Alimentazione e
patologia infiammatoria
Olio di pesce ricco in acidi
grassi della serie n-3
Effetti benefici documentati da numerosi
studi
Correlazione negativa con cancro, patologie
cardiache, disordini immunitari, patologie
neurologiche
Sears, B. The Anti-Inflammation Zone, 2005
Fosfolipidi - fosfatidilcolina
5
Mediatori infiammatori di nuova sintesi
Omega 3
Omega 6
acido alpha-linolenico (C18:3 n-3)
Acido linoleico (C18:2 n-6)
D6 desaturasi
D6 desaturasi
C18:4 n-3
elongasi
Acido gamma linolenico (C18:3 n-6)
elongasi
Acido diomogamma linolenico (C20:3 n-6)
D5 desaturasi
Acido Arachidonico (C20:4 n-6)
C20:4 n-3
D5 desaturasi
acido eicosapentanoico C20:5 n-3 (EPA)
elongasi
acido docosapentaenoico 22:5 n-3
(DHA)
D4 desaturasi
acido docosaesaenoico 22:6 n-3
(DHA)
Competizione metabolica w-3 ed w-6
dieta
w-6
w-3
Ac. linoleico
Ac. linolenico
D6-desaturase
Elongase
D-5 desaturase
membrane
AA
EPA
Ciclossigenasi 1 - 2
+ perossidasi
circolo
Eicosanoidi
pro-infiammatori
pro-aggreganti
Lipossigenasi
Eicosanoidi
anti-infiammatori
anti-aggreganti
DHA
Gli Eicosanoidi derivanti dagli acidi grassi
della serie n-3
Prevengono la coagulazione del sangue, vasodilatazione
Diminuiscono il dolore
Diminuiscono la proliferazione cellulare
Migliorano l’azione del sistema immunitario: infiammazione allergie
Migliorano la funzione cerebrale
Gli Eicosanoidi derivanti dagli acidi grassi della
serie n-6
Stimolano la formazione di coaguli causano la vasocostrizione
Aumentano il dolore stimolano la proliferazione cellulare
Deprimono il sistema immunitario
Indeboliscono la funzionalità cerebrale.
L’apporto alimentare diretto di EPA e di DHA è fondamentale in:
• ANZIANI
• DIABETICI
• OBESI
Questi soggetti a causa di un deficit dell’attività D5 desaturasica,
non riescono a sintetizzare, alla velocità e nei quantitativi ottimali,
le suddette molecole a partire dall’acido a-linolenico.
13
Assunzione un eccesso di carboidrati
Alti livelli di INSULINA nel sangue
(attivazione D5 desaturasi)
Aumentata produzione di AA
Aumento della INFIAMMAZIONE SILENTE
SIP: il Test che stima il grado
dell’ infiammazione silente
SIP Silent inflammation
profile
acido arachidonico AA
=
acido eicosapentaenoico EPA
Il valore ideale di questo rapporto e 1,5, ma valori fino a 3 vengono considerati accettabili. Più ci si
allontana da questo limite più aumenta il rischio di malattia.
AA/EPA
AA/EPA IN DIVERSE CONDIZIONI
45,000
*
*
40,000
35,000
30,000
25,000
20,000
15,000
10,000
5,000
0,000
normali
patologie infiammatorie
patologie tumorali
Atri meccanismi con cui gli w-3 riducono adiposità:
modulazione metabolismo lipidico e carboidratico
Capacità di legare i recettori PPARa (PEROXISOME
PROLIFERATOR–ACTIVATED RECEPTORa) promuovendo
l’ossidazione nel fegato e nel tessuto adiposo degli acidi grassi
PPARa aumenta la trascrizione di geni
coinvolti nell’uptake e nell’ossidazione di
acidi grassi nel fegato e muscolo e sono il
target dei fibrati (farmaci ipolipidemici). I
fibrati
(farmaci
ad
azione
ipolipidemizzante) up-regolano PPARa
Mechanisms of action for polyunsaturated fatty acids
Platelets
1) Eicosanoids
W blood cell Chemotactic agent
n-3
n-3
COOH
COOH
CH3
CH3
2) Substrate for enzymes
3) Peroxidation
Red blood cells
4) Membrane- flexibility
more flexible
5) Acylation of proteins
Protein
FA
membrane
FA
6) Transcription factors
Nucleus
DNA
mRNA
Promoter
Protein
Classic view of the anti-inflammatory
action of long chain w-3 PUFA
DHA
Arachidonic acid in
membrane phospholipids
Phospholipase A2
Free arachidonic acid
5-LOX
COX-2
2-series PG and TX
Inflammatory effects
4-series LT
Inflammatory effects
EPA
Resolvins & related compounds
EPA
DHA
COX-2 (& presence of aspirin)
E-series resolvins
D-series resolvins,
neuroprotectins etc.
Anti-inflammatory; inflammation resolving
Possible sites of action of n-3 & n-6 PUFAs
From J.A. Ross et al, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 1999
n-3 PUFA: un approccio nutrizionale per prevenire
l’insulino resistenza associata al diabete di tipo 2 e
all’obesità?
Studi su ratti
n-3 PUFA migliora l’effetto dell’insulina sul muscolo
IRS-1 fosforilazione GLUT-4 mRNA
TAG del muscolo
n-3 PUFA migliorano l’insulino resistenza nel fegato
espressione e attività della of G-6-Patasi; normalizza l’uscita di
glucosio
n-3 PUFA migliora l’obesità viscerale e lo stoccaggio ectopico di grasso
(muscolo e fegato)
ossidazione acidi grassi (PPARa)
lipogenesi e formazione TG
Quanto olio di pesce?
Dr. Barry Sears: 2.5-10+ g/d di EPA/DHA
In assenza di patologie: 2.5 g/d
Obesità, CVD, Diabete di tipo 2: 5 g/d
Patologie croniche: 7.5 g/d
Disturbi neurologici: > 10 g day
Sears, B. The Anti-Inflammation Zone, 2005
I cannabinoidi
I cannabinoidi naturali (circa 70 fitocannabinoidi) sono stati isolati
dalla Cannabis sativa e presentano attività farmacologiche e/o
terapeutiche più o meno documentate
I cannabinoidi sintetici rappresentano una famiglia di composti in continua espansione,
realizzati in laboratorio a scopo terapeutico e/o di ricerca scientifica
Pertwee RG, Cannabinoid Pharmacology: the first 66 years, Br J Pharmacol, 2006
Δ9 -THC
(tetraidrocannabinolo)
CH3
OH
O
-Composti attivi della marijuana
-Agonisti della proteina-G legata al recettore (CB1)
I cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi) sono una nuova classe di neuromediatori
capaci di interagire con i recettori per i cannabinoidi. Il “Sistema Endocannabinoide” è
costituito dagli endocannabinoidi, dai loro recettori e dagli enzimi coinvolti nel loro
metabolismo.
gli endocannabinoidi vengono prodotti per proteggere l'organismo da danni causati da
varie situazioni patologiche, esercitando azione anti-ossidante, ipotensiva,
immunosoppressiva, antiinfiammatoria e, in particolare, antidolorifica
Cannabinoid Signaling in the CNS
Phospholipids
Arachidonic Acid
Biosynthesis