillare glomerulare. Normalmente la barriera del capillare
glomerulare non permette il passaggio di proteine, né perdita di cellule.
La barriera è formata:
endotelio fenestrato,appare fenestrato,ma non lascia passare proteine ad alto pm, né quelle cariche
negativamente, perché c'è una serie di proteine anioniche presenti lungo la membrana endoteliale.
membrana basale, che impedisce il passaggio di cellule e di proteine.
podociti, che sul versante esterno emettono una serie di digitazioni più grandi che si dividono in quelle
più piccole che prendono il nome di pedicelli, i pedicelli poggiano sulla membrana basale impedendo il
passaggio di proteine.Perché vi sono delle glicoproteine che impediscono il passaggio di proteine.Si pensa
che le linfochine agiscono prevalentemente a livello del podocita,perché il podocita presenta tutta una
serie di proteine che connettono vari pedicelli,poi hanno tutta una serie di proteine di membrana che
permettono la integrità della membrana stessa, così come vi sono una serie di proteine che tengono adesa
la membrana basale del podocita con la membrana basale del capillare glomerulare. È verosimile che
queste linfochine vadano ad alterare le proteine importanti per l’ adesione e la continuità della membrana
basale, per cui il podocita alterato non funzionerebbe più come barriera e permetterebbe il passaggio di
proteine che normalmente non passano. L'alterazione di questa barriera sarebbe responsabile della
proteinuria.
• fusione dei pedicelli dei podociti alla ME ,si appiattiscono completamente e formano come una lamina
che poggia sulla membrana basale glomerulare. La fusione dei pedicelli non si ha solo nella GN a lesioni
minime, ma in tutte le GN dove c’è proteinuria.
1
TERAPIA
Se il pz ha
• Edema: - restrizione sodica, furosemide e spironolattone sono diuretici dell’ansa e risparmiatori di K.
• Infezioni: terapia antibiotica
• Episodi trombotici: - eparina, dicumarolici sono antiaggreganti.
Trattamento specifico
• Steroidi,(cortisone) farmaco di elezione in questa GN e nella maggior parte delle GN .Se il pz è adulto
si fa 1mg /kg di peso corporeo,nel bambino il dosaggio è di 2mg.Il pz fa la terapia per almeno un mese a
dosaggio pieno,in genere la proteinuria scompare,ma la terapia cortisonica continua per almeno 4
mesi,calando lentamente il dosaggio. Il paziente va incontro a remissione completa, ma può ricomparire
la proteinuria.La GN guarisce ma ha un elevata tendenza a recidivare.Se il pz recidiva,lo sottoponiamo
nuovamente a terapia cortisonica,se guarisce e poi recidiva nuovamente,allora in questo caso
aggiungiamo altri farmaci che sono:
• Altri immunnosoppressori:ciclofosfamide, ciclosporina, mofetil micofenolato
Alcuni pz sono dipendenti dal cortisone,cioè appena smettono la terapia, ricompare la proteinuria, mentre
altri pz non rispondono affatto alla terapia cortisonica e per questi si utilizzano altri farmaci
FORME CORTICO-SENSIBILI
FORME
CORTICO-RESISTENTI
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FORME CORTICO-DIPENDENTI
Questa forma di GN recidiva facilmente,ma va incontro spesso a risoluzione completa,soprattutto in età
pediatrica.Ma vi sono anche forme più resistenti che possono andare incontro ad IRC e più
frequentemente ciò accade nei pazienti adulti.Quando la GN a lesioni minime compare nell’adulto,non ha
un evoluzione benevola come quando compare in età pediatrica.
Glomerulosclerosi focale e segmentale
EZIOLOGIA
Vi sono forme sconosciute o idiopatiche e forme in cui la causa è evidente.
• Idiopatica 90%, non si conosce qual’è la causa scatenante
• Forme secondarie in cui si associano ad : AIDS, neoplasie, grave obesità, assunzione di eroina
PATOGENESI
• Ignota. Ipotizzato meccanismo tossico diretto sui podociti verosimilmente mediato da citochine prodotte
dai linf T che poi attivano un clone B aberrante.Anche in questo caso la fluorescenza è negativa.
INCIDENZA
• 10-15% GN primitive, in aumento rispetto al passato
• Razza negra più frequente ed evoluzione più sfavorevole,forse per una predisposizione genetica.
• Rapporto M/F 2:1
QUADRO CLINICO
• Sindrome nefrosica 2/3 dei casi
• Proteinuria isolata o con microematuria 1/3 dei casi
• Ipertensione arteriosa 15-45% bambini , 50-60% adulti
DATI DI LABORATORIO
• Proteinuria non selettiva 70-80% (perdono non solo albumina,ma anche proteine con più alto pm),ciò è
indice di un danno più importante rispetto alla Glomerulopatia a lesioni minime.
• Sedimento: microematuria, cilindri ialinogranulosi (tipici di una proteinuria importante)
• Anomalie tubulari,perché i tubuli hanno la funzione di riassorbire le sostanze,più proteine arrivano,più il
sovraccarico tubulare è maggiore e quindi vi può essere una sofferenza tubulare dove si evidenzia:
glicosuria, aminoaciduria, fosfaturia
• Complementemia: C3 e C4 normali (in altre forme di GN con deposizione di IC,si hanno alterazioni di
alcuni fattori del complemento)
• Riduzione GFR (filtrato glomerulare ) all’esordio,cosa che non si ha nelle GN a lesioni minime.
Questa forma colpisce soggetti giovani tra i 15-30 anni.
BIOPSIA
• MO =sclerosi focale e segmentale
• IMMUNOFLUORESCENZA = depositi granulari o nodulari di IgM e C3,non si formano IC,ma è
dovuto ad un intrappolamento nelle aree di sclerosi di IgM e C3,poiché in queste aree vengono espressi
dei recettori per le IgM e il C3 ai quali si legano le IgM e il C3.
• ME = fusione e sclerosi
Glomerulosclerosi focale e segmentale significa :
Sclerosi del glomerulo e questa sclerosi è focale,cioè una sclerosi che interessa solo alcuni glomeruli.
Segmentale indica che la sclerosi interessa solo un segmento del glomerulo.
DECORSO E PROGNOSI
• Evoluzione verso la sclerosi ( ialinosi) glomerulare e IR dopo1-20 anni.
Vi sono forme severe che portano in dialisi i giovani nel giro di 1-2 anni.
• Remissioni complete più frequenti nei bambini (29%) che negli adulti (86%)
• Segni prognostici negativi
– Proteinuria elevata e persistente
– Iperlipidemia grave legato alla perdita delle proteine,più ne perdo,più l’assetto lipidico sarà alterato.
– Ipertensione arteriosa severa,quanto più grave è il danno renale.
– Ialinosi arteriolare delle arteriole afferenti e intraglomerulare.
• Segno prognostico favorevole
– Risposta alla terapia steroidea
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TERAPIA
• Corticosteroidi os ( alta frequenza di recidive alla sospensione)
• Steroidi ev + ciclofosfamide per os
• Ciclosporina (4-5 mg/Kg/die) + prednisone dì alterni ( 0,5 mg/Kg)
• Plasmaferesi o varie forme di aferesi,perché il fatto che pensiamo che ci siano delle citochine prodotte
dai linfociti,che sono proteine circolanti.La plasmaferesi rimuove il plasma del pz rimpiazzandolo con
altri supporti,tipo albumina (plasexpander).La rimozione dei fattori come le citochine,possono migliorare
il decorso della malattia.Ciò non vale per tutte le forme,ma in quelle più aggressive vale la pena
soprattutto nel post-trapianto perché in alcuni casi anche dopo pochi giorni dal trapianto,il pz sviluppa
una sindrome nefrosica.In queste forme fare la plasmaferesi nel post-trapianto, giova a questi pazienti.
Glomerulonefrite membranosa
Ultima delle forme non proliferative.
• GNM primitiva in cui trovo solo il danno renale e non c’è nessuna correlazione con nessun altra malattia
• GNM secondaria,associate o dovute ad
- infezioni: lebbra, sifilide, epatite B, schistosomiasi
- malattie sistemiche: LES, connettivite mista, dermatomiosite, sarcoidosi
- neoplasie: carcinomi polmonari o gastroenterici, linfomi, leucemie
Se il pz ha un età superiore a 50 anni,bisogna andare a cercare una possibile neoplasia.
- farmaci: sali d’oro, farmaci generalmente utilizzati per malattie rematologiche.
D penicillamina, probenecid, captopril (non si usa più,è un ACE inibitore)
EZIOLOGIA E PATOGENESI
• Eziologia sconosciuta,se dovuto a tumore,rimosso il tumore,la GN guarisce.
• Fattori immunogenetici: ruolo predisponente.Vi sono Ag del sistema di istocompatibilità che sono
particolarmente associati alla GNM.
– Europa soggetti con GNM hanno l’antigene: HLA- DR3
– Giappone soggetti con GNM hanno l’antigene: HLA- DR2
• la GNM è una forma da IC evidenziabili in circolo in molte forme secondarie
essendo una forma da IC,avrò una immunofluorescenza positiva.
INCIDENZA
• Rara nel bambino
• Adulti dopo 30 anni
QUADRO CLINICO
• Sindrome nefrosica
• Proteinuria asintomatica talora con microematuria
• Ipertensione arteriosa 20-30%
• Insufficienza renale moderata 10-15%
ESAMI DI LABORATORIO
• Proteinuria > 3g/24 h
• C3 e C4 spesso normali,a meno chè non sia una forma correlata al LES,in questo caso avremo un C3,C4
ridotti.
• IC spesso assenti nelle forme idiopatiche
DECORSO E PROGNOSI
• Prognosi più favorevole nei bambini
• 50% remissione entro 5 anni,l’altro 50% ha un IR lieve a decorso lento verso forme più gravi.
• Sopravvivenza renale a 10 anni, > 90%
SEGNI PROGNOSTICI NEGATIVI
• Persistenza di proteinuria nefrosica
• Presenza di lesioni tubulo-interstiziali (lesioni rappresentate da una fibrosi dell’interstizio e da un’atrofia
dei tubuli,che sono un indice sfavorevole di evoluzione verso l’IRC)
BIOPSIA
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MO E ME = ispessimento membrana basale diffuso e uniforme
Deposito sub-epiteliali (gli IC si depositano sulla faccia esterna della membrana basale a livello
epiteliale),le pareti del capillare glomerulare sono ispessite.
Facciamo una colorazione particolare,l’impregnazione argentina,che dà un aspetto particolare in questo
tipo di GN,cioè a dente di pettine (spikes) ,l’argento colora in nero solo il materiale simil membrana
basale,il mesangio,ma non colora qualcosa che è interposto e cioè gli IC. La zona scura è membrana
basale,ma tra una digitazione e l’altra detta spikes,non c’è membrana basale.
Gli IC sono depositati lungo tutta la membrana basale glomerulare,in sede sotto epiteliale cioè sul
versante esterno della membrana basale glomerulare,quindi abbiamo una fluorescenza granulare e diffusa
lungo tutta la membrana
2
FASE INIZIALE
avrò pochi depositi sottoepiteliali.Un glomerulo che è ispessito solo in qualche punto.
SECONDO STADIO
in cui gli IC diventano più grandi e diffusi a tutta la membrana basale glomerulare, questa è la fase in cui
vediamo gli spikes,
TERZO STADIO
i depositi di IC vengono inglobati nella membrana basale glomerulare e alcuni incominciano ad essere
riassorbiti. Tutto questo accade quando il pz risponde alla terapia.
QUARTO STADIO
il pz è guarito,non vi sono più IC,l’unica cosa che residua è una membrana basale un po’ più spessa ed
alterata.
TERAPIA
• Alte dosi di steroidi,anche se spesso non funziona
• Schema Ponticelli: steroidi e clorambucil a mesi alterni per 6 mesi
• Ciclosporina
• Mofetil micofenolato (anti-metabolita,inibisce la sintesi delle purine)
• Antiaggreganti piastrinici
• ACE-inibitori vengono dati in tutti i pz con proteinuria perché hanno un’azione anti-proteinurica,anche
se riduce di poco la proteinuria,soprattutto se il meccanismo che determina il danno alle membrane è di
tipo immunologico.
Tutte le glomerulonefrite che evolvono negativamente,vanno verso la sclerosi,quindi evolvono verso una
forma sclerosante.In un pz che ha già 1,4 di creatinina,troverò alcuni glomeruli già in sclerosi,altri in
sclerosi parziale.
FORME PROLIFERATIVE DI GN
Glomerulonefrite endocapillare essudativa o
Glomerulonefrite post-infettiva GNPI
Consegue ad un episodio infettivo, molto spesso una faringite dovuta:
Streptococco B emolitico di gruppo A
vi sono due tipi di streptococco B emolitico che possono dare una GN :
• Tipi 1,3,4,6,12,25,49 precedono una GN e sono correlate alle infezioni rinofaringee
• Tipi 2,49,55,57,60 sono correlati ad infezioni cutanee
Altri agenti responsabili di GN post-infettiva
• Stafilococchi
Meningococchi
• Pneumococchi
Salmonelle
• Brucelle
• Citomegalovirus
Coxackie virus
Anche se lo streptococco B emolitico e quello più frequentemente coinvolto a generare GN, dobbiamo
considerare che non è l'unico germe coinvolto.
ESORDIO
• 2-12 anni 60%
• < 2 anni meno 5%
• > 40 anni 10%
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In genere GNPI consegue ad un infezione che nella maggior parte dei casi ha sede:
• Tratto respiratorio superiore (faringo-tonsillite)
• Cute
• Orecchio medio (otite)
Periodo di latenza dopo l’infezione
• 1-2 settimane dopo infezione vie respiratorie si ha l’interessamento renale.
• 3-6 settimane dopo impetigine o infezione cutanea, l’anamnesi risulta essere fondamentale per capire
cosa ha avuto il pz prima della comparsa dei sintomi renali.
PATOGENESI IMMUNITARIA
• Non è mai stato isolato un Ag patogeno a livello glomerulare,anche se per questa forma di GN c’è una
patogenesi immune
• Si riscontra in alcuni pz la presenza di IC circolanti con riduzione della frazione C3 nelle fasi acute di
malattia.Il consumo del complemento è indice di un attivazione del complemento per formazione degli IC
• Positività glomerulare per Ig e C3 in immunofluorescenza
Quali sono le possibilità con cui si instaura il danno a livello glomerulare ?
DUE POSSIBILITA’ TEORICHE
1. • Ag nefritogeno è componente di certi streptococchi,cioè l’Ag arriva nell’organismo con lo
streptococco e induce la formazione di Ab con IC
2. • Il nefritogeno, l’ag è un componente dell’ospite che diviene autoantigenico per effetto
dell’infezione streptococcica,questo auto-Ag modificato, induce la risposta immunologica.
QUADRO CLINICO
• Sindrome nefritica acuta,tipica delle GN proliferative ,ma soprattutto della GNPI
– Ematuria in genere macroscopica e a lavatura di carne o color coca cola.
– Oliguria (contrazione della diuresi)
– Edema
– Ipertensione arteriosa,a volte talmente gravi da dare quadri di encefalopatia ipertensiva
DATI DI LABORATORIO
• Se il pz ha avuto effettivamente un infezione da streptococco B emolitico,avrà un elevato titolo
antistreptolisinico O o TAS > nel 60-80% pz
• riduzione del C3 soprattutto in fase acuta.Questo dato è fondamentale per formulare la diagnosi di GNPI
• IC circolanti ( 1a sett. di malattia)
• Crioglobuline in circolo (72%)
BIOPSIA
Se siamo sicuri che il paziente ha una GNPI non facciamo neppure la biopsia se il quadro clinico e i dati
di laboratorio concordano.La biopsia viene fatta quando siamo incerti sulla diagnosi oppure quando siamo
in presenza di una IR a rapida progressione , per cui abbiamo qualche incertezza sulla diagnosi.
PROLIFERATIVA ENDOCAPILLARE vuol dire che vi è una proliferazione di cellule endoteliali, cioè
all'interno del lume capillare, in alcuni casi c'è anche una proliferazione a livello mesangiale. All'interno
del lume si possono anche trovare i PMN . Il glomerulo si presenta ipercellulato, con infiltrato
infiammatorio e proliferazione delle cellule endoteliali, alcune volte all'interno del lume capillare, altre
volte le cellule possono fuoriuscire e infiltrare anche il mesangio.Il glomerulo appare senza più spazio
urinario.Il lume dei capillari glomerulari appaiono quasi obliterati dalle cellule.
La fluorescenza è positiva per IgG e C3,sottoforma di depositi lungo le membrane basali
glomerulari,questi deposito sono localizzati generalmente in sede sotto epiteliale,cioè nel versante esterno
della MBG a volte talmente grossi che vengono detti HUMPS (leggi hamps)
MO = glomeruli ipercellulati
IF = depositi per C3 a cielo stellato mesangiali o a ghirlanda (periferici)
ME = HUMPS sub-epiteliali
 Quando possiamo fare la biopsia?
Abbiamo detto che il C3 torna nella norma dopo qualche settimana,se ipotizziamo possa aver avuto una
GNPI e dopo un mese il pz ha ancora C3 alterati,ci deve venire qualche dubbio,perché il pz non aveva
una GNPI ma una GN di tipo diverso,quindi in questo caso,bisogna fare la biopsia.
PROGNOSI
• IR e ritenzione idrosalina regrediscono presto.Questi pazienti hanno una creatinina che arriva a valori di
2.2- 3 mg/dl . L’ IR e gli edemi,regrediscono abbastanza velocemente,utilizzando una terapia
sintomatica.
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• Normalizzazione pressione arteriosa
• Proteinuria che non raggiunge mai il range nefrosico e microematuria regrediscono in qualche mese,la
proteinuria qualche volta può durare anche un anno o più.
• C3 torna alla norma in qualche settimana
• Rara è l’evoluzione in IRC terminale.
E’ questa una malattia che pur avendo un quadro acuto drammatico,ha una buona evoluzione (prognosi)
TERAPIA
• Restrizione idrosalina
• Diuretici dell’ansa
• Farmaci antiipertensivi
• Dialisi → se presente uremia o iperpotassiemia
Una terapia specifica nella GNPI non esiste,ma solo una terapia sintomatica,ad esempio se il pz ha
edemi,lo sottoponiamo a restrizione salina e minor introito di acqua ed utilizziamo i diuretici.
Anche se il pz si presenta in condizioni in cui deve andare in dialisi,lo si sottopone a biopsia,per valutare
il quadro clinico,perché potrebbe essere grave da dover sottoporre il pz a cure immunosoppressive
importanti.
GN proliferativa mesangiale a depositi di IgA (malattia di Berger)
Descritta questa forma per la prima volta da BERGER nel 1968.
La peculiarità di questa patologia è la proliferazione delle cellule mesangiali e l’ immunofluorescenza
evidenzia depositi di IgA. Per poter fare diagnosi di GN proliferativa a depositi di IgA ,è necessaria
l'immunofluorescenza. GN con maggior frequenza al mondo.
INCIDENZA
Europa 20-30%
Asia 30-40%
America meno del 20%
Range di età 10-50 anni
M/F 2,5/1
La diversa incidenza nei diversi continenti è ascrivibile alla diversa politica bioptica, alcune forme di GN
a depositi di IgA si manifestano con una macroematuria altre esclusivamente con una microematuria.In
asia e in cina hanno l’abitudine di fare screening anche nelle scuole,a tappeto in tutti i pz che presentano
microematuria,i quali vengono sottoposti a biopsia.Per questo motivo,l’incidenza è maggiore in questi
paesi.In America la biopsia viene fatta solo in casi severi, spesso quando c'è già una IR,quindi l’incidenza
sarà più bassa.In Italia non facciamo la biopsia ai pazienti che presentano solo microematuria,aspettiamo
di avere altri segnali.
EZIOLOGIA E PATOGENESI
 Vi sono depositi di IgA ma l’eziologia è ignota, sicuramente delle IgA hanno un ruolo
essenziale,ma non si sa cosa scatena questo tipo di patologia.
 Le IgA depositate nel mesangio derivano dal circolo verosimilmente costituite da IC contenenti
IgA.
 Parte delle IgA che si depositano sono polimeriche (si deduce ciò dalla presenza di una catena J
che tiene legate le diverse catene e da una componente secretoria).
 Le catene polimeriche appartengono alla sottoclasse A1
 Il fatto che le IgA siano presenti in circolo e che si localizzano a livello glomerulare da corsa è
evidenziato ?
– Dal fatto che c'è un'alta incidenza di recidiva di questa patologia nel rene trapiantato.Il pz ha
questa GN e va in dialisi, poi viene trapiantato, nel nuovo rene si manifesta la stessa patologia.
Ciò dimostra che c'è qualche cosa in circolo che danneggia il rene.
– Scomparsa di depositi se il rene viene trapiantato in un altro soggetto.
L’aumento delle IgA sieriche (50% dei pz),e cioè IgA1 polimeriche responsabili del danno, sono
probabilmente correlate ad una esaltata funzione aspecifica dei linfociti Th. C'è qualche stimolo che va ad
attivare questi linfociti i quali aumentano la produzione di IL2, ne consegue una persistente attivazione
linfocitaria,per cui è stimolata la produzione persistente di IgA. Le IgA prodotte sono particolari,sono
polimeriche.Queste IgA1 sono quelle presenti a livello delle mucose.
Spesso infezioni delle prime vie aree stimolano questi linfociti a produrre un a esagerata quantità di IgA
che vanno poi a depositarsi a livello glomerulare. In pazienti che hanno malattie intestinali come la
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rettocolite ulcerosa,morbo di Croon,celiachia,hanno maggiore incidenza di nefropatia a depositi di IgA.
Probabilmente perché in queste sedi i linfociti producono una esaltata quantità di IgA polimeriche.
Altra possibilità è che le IgA prodotte da questi linfociti,sono Ig non normali nella loro composizione,
soprattutto le IgA1 secretorie hanno un elevata quantità di zuccheri soprattutto di galattosio e di acido
sialico, probabilmente delle IgA alterate nel loro contenuto, tenderebbero ad aggregare tra di loro. Queste
IgA aggregate a più alto pm,non tendono ad essere rimosse dal circolo (generalmente passano attraverso
il circolo entero-epatico e vengono rimosse nel fegato dai macrofagi),perché quando particolarmente
grosse,il fegato le lascia passare e non vengono rimosse,arrivate a livello glomerulare, si depositano nel
mesangio e qui anche per le loro caratteristiche non riescono ad essere rimosse con facilità o in tempi
brevi,persistono più a lungo,inducono la produzione di citochine e attivano la proliferazione della cellula
mesangiale e della matrice mesangiale.
Alla base c'è un'alterata produzione di IgA ,le quali possono in alcuni casi essere immunogene,formare IC
che si depositano poi a livello glomerulare.
In altri casi possono essere alterate nella composizione degli zuccheri e quindi aggregano più
facilmente,in ultimo arrivano a livello mesangiale e si depositano.
Berger ritenne fosse una forma di GN ad andamento favorevole,perché nella maggior parte dei casi si
manifesta con microematuria,il pz ha la microematuria per molto tempo e non sviluppa nulla per molto
tempo.Ma nel tempo,molti di questi pz vanno incontro ad IRC terminale.
Questo tipo di GN mesangiale a deposito di IgA ci interessa perché molto frequente e perché ha un
evoluzione particolarmente benigna (pz che vivono tutta una vita senza particolari problemi).Questa
patologia che interessa pz dai 10 ai 50 anni,c’è un lasso di tempo particolarmente lungo per cui può
andare incontro ad IRC
QUADRO CLINICO
 esordio concomitante ad episodi infettivi,soprattutto delle prime vie aeree.Associata a
 macroematuria che può essere ricorrente nel 30-60% dei casi,ma episodica nel 14-24%
macroematuria associato o meno a proteinuria.
 microematuria persistente associato o meno a proteinuria 50-70%.Se il pz non fa un esame della
urine,può non accorgersene per un lungo periodo di tempo.
 proteinuria modesta (solo in casi rari).
 sindrome nefrosica 5-10%
 ipertensione arteriosa 20-30%
la GN a deposito di IgA,presenta una sintomatologia simile alla GN post-infettiva,per cui c’è necessità di
una diagnosi differenziale tra le due forme,a fare diagnosi ci aiuta l’intervallo tra l’episodio infettivo e la
macroematuria,perché?
Il pz nella post infettiva riferisce che qualche settimana precedente ha avuto mal di gola e poi la
macroematuria,mentre nella forma da IgA,il pz riferisce che qualche giorno prima ha avuto la febbre e poi
la macroematuria,la macroematuria è concomitante all’evento infettivo.Ciò ci aiuta a fare la D.D,ma
quando questo è il primo episodio,ma se la macroematuria passa e dopo mesi o qualche anno,il pz rifà un
episodio infettivo e ricompare la macroematuria (macroematuria ricorrente).In questi casi,una
macroematuria ricorrente in concomitanza ad eventi infettivi,è facile fare diagnosi.
Nella microematuria ricorrente,il pz viene sottoposto ad esami delle urine per almeno un anno e si
controlla quello che succede.Se la microematuria è intermittente,associata a proteinuria,controllare
sempre la pressione arteriosa.
ISTOLOGICAMENTE
La GN proliferativa mesangiale,la caratteristica istologica è una proliferazione e un ispessimento degli
assi mesangiali,la matrice mesangiale risulta più ispessita del normale.La proliferazione può essere anche
modesta
All’IF risulta una deposizione di IgA prevalentemente negli assi mesangiali e qualche volta sulla parete
del capillare glomerulare,se non abbiamo la fluorescenza e non abbiamo quel quadro in M.O,non
possiamo parlare di GN a deposito di IgA,ma la possiamo etichettare come glomerulonefrite proliferativa
mesangiale,possiamo ipotizzare che sia a depositi di IgA,ma non ne abbiamo la certezza se non abbiamo
l’IF,qualche volta abbiamo una GN proliferativa mesangiale a deposito di IgM (forma più rara della
precedente,ma che esiste ugualmente).
A volte in M.O troviamo dei glomeruli con aumento della matrice in cui non vi è assolutamente nulla,ma
alla fluorescenza vi è positività in tutti i glomeruli.
ESAMI DI LABORATORIO
Aumento delle IgA sieriche maggiori nel 50% dei casi,se le IgA sieriche risultano normali,non ci
permette di escludere la GN da IgA.
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Talora IC contenenti IgA
urine: macro o microematuria associato o meno a proteinuria
filtrazione glomerulare in genere normale all’esordio,in pochi casi c’è la possibilità di avere IR già
quando si fa la biopsia.
PROGNOSI
in genere è buona,anche se il 5-10% dei pz che evolve verso l’ IRC terminale nei primi cinque anni e nel
20-50% dopo 20 anni.E’ una malattia con un decorso lungo,ma anche ingravescente nel 20-50% dei pz.
Non è una patologia con segni prognostici buoni.
Segni prognostici negativi che ci fanno predire già dall’inizio una prognosi sfavorevole:
 se il pz si presenta dal medico con un valore della creatinina > 1,4 mg/dl
 proteinuria maggiore di 1 g/24 h in maniera persistente.
 ipertensione arteriosa
 sesso maschile ha un decorso più sfavorevole del sesso femminile
 la comparsa in età avanzata
Anche la biopsia renale ci può dare indicazioni circa la prognosi:
 sclerosi glomerulare (indicativa di una tendenza verso l’IR)
 proliferazione extracapillare
 lesioni tubulari interstiziali (fibrosi dell’interstizio)
TERAPIA
tentativi con diversi farmaci a secondo dei sintomi del pz,se c’è solo microematuria e la biopsia non dà
particolari segni di gravità,non si fa nulla.Pz con quadro clinico e istologico più severo,si utilizzano anche
immunosoppressori.Più importante e persistente è la proteinuria,più c’è l’indicazione a fare almeno un
tentativo con gli immunosoppressori.
 Steroidi (sono utili soprattutto nelle forme di GN con proteinuria importante,ma a lungo termine
non riescono a controllare l’evoluzione sfavorevole della malattia)
 immunosoppressori (ciclofosfamide,azatioprina,ciclosporina )
 antiaggregati piastrici (pare che la coagulazione sia coinvolta in alcune forme di GN )
Per la terapia ipertensiva è utile ACE-inibitori,a scopo antiproteinurico ed antipertensivo.
Tutti i tentativi farmacologici,servono a mantenere il pz in una fase più lunga prima di arrivare all’ IRC
terminale e quindi alla dialisi.
Gli americani e i giapponesi utilizzano anche OMEGA 3,che avrebbero un azione antinfiammatoria.
GLOMERULONEFRITE MEMBRANO PROLIFERATIVA
• Incidenza nettamente ridotta rispetto al passato,negli anni ’70 rappresentava il 20% di tutte le GN,negli
ultimi anni rappresenta l’1-2%.Molto spesso questa forma di GN è correlata alle malattie infettive,
l’utilizzo negli ultimi decenni di terapie antibiotiche correlate ha ridotto l’incidenza di tale tipo di GN.
• Più frequente nei giovani adulti
• Rara dopo i 30 anni e nell’infanzia
• M/F 1/1
Esiste:
• GNMP Primitiva (Tipo I, tipo II, tipo III),nella quale non riusciamo ad identificare nessuna forma
scatenante,però troviamo alla biopsia il quadro istologico.
• GNMP Secondaria,secondarie ad
– Infezioni (Epatite B e C, ascessi viscerali, endocardite infettiva, nefrite da “shunt”, Malaria quartana, N.
da schistosoma e Mycoplasma)
– Patologie reumatologiche ( LES, CRIOGLOBULINEMIA,sono le più frequenti, sclerodermia,
S.Sjogren, sarcoidosi,)
– Neoplasie ( Carcinoma, linfoma, leucemia)
– Malattie ereditarie ( Deficit α1 antitripsina,Deficit di C2 o C3 con o senza lipodistrofia parziale)
EZIOPATOLOGIA E PATOGENESI
• Eziopatogenesi sconosciuta
• Evidenze suggeriscono che il danno glomerulare è legato alla patogenesi da IC,i quali attivano il
complemento
• Marcata ipocomplementemia (tipo II) per attivazione della via alternativa del Complemento,legato alla
presenza di AutoAb IgG diretto contro la convertasi C3 della via alterna,il così detto (C3 nefritic factor)
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l’autoAb si lega alla convertasi e fa si che la convertasi continui ad attivare il C3 cioè continui a
consumare (che stabilizzando la convertasi, determina il clivaggio del C3 nativo).
Vi sono essenzialmente due forme:
Tipo I dovuta ad IC con attivazione del complemento attraverso la via classica.
Tipo II dove c’è ipocomplementemia per attivazione della via alternativa del complemento per la
presenza del C3 nefritic factor.
• Attivazione del Complemento o per via classica o per via alterna è fondamentale per determinare il
danno glomerulare, perché l’attivazione del C determina un richiamo o infiltrazione di cellule
infiammatorie,che attivano le piastrine che determinano l’attivazione dei meccanismi della coagulazione
che facilitano il deposito di fibrina con danno delle cellule endoteliali.Eventi che determinano un
aumento di fattori come il PDGF (fattore di crescita derivato dalle piastrine ) e TGF beta (trasforming go
factor ) che determina :
• Proliferazione delle cellule mesangiali
• Deposito di proteine della matrice extracellulare
• Reclutamento di altre cellule infiammatorie
l’attivazione del C,sono responsabili di tutte quelle lesioni che troviamo in corso di questo tipo di GN.
La definizione di membrano proliferativa,sta ad indicare una proliferazione della membrana
cellulare,un’alterazione rappresentata dagli ispessimenti delle membrane basali e aumento della matrice
mesangiale,una caratteristica che si evidenzia con l’impregnazione argentina è l’aspetto a doppio
contorno o aspetto a binario delle pareti del capillare glomerulare,ciò è dovuto al fatto che all’interno
della membrana basale glomerulare si depositano IC e si interpone anche citoplasma di cellule mesangiali
proliferate.
La fluorescenza è positiva,essendo una forma da IC,positiva per IgG e C3.E’ possibile avere problemi di
D.D con la forma post-infettiva perché anche nella post-infettiva vi può essere una proliferazione
cellulare e i depositi che possono in qualche modo simulare la post-infettiva.I depositi sono
essenzialmente lungo le pareti del capillare glomerulare e negli assi mesangiali,con aspetto variabile da
una forma all’altra e nella stessa forma,perché vi possono essere glomeruli che presentano depositi e
glomeruli privi di depositi.
IF di una membrano proliferativa di tipo II,vi sono depositi molto più spessi e molto più regolari lungo
tutte le membrane basali glomerulari,dei depositi più o meno continui.
QUADRO CLINICO
La GN membrano proliferativa,molto spesso è preceduta da
• Infezioni delle vie aeree superiori 30-40%
• sindrome nefrosica 30-50%
• Sindrome nefritica acuta 20-30%
• Proteinuria asintomatica (non come la proteinuria nel range nefrosico di 3,5 g nelle 24h,ma con una
proteinuria più modesta) associata ad ematuria 20-30%
• Ipertensione arteriosa 30-40%
• C’è già un IR nel momento in cui compare la malattia,infatti il filtrato glomerulare è ridotto nel 50%
dei casi,questo ci dimostra che tale GN è a prognosi sfavorevole.
PROGNOSI
• A 10 anni 50% dei pz è in uremia terminale.Come quadro clinico iniziale, pz quando arriva alla diagnosi
è già in IR.
• Remissione completa (12% bimbi, 7% adulti)
ESAMI DI LABORATORIO
• Micro o macroematuria
• Proteinuria > 3g/die 30-50%
• < C3,sempre in tutte le forme.Nel tipo I anche una riduzione del C4.
• C3 nefritic factor 20%
• Crioglobuline o IC circolanti 30-60%
• Riduzione del filtrato glomerulare GFR
Come nella post infettiva,anche nella membrano proliferativa il C3 è ridotto.
TERAPIA
• Steroidi (anche se tale GN risponde poco alla terapia).
• Ciclofosfamide + warfarin + dipiridamolo (antiaggregante piastrinico),tali farmaci agiscono a livello
della coagulazione,limitando il danno da parte dei fattori della coagulazione
• Dipiridamolo
+ aspirina (entrambi antiaggreganti)
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• FANS antinfiammatori non steroidei (indometacina),in alcuni casi tali farmaci sembrano avere un
azione antiproteinuria,perché vanno a bloccare le prostaglandine,ma allo stesso tempo hanno un’azione
tossica per il rene,provocano danno renale.
• ACE-inibitori
• ciclosporina e micofenolato (immunosoppressori)
Tale patologia recidiva nel rene trapiantato nel 20-30% dei casi.
GN MEMBRANO PROLIFERATIVA TIPO II
Patologia rarissima,
• Si associazione con infezioni da mycoplasma pneumoniae e lipodistrofia parziale
• Non c’è evidenza per un ruolo da IC
• Consumo di C3 avviene per alterazione della via alternativa ad opera del C3 Nefritic Factor.
• Non è nota la natura dei depositi,ma ci sono sicuramente,perché la fluorescenza è positiva,ma la natura
dei depositi non è chiara,perché non contengono né Ig né C
• Verosimile che il materiale sia di origine extrarenale (alta incidenza di recidiva nel rene Trapiantato nel
100% dei casi).
• forma rara,rappresenta (1%) di tutte le GN. Frequente al di sotto dei 20 anni
Al M.E si presenta con dei depositi a nastro lungo tutte le membrane basali glomerulari,i depositi sono
contigui , ma che tipo di materiale sia,non è chiaro.
DECORSO E PROGNOSI
• Prognosi sfavorevole
• 70% IR terminale in 8 anni
• S. nefrosica che non risponde alla terapia è un segno prognostico sfavorevole
• Alta recidiva nel rene trapiantato.
TERAPIA
• Approccio come per la tipo I.
GN PROLIFERATIVA EXTRACAPILLARE O ANCHE DEFINITA
GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVA GNRP O SEMILUNA
La definizione ci dice quali sono le caratteristiche istologiche e fisiche di questo tipo di GN rapidamente
progressiva indica un rapido deterioramento della funzione renale,tali soggetti presentano un valore della
creatinina che sale in maniera progressiva.
Istologicamente si ha una proliferazione extracapillare detta a semilune che interessa il 50% dei
glomeruli.
Viene classificata in:
• Tipo I: correlata alla presenza di Ab anti-membrana basale glomerulare,all’ IF apparirà lineare.
• Tipo II: correlata alla presenza di IC,con Fluorescenza positiva di tipo granulare.
•Tipo III: extracapillare pauci immune,senza depositi immuni.Alla fluorescenza non troviamo
positività.Non sembra essere correlata alla formazione di immunocomplessi circolanti o formatisi in situ.
Anche se il meccanismo è diverso,alla fine il danno provocato dalle diverse forme è uguale.
La peculiarità di tale forma di GN è la proliferazione extracapillare:
quale sia il meccanismo iniziale che induce il danno,tutto è legato alla rottura,alla lesione della membrana
basale glomerulare,dei capillari glomerulari,questa lesione dell’ansa capillare comporta un passaggio dei
componenti del circolo nello spazio urinario essenzialmente rappresentati dai fattori della coagulazione e
piastrine,quindi si avranno depositi di fibrina,la fibrina depositatasi nello spazio urinario rappresenta uno
stimolo per la proliferazione cellulare.
MECCANISMI PATOGENETICI
Pattern immunofluorescente,nella
GNRP tipo I
• Depositi lineari di IgG lungo MBG
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GNRP tipo II
• Estesi depositi granulari di IC ( LES,nefropatia da IgA, GN mesangiocapillare o membranoproliferativa,
crioglobulinemia oppure nella GN post-infettive che vanno incontro a dialisi perché occludono
completamente il glomerulo impedendogli di funzionare)
GNRP tipo III
• Pochi o assenti depositi immuni,con immunofluorescenza assente.
Quale che sia il meccanismo patogenetico,l’evento importante è la formazione delle semilune dovute ad
Ab anti membrana basale glomerulare e da IC.
Frequenza GNRP per gruppi di età (Little, Pusey)
__________________________________________
Età
10-19
20-39
40-64
>65
_______________________________________
Ab Anti-MBG
15%
24%
2%
11%
Immunocomplessi 50%
48%
30%
8%
Pauci-immunne
35%
28%
68%
82%
Le pauci immuni prevede il grosso gruppo delle vasculiti.
GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVA TIPO I
Quadri clinici isolati,cioè solo ed esclusivamente un danno renale
• GN da Ab anti-MBG
• S. Goodpasture ( vi è GN concomitante ad un’ emorragia polmonare,il pz presenta emottisi,perché gli
Ab anti MBG reagiscono anche contro la membrana basale dell’alveolo polmonare)
Sono state descritte delle associazioni di tale tipo di GNRP:
• Traumi renali ( litotripsia, ostruzione ureterale),la GNRP è legata ad un’alterazione del collagene,può
darsi che i traumi in qualche modo potrebbero essere responsabili di una variazione delle caratteristiche
del collagene e quindi indurre la formazione di questi Ab.
• in alcune vasculiti è possibile riscontrare oltre alle vasculiti anche gli Ab anti MBG.
• Sindrome di Alport (malattia genetica caratterizzata da un’alterazione del collagene delle MBG,i pz
generalmente maschi perché la malattia è legata al cromosoma Y,vanno incontro a IRC terminale,quando
questi pz fanno il trapianto,sviluppano una GNRP probabilmente perché il collagene avrà una
caratteristica antigenica diversa che induce la formazione di IC
• Associata a GN membranosa
• Associata a Linfoma
SEGNI CLINICI
Febbre, perdita di peso, sintomi cutanei ed articolari
• Strie emorragiche escreato o emorragia o infiltrati polmonari alla Rx (50-75%)
• Insufficienza renale avanzata,con valori di creatinina alti.
• Proteinuria moderata, ipertensione non comune
• Positività per Ab anti-MBG con titolo che correla con gravità della malattia
GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVA TIPO II
Si può associare:
• Stati infettivi
• GN postinfettiva
• Endocardite
• Shunt atrioventricolari
• HIV / CMV (citomegalovirus)
• Malattie sistemiche da IC
• Schoenlein-Henoch è una variante della nefropatia da IgA,istologicamente e a livello renale hanno le
stesse caratteristiche.In questa sindrome tipica dell’età pediatrica si associa una porpora agli arti
inferiori,artralgimie e dolore addominale.
• LES / Crioglobulinemia
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• S. Reiter / Gammopatia monoclonale
• GN primitive
• IgA
• GN membranoproliferativa
• GN membranosa
La GNRP si può associare ad una qualsiasi delle forme primitive o secondarie
GNRP con IF positiva per depositi granulari di Ig e/o C
• Insufficienza renale ingravescente e le semilune
• Sintomi clinici e dati di laboratorio correlati alla malattia a cui si associa.
GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVO TIPO III
Quadri clinici isolati con interessamento solo renale
• GNRP tipo III ANCA-associata
Associazioni con malattie ad interessamento vascolare diffuso a più organi (vasculiti)
• Poliarterite microscopica
• Granulomatosi di Wegener
• Churg-Strauss interessamento renale con quadro clinico di GNRP con semilune,associata ad asma ed
ipereosinofilia in circolo.
SINTOMI GENERALI :
febbre, artralgie migranti, mialgie
• Lesioni cutane: porpora, noduli,ulcere focali, livedo reticularis o orticaria)
• S. nervoso: neuropatia periferica
• S. gastroenterico: dolori addominali, ulcerazioni ischemiche, perforazioni intestinali
• C-ANCA (CITOPLASMATICA)(la fluorescenza è dovuta ad Ab anti-proteinasi 3 ): Wegener
• P-ANCA (anti-MPO): micropoliarterite o forma solo renale,la positività alla fluorescenza è solo a
livello nucleare e gli Ab sono anti mieloperossidasi.
In che modo questi Ab siano coinvolti nel danno renale non è chiaro,può darsi che questi neutrofili
alterati vanno ad attaccare l’endotelio glomerulare.La peculiarità è la presenza di cellule nello spazio
urinario sono all’esterno delle anse capillari (questa è una proliferazione extracapillare)
Vi sono forme di vasculiti particolarmente aggressive in cui i glomeruli non si riconoscono più.
Quando c’è la lesione di una parete capillare la fibrina finisce nello spazio urinario,dove si vede la
semiluna c’è positività per il fibrinogeno.
QUADRO RIASSUNTIVO DI LABORATORIO DELLE DIVERSE GN:
•Nelle Urine: proteinuria in range non nefrosico, microematuria.
• Filtrato glomerulare è ridotto (se si tratta di una GNRP)
• TipoI: Ab anti-MBG e complemento normale
• Tipo II: IC circolanti, crioglobuline, C3 e C4 talora ridotti
• Tipo III: 70-80% dei casi presenti Ab- ANCA. Normale Complementemia.
TERAPIA
È particolarmente aggressiva.E’ importante fare anche biopsia renale in fase abbastanza precoce,perché
ritrovare il quadro di semilune circolate è importante,si fa una terapia aggressiva (steroidi in vena
sottoforma di boli, 1g di prednisone x 3 die, e poi si cala lentamente la dose,associato a ciclofosfamide.Si
ottengono ottimi risultati per la sopravvivenza dei pz.Per queste forme di GN negli anni 60 i pz andavano
incontro a morte,perché non si conosceva il meccanismo patogenetico,non si conoscevano terapie
specifiche come si conoscono oggi.
GN SECONDARIE
• IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE (SHUNT, ENDOCARDITE, EPATITE B E C, HIV)
• DA FARMACI (SALI DI ORO, EROINA)
• MALATTIE SISTEMICHE: LES, GOODPASTURE, VASCULITI (WEGENER, SH)
• EREDITARIE: ALPORT, FABRY
• NEOPLASIE
• PARAPROTEINEMIE: MIELOMA, AMILOIDOSI,MALATTIA DA DEPOSITO DI CATENE
LEGGERE
• MALATTIE METABOLICHE: DIABETE
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NEFROPATIA LUPICA
Il lupus è una malattia su base immunitaria caratterizzata dalla produzione di una serie di Ab contro
antigeni self cioè contro piastrine,eritrociti e soprattutto anti-DNA. La formazione di questi IC a secondo
di dove si va a localizzare darà una serie di manifestazioni cliniche variabili. Tra le varie localizzazioni di
questi IC c'è il rene e in modo specifico il glomerulo.
Incidenza clinica 35-90% quest'ampia variabilità è in parte correlata al fatto di ricercare i segni di
interessamento renale. È ovvio che se il pz si reca dal nefrologo in seguito a sintomi specifici , l'incidenza
aumenta. Se il paziente va dal reumatologo che non ricerca neppure le lesioni minime al rene, l'incidenza
si abbassa.
Se facciamo l’ istologico in tutti i pz affetti da LES,troveremo un interessamento renale del 90% con
lesioni estremamente variabili che vanno da forme lievi a forme più gravi.
Il coinvolgimento renale compare nei primi 3 mesi di malattia.
Maggior rischio di nefropatia si sviluppa in pz con LES in cui c’è anche
– Ipocomplementemia,cioè una riduzione di C3,C4.. Questo fenomeno si verifica durante la malattia in
fase attiva, se la malattia non è in fase attiva troveremo un complemento normale. È ovvio che più il
complemento è depresso più la malattia è in fase attiva.
– Alti livelli di Ab anti-DNA nativo
– Presenza di crioglobuline sieriche
Per la classificazione si valuta dal punto di vista istologico:
• Presenza ed entità della proliferazione cellulare
• Lo/gli stipiti cellulari proliferanti
• Presenza, sede e qualità dei depositi
• Alterazioni della MBG
• Infiltrato infiammatorio
In basa a queste caratteristiche la nefropatia lupica viene divisa in sei classi
CLASSIFICAZIONE
• Classe I: all’esame bioptico,appare un quadro istologico quasi normale o minime lesioni (molto rara).La
fluorescenza è negativa.
• Classe II: GN mesangiale (10%), come nelle forme mesangiali primitive le uniche alterazioni sono a
carico del mesangio con ispessimento della matrice mesangiale associato o meno alla proliferazione
cellulare.In base alla proliferazione cellulare si distinguono due sottoclassi:
Sottoclasse II A non c’è proliferazione cellulare
Sottoclasse II B con proliferazione cellulare
• Classe III: GN proliferativa focale (10%),per focale si intende una lesione che coinvolge solo alcuni
glomeruli.
Sottoclasse III A in cui vi sono lesioni attive
Sottoclasse III B in cui vi sono lesioni sclerotiche.
• Classe IV: GN proliferativa diffusa (50%) è una lesione proliferativa che interessa la maggior parte dei
glomeruli, con una suddivisione diversa a secondo del tipo e dell’ entità della proliferazione e
dell'interessamento dei glomeruli.
Sottoclasse IV A proliferazione segmentale di tutto il glomerulo
Sottoclasse IV B proliferazione globale diffusa
Sottoclasse IV C proliferazione extracapillare
• Classe V: GN membranosa (15-20%) è simile a quella classica, con l'unica differenza che qui c'è una
maggiore proliferazione cellulare e i depositi sono più spessi ed intensi di quella classica.
• Classe VI: Lesioni sclerosanti (10%)
Quando si visita un paziente l'aspetto istologico della malattia potrà appartenere ad una di queste classi.
Non dobbiamo dimenticare che queste malattie possono evolvere e quindi una classe di tipo II può
evolvere in una di tipo IV dopo qualche anno. Proprio per questo motivo la classe VI deve essere intesa
come un'evoluzione di tutte le altre forme precedenti perché tutte le lesioni attive evolvono in una forma
sclerosante.
La classificazione istologica serve per stabilire il tipo di terapia, se alla biopsia si evidenziano lesioni
attive come la proliferazione cellulare, aree di necrosi, faremo una terapia più aggressiva rispetto a quelle
condizioni in cui troviamo lesioni sclerosanti, in quest'ultima la terapia sarà più blanda e servirà per
controllare solo la malattia.Le lesioni possono evolvere in forme più gravi ma può anche succedere che le
lesioni nascono come classe II e rimangono tali per tutta la vita o possono guarire.
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IMMUNOFLUORESCENZA
• Depositi subendoteliali e mesangiali positivi per:
IgG, talora IgA C1q, C3 e C4
• Nella GN membranosa lupica più frequenti sono i depositi di IgA e C1q rispetto alla forma idiopatica
La fluorescenza in questa malattia è positiva per la presenza di IC circolanti accompagnati da una
depressione del complemento, con la fluorescenza si evidenziano depositi di IgG con caratteristiche
diverse a seconda se è una forma mesangiale, questi depositi si trovano solo nel mesangio, se è una forma
focale avrò depositi solo nella zona interessata dalle lesioni, se invece è una forma diffusa troverò depositi
lungo tutte le pareti del glomerulo.Insieme all’IgG abbiamo anche C1q,C3,C4 che sono elementi del
complemento attivati per via classica.In caso di LES oltre a valutare le lesioni a livello glomerulare
bisogna valutare anche la presenza o meno di lesioni alle strutture tubulo-interstiziali. Il danno in questa
zona è dato dalla presenza di un infiltrato che può essere più meno diffuso. Naturalmente più intenso è
l'infiltrato peggiore sarà la prognosi. In queste zone possiamo avere una fluorescenza positiva a causa di
depositi nelle membrane tubulari. Importante è valutare eventuali danni a livello vascolare anche se sono
rari. Ci interessa identificare in corso di LES le lesioni renali in base alle caratteristiche cliniche del
paziente, cioè la correlazione anatomo-clinica in basa la classe.
CORRELAZIONI ANATOMO-CLINICHE
• Classe I: il pz ha una nefropatia lieve,quindi la funzione renale sarà quasi perfetta con un esame urinario
normale.In questi casi la biopsia non si fa a meno chè non si evidenzia una proteinuria modesta.
• Classe II: il pz avrà una modesta proteinuria e/o microematuria.Normale P.A. e funzione renale.Alla
biopsia si evidenziano lesioni minime.
• Classe III: Proteinuria dosabile è superiore ad 1g, microematuria.Rara sindrome nefrosica e I.R. (lieve)
P.A. normale.Con la biopsia si evidenziano lesioni più gravi.
• Classe IV: Proteinuria superiore ad 1g ed ematuria.Oltre 50% s. nefrosica Frequente insufficienza
renale e P.A alta.
• Classe V: Istologicamente si evidenzia una GN Membranosa,dal punto di vista clinico si ha S. nefrosica
nel 50-75% dei casi ed ematuria.Frequente insufficienza renale.
Da questo elenco si evidenzia che maggiore è il danno istologico più grave sarà la manifestazione clinica.
A volte capita di fare una biopsia a in seguito a microematuria o lieve proteinuria e troviamo un danno
istologico più grave, questo succede perché in quei casi abbiamo prima il danno istologico e poi la
manifestazione clinica. Si
I fattori che influenzano la PROGNOSI in modo negativo sono:
– Età (soggetti giovani hanno prognosi peggiori perché la malattia compare prima e quindi ha il tempo di
manifestare tutte le complicanze e di evolvere in modo negativo)
– Razza (asiatica)
– Aplotipo (HLA B8, DR2 chi ha questo aplotipo sembra avere prognosi peggiore,lesioni più gravi)
– Gravidanza in corso di LES può peggiorare il decorso della malattia di base. Molto spesso questi
pazienti hanno una storia di aborti ripetuti e non sanno ancora di avere LES perché e ancora subclinico
ma hanno in circolo Ab che inducono l’aborto spontaneo
Esacerbazione in gravidanza e puerperio
Anamnesi positiva per aborti spontanei
le pz con LES possono avere una gravidanza se avviene in fase di remissione della malattia da almeno
6 mesi, in queste pazienti la terapia con cortisone si continua a fare anche se con dosaggi minimi.
FATTORI SIEROIMMUNOLOGICI che ci fanno pensare ad una prognosi peggiore sono:
– S. nefrosica che perdura nonostante la terapia
– Creatinina aumentata , ipertensione arteriosa
– Piastrine ( quando < 180.000 prognosi peggiore)
– Anti-DNA
– IC circolanti
– Frazioni del complemento
• C3 persistentemente basso è correlato a lesioni istologiche più severe
– Crioglobuline → correlate a severità delle lesioni
– La positività per il fattore reumatoide nelle forme più blande sembra avere un valore protettivo.
La prognosi è anche correlata ai FATTORI o DANNI ISTOLOGICI:
• Sopravvivenza renale decresce quando si passa dalla classe I ad una classe V
• Importante per la prognosi è identificare le lesioni attive (possono regredire se trattate con opportuna
terapia) e Lesioni sclerotiche (irreversibili,per cui la prognosi è peggiore)
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• Per definire la prognosi è importante definire anche l’entità dei Depositi sottoendoteliali che si correlano
con la Proteinuria (maggiore è la fluorescenza che identifica i depositi,maggiore è la proteinuria ),più
basso sarà il GFR,e quindi più cattiva sarà la prognosi.
In passato si pensava che per guarire dalla nefrite lupica il trapianto non servisse, oggi invece si è visto
che può essere effettuato infatti la possibilità che la malattia di base possa ricomparire è uguale a tutte le
altre patologie
TERAPIA
la terapia per la nefropatia è uguale a quella del LES, basata sul cortisone ed immunosoppressori tre quali
la ciclofosfamide per os o boli per cicli mensili per ridurre gli effetti collaterali.
Fase di induzione (e riacutizzazioni)
• Steroidi (3 boli ev, poi per os)
• Ciclofosfamide x 3-6 mesi
• Plasmaferesi
• Ig ad alte dosi
Terapia di mantenimento
• Prednisone 0.2-0.4 mg/Kg/die
•Azatioprina 1-2 mg/Kg/die o in alternativa mofetil micofenolato 1-2 g/die e ciclosporina ,questi vengono
usati in casi particolari,cioè quando la terapia con cortisone e ciclofosfamide non funziona.
CRIOGLOBULINEMIA
• Malattia caratterizzata dalla presenza nel siero di una o più Ig che precipitano in genere a 4°C
• E’ un’entità clinica in cui alla triade –porpora, astenia, artralgie – si associa il coinvolgimento di uno o
più organi interni
Le crioglobuline (Ig che precipitano a 4°C) vengono distinte in tre tipi:
Tipo I: crioglobuline costituite da 1 sol tipo di Ig monoclonali (si associa spesso a mieloma multiplo,
macroglobulinemia di Waldestrom, gammopatia monoclonale idipatica)
Tipo II: crioglobuline miste appartenenti a più classi di Ig, una di queste è IgM monoclonale( + raro IgG
o IgA) dirette contro una IgG policlonale (queste crio le troviamo in associazione alla sindrome di
Sjogren, macroglobulinemia, linfomi).
Tipo III: crioglobuline miste policlonale(IgG,IgM) di solito si associano ad infezioni croniche HCV,
LES, vasculiti sistemiche).
Nel 30% dei casi sia nelle crioglobulinemia di tipi I che di tipo III,non si riesce ad identificare una causa
scatenante e per questo vengono definite crioglobulinemia ESSENZIALI.
• Modificazioni strutturali porzioni variabili delle catene leggere e pesanti e ridotta concentrazione di
acido sialico nelle IgG causano la crioprecipitazione
• Indispensabile comunque una interazione tipo Ag-Ab tra Ig ad attività antiglobulinica (IgM) e il
frammento Fc dell’IgG.
La quasi totalità delle sindromi crioglobulinemiche è associata a infezione da HCV
• Alto linfotropismo virus mediato da recettore CD81 espresso su B linfociti e cellule epatiche →
selezione clonale B con produzione fattore reumatoide IgM inducendo crioglobulinemia tipo II
SINTOMI EXTRARENALI
• Porpora
• Febbre
• Artralgie
• Mialgie
• Dolori addominali • Ulcere cutanee
• Epatosplenomegalia • Pericardite
• Ipertensione arteriosa • Neuropatia
• Malessere generale • Dimagrimento
• Astenia
• Dispnea
• Sindrome sicca
• Epilessia
• Raynaud
GN CRIOGLOBULINEMICA
Sindromi renali
• Anomalie urinarie: ematuria, proteinuria < 3/g/ 24 h e funzione renale normale
• Sindrome nefrosica nel 20% dei casi e funzione renale normale
• Sindrome nefritica acuta nel 25% dei casi: macroematuria o microematuria, proteinuria ed IR di
recente comparsa ed in genere non grave.
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Possiamo avere anche ipertensione arteriosa e sindromi extrarenali come porpora, febbre, astenia,
mialgia,artromialgia,epato e splenomegalia,nelle forme più gravi un danno cardiovascolare e neuropatie.
La prognosi non è buona,anche se nel 30% dei casi la malattia può andare in remissione.
Nel 20% dei casi presenta un rapido peggioramento delle condizioni renali che porta questi pazienti alla
dialisi. La morte di questi pazienti è legata a cause extra renali.
PATOGENESI
espansione monoclonale di linfociti B che producono Ig particolari cioè sono Ig prodotte contro altre Ig o
contro segmenti di catene leggere delle Ig. Tutto questo porta la formazione di IC che si trovano in circolo
o nella sede del danno.
L'interessamento renale varia dal 10 al 58%.
ISTOLOGIA E M.O
In M.O si evidenzia una proliferazione sia mesangiale che endoteliale con ispessimento della membrana
basale.
• Massiva essudazione di monociti e meno di PMN
• Depositi amorfi, PAS-positivi sul lato interno della MBG che talora occludono il lume
• Aspetti tipo GN membrano proliferativa
• Occasionalmente proliferazione extracapillare
• GN proliferativa mesangiale: > cellule e matrice mesangiale.
• GN membrano proliferativa diffusa: aspetti tipici di proliferazione /essudazione del flocculo con
presenza di trombi endoluminale ed aspetti a doppio contorno
IMMUNOFLUORESCENZA
L’IF evidenzia questi depositi di IC lungo le pareti con un quadro simile a quello di una GN membranosa
proliferativa. I depositi sono molto densi e accompagnati da una proliferazione endoteliale così
importante da formare pseudotrombi nel lume di capillari.
• Depositi di IgM, IgG, C3 e spesso C1q, sotto forma di depositi subendoteliali e mesangiali
M.E
• Depositi a sede subendoteliale o occludenti i lumi capillari, come depositi elettrondensi amorfi o come
depositi organizzati in fibrille curvilinee parallele, che appaiono come tubuli nelle sezioni trasverse.
DIAGNOSI
• Criocrito: 2-70%
• Fattore reumatoide frequentemente aumentato
• Ipocomplementemia, soprattutto delle componenti precoci C1q-C4. C3 modicamente alterato
• Segni di interessamento renale
TERAPIA
La terapia si fa con immunosoppressori e steroidi
• Cortisonici (boli nei casi più severi)
• Ciclofosfamide
• Plasmaferesi (metodica simile alla dialisi che serve per allontanare le crioglobuline).
• Terapia antivirale con interferone nelle forme dovute ad epatite.
A tale terapia si associano le varie terapie sintomatiche come quelle per la pressione arteriosa.
MIELOMA MULTIPLO
E’ una patologia neoplastica caratterizzata dalla proliferazione di un clone plasmacellulare che produce
un abnorme quantità di IgG o IgA e/odelle fraziono di Ig,in particolare le catene leggere K e λ.Queste
catene leggere prodotte in quantità elevate provocano il danno renale.Normalmente la produzione di
queste catene leggere è di 0.9g/die,mentre nel mieloma vengono prodotte catene leggere in alte quantità:
da 0.9g/die a 90g/die.Il danno è favorito dal fatto che le catene leggere hanno una carica positiva e un pm
basso che ne facilita il passaggio attraverso la barriera del capillare glomerulare.Filtrate liberamente dal
glomerulo, arrivano in grande quantità a livello tubulare,in parte vengono riassorbite come tutte le
proteine fino a quando la capacità di riassorbimento non arriva a saturazione,per cui una notevole quantità
di queste catene leggere sarà persa (escreta).Queste catene leggere possono avere una tossicità tubulare
diretta perché essi vanno a depositarsi a livello intratubulare o intraglomerulare oppure perchè precipitano
formando dei cilindri che occludono il tubulo e non fanno passare più nulla,oppure mediata dal rilascio di
enzimi lisosomiali.
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PATOGENESI
o Lesione caratteristica: precipitazione intratubulare delle catene leggere con formazione di cilindri
tipici, soprattutto nei tubuli distali e collettori
o Nei cilindri è presente proteina Tamm- Horsfall
QUADRO CLINICO
Questa malattia colpisce i maschi di età superiore ai 40 anni con interessamento renale che va da dal 6080% dei casi e nel 10-30% dei casi si presenta con IRA ,la IRA può essere dovuta a necrosi tubulare
acuta,ma prevalentemente alla produzione di cilindri di Ig che occludono i tubuli impedendo il flusso
urinario in quella zona
• Proteinuria tubulare spesso importante, senza sindrome nefrosica
• Sindrome di Fanconi: con bicarbonaturia, aminoaciduria, fosfaturia, lisozimuria, difetto di
concentrazione e acidificazione urine.
LESIONI
Si osservano al M.O dove i tubuli appaiono dilatati per la presenza di cilindri circondati da cellule giganti.
IMMUNOFLUORESCENZA i cilindri si osservano grazie al legame con un antisiero che si fissa ai
frammenti delle catene leggere K e λ
• IRA 30%
• IRC
LABORATORIO
• Aspirato midollare con plasmacellule >10%, lesioni osteolitiche, componente monoclonale sierica e/o
urinaria
• VES >
• Anemia normocromica normocitica
• Ipercalcemia
• Iperuricemia
• Danno renale: > creatinina e azotemia
ISTOPATOLOGIA
Rene da mieloma
Voluminosi cilindri lamellari circondati da epitelio tubulare, neutrofili e cellule giganti multinucleate.
PAS negativi.Presenti in qualsiasi segmento del nefrone ma più frequenti nei tubuli distali
Infiltrati plasmacellulari nell’interstizio
TERAPIA
Chemioterapia: melphalan e prednisone
Vincristina, doxorubicina e desametazone
Trapianto autologo dopo terapie con alte dosi
Trapianto allogenico da consaguinei
Pz con nefropatia non eleggibili x terapie con alte dosi e trapianto
Alfa interferone, come terapia di mantenimento
Trattamento danno renale: boli di metilprednisolone, sedute di PE + chemioterapia
MALATTIA DA DEPOSITI DI CATENE LEGGERE
Questa è l’unica forma di malattia in cui si evidenzi l’interessamento del glomerulo.
Nella malattia da deposito,i depositi di catene leggere K e raramente le λ si mettono in evidenza con la
FLUORESCENZA.
A M.O si possono mettere in evidenza nel glomerulo depositi mesangiali sottoforma di noduli e le
membrane basali glomerulari e tubulari ispessite a causa dei depositi.
L’aspetto nodulare a livello mesangiale è la caratteristica peculiare di questa malattia.Questi depositi non
si colorano con il rosso congo e ciò ci permette di fare D.D con l’amiloidosi.
QUADRO CLINICO
S.NEFROSICA perché i depositi vanno ad interessare i glomeruli.
IRA dovuta ad ostruzione delle catene leggere a livello tubulare o all’utilizzo di farmaci nefrotossici.
IRC
IPERCALCEMIA dovuta a terapia o a infusioni di plasmacellule
Disfunzioni tubulari diverse a secondo se questa catene leggere si depositano nel tubulo prossimale o
distale o in entrambi.Una localizzazione dei depositi a livello prossimale determina la S.FANCONI che
consiste nella perdita di aa e bicarbonati.Una localizzazione dei depositi a livello distale determina
ACIDOSI TUBULARE DISTALE,DIABETE INSIPIDO NEFROGENO.
La malattia da deposito di catene leggere e l’amiloidosi sono le uniche due forme in cui c’è sindrome
nefrosica perché i depositi interessano anche il glomerulo
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AMILOIDOSI
Malattia caratterizzata da depositi di materiale proteico fibrillare in sede extracellulare
Fibrille con struttura beta elicoidale (legame con Rosso Congo)
Composizione delle fibrille: componente proteica e componente polisaccaridica (SAP)
CLASSIFICAZIONE
• Basata sulla natura della proteina che costituisce le fibrille
Amiloidosi AL
Amiloidosi AA
Forme ereditarie: transtiretina, cistatina C, gelsolina, apo AI, Apo AII, lisozima, catena α
Forme primitive e secondarie
fibrinogeno A
AMILOIDOSI AL
Forma primitiva
Forma associata a mieloma
Fibrille derivano da catene leggere di Ig monoclonali
Catene leggere λ 3 volte più frequenti delle k
AMILOIDOSI AA
Fibrille formate dalla proteina AA, che origina per digestione proteolitica della proteina serum amyloid
A (SAA)
SAA proteina della fase acuta prodotta dagli epatociti in risposta a stimolazione di IL-1, IL-6, TNF alfa
• Elevata concentrazione di SAA si ha in corso di processi infiammatori cronici:
infezioni
malattie autoimmuni
malattie infiammmatorie croniche intestinali
alcune neoplasie (sindrome di Castelman)
Febbre Familiare Mediterranea
Coinvolgimento renale
Amiloidosi AL (50%)
Amiloidosi AA (80%)
Forme ereditarie:
– varianti del fibrinogeno A
– varianti dell’Apo AI
• Quadro clinico
• Sindrome nefrosica con normale funzione renale ma con tendenza alla evoluzione in IR terminale
BIOPSIA RENALE
IMMUNOFLUORESCENZA
Positività per C3 sotto forma di ammassi grossolani a sede mesangiale
M.O Presenza a sede mesangiale e nella parete di alcune arteriole di materiale amorfo, verde brillante al
microscopio a luce polarizzata dopo colorazione con Rosso Congo.
IMMUNOISTOCHIMICA: amiloide AA o AL
TERAPIA
Amiloidosi AL
• Terapia della malattia mieloproliferativa
Amiloidosi AA
• Terapia della malattia di base
NEFROPATIA DIABETICA
DEFINIZIONE
complicanza di diabete tipo I e II di lunga durata (superiore a 10 anni)
nefropatia cronica e progressiva, lenta10-12 anni → uremia ( IR terminale)
EPIDEMIOLOGIA
causa più comune di uremia (10-20%) incidenza = 5-20 casi/milione/anno, uomini/donne = 2/1
nord europa più del sud europa
diabete tipo I più del tipo II (?)
DIABETE TIPO I e TIPO II
età
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tipo I - giovanile (< 40 anni)
tipo II - adulto (> 40 anni)
durata
tipo I - sopravvivenza spesso > 20 anni
tipo II - sopravvivenza spesso < 20 anni
insulinemia
tipo I - insulina endogena assente (??)
tipo II - insulina endogena normale/alta
COMPLICANZE NON OBBLIGATORIE
- colpisce solo 50% dei diabetici
- dopo 20 anni di diabete se non si ha nefropatia, non la si svilupperà più
- diabete è condizione necessaria ma non sufficiente
- altri fattori ?
diabetici con nefropatia
cattivo
frequente
frequente
frequente
frequente
controllo glicemico
Malattie vascolari
ipertensione arteriosa
iperlipidemia
fumo di sigarette
diabetici senza nefropatia
buono
rara
rara
rara
raro
PATOGENESI MULTIFATTORIALE
iperglicemia cronica + altri fattori : genetici,
ipertensione,
iperlipidemia
fumo,ecc
Definizioni Albuminuria : escrezione urinaria albumina
mg/24 ore
μg/min
normale
microalbuminuria
macroalbuminuria
stadio
───
1
2
3
4
5
anni di
diabete
────
0-1
1-5
5-10
10-15
20- 25
< 30
30-300
> 300
< 20
20-200
> 200
assenti
assenti
presenti
Nefropatia Diabetica Vecchia e Nuova Classificazione
alterazioni
alterazioni
morfologiche
funzionali
────────────────
─────────
nefromegalia (+10-20%)
VFG elevata
membrana basale ispessita
nessuna
espansione mesangio(+matrice / +cellule)
microalbuminuria
glomerulosclerosi progressiva
VFG ridotta
macroalbuminuria
rene grinzo
uremia
SOMMARIO PER DIAGNOSI
In diabete di almeno 5 anni con retinopatia:
1. microalbuminuria (RIA o turbidimetria)
- se < 30 mg/24ore, ripete controllo ogni 6 mesi
- se 30-300 mg/24ore → microalbuminuria (da confermare)
- se >300 mg/24ore → macroalbuminuria (da confermare)
2 . microalbuminuria = alto rischio comparsa di nefropatia
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proteine ed esame urine standard
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3. macroalbuminuria = presenza di nefropatia a meno di altra causa di proteinuria (infezione urinaria,
scompenso cardiaco, altra nefropatia nota)
4. no agobiopsia, a meno di dubbi
DECORSO
1. Progressione = ↓10-12 mL VFG / anno da 120 mL/min ad uremia = 10-12 anni
2. Complicazioni renali:
- insufficienza renale acuta (da disidratazione, da m.d.c. radiopaco)
- pielonefrite acuta (necrosi papillare)
2. Complicazioni non-renali:
- malattie cardiovascolari gravi o letali (infarto miocardio, ictus, vasculopatie periferiche, ecc.)
TERAPIA
- uguale per microalbuminuria/macroalbuminuria
- intensificare controllo glicemico
- sospensione fumo
- blocco sistema renina-angiotensina (ACE-inibitori o sartani)
- controllo aggressivo pressione arteriosa con altri farmaci ( < 130/ 85 mmHg)
- dieta moderatamente ipoproteica (semivegetariana, no grassi animali)
- controllo ipercolesterolemia (statine)
CASO CLINICO:
Si presenta un paziente di cinquant'anni il quale ha una microematuria.
Cosa facciamo nel tentativo di orientarci per fare la diagnosi?
Gli facciamo fare l'esame delle urine:
troviamo l’Hb 2+ e tracce di proteine 0,30-0,40 g /24 h.
Andiamo a controllare gli altri indici di funzionalità renale e cioè azotemia e creatinina.
La creatinina è di 1,3 ,siamo un po’ ai limiti,è da tenere sottocontrollo (V.N 1,1 massimo 1,2 mg/dl
bisogna sempre considerare la massa muscolare del pz,tale valore è maggiore nei soggetti che fanno
sport)
L’azotemia è di 48 (V.N 50 mg/dl)
Controlliamo anche gli elettroliti: Na,K,Ca e PO,che in questo pz sono normali.
Uricemia : risulta aumentata nei pz con IRC
Glicemia,questo pz è diabetico da 7 anni.
Esame delle urine per fare l’esame morfologico delle emazie,in questo pz dove risultano 10 emazie per
campo,un po’ sono dismorfiche,un po’ sono monomorfiche,questo risultato non ci aiuta molto.
L’urinocoltura per vedere se c’è un infezione,in questo pz c’è un infezione delle vie urinarie,facciamo un
antibiogramma per poter dare l’antibiotico adatto,perché la microematuria potrebbe essere dovuta
all’infezione delle vie urinarie,come essere dovuta ad una cistite emorragica.Dopo 7 giorni dalla fine della
terapia,facciamo l’urinocoltura che risulta negativa,ma la microematuria persiste.Se la microematuria
persiste da poco tempo,conviene aspettare e tenere il pz sotto osservazione per 3-5 mesi.
La microematuria potrebbe esserci sempre
La microematuria potrebbe essere intermittente
Se la microematuria persiste,c’è l’indicazione a fare la biopsia.
Se sospettiamo possa avere una GN dobbiamo dosare altri esami e cioè :
Dosaggio delle Ig (IgG,IgA,IgM),frazioni del complemento C3,C4,se pensiamo possa avere una malattia
immunologica,dosiamo gli Ab anti nucleo,anti DNA,il fattore reumatoide,ANCA (Ab anti citoplasma dei
neutrofili),perché la positività è indice di vasculite,anche se la vasculite dà manifestazioni cliniche più
importanti.Il pz ha le Ig normali,ma il C4 un po’ basso.
Facciamo anche i markers dell’epatite e le transaminasi AST ALT,
Questo pz è HCV positivo,con transaminasi normali,con un quadro proteico normale.
Prima di fare la biopsia,gli facciamo una ecografia,dalla quale risulta che il pz ha delle cisti renali.
Altra cosa che possiamo dosare sono le crioglobuline del siero.Il pz è HCV positivo,questi pz
frequentemente sviluppano una crioglobulinemia.Nella forma classica c’è la porpora agli arti
inferiori,alcune volte può dare un danno renale.
La DIAGNOSI la prossima volta.
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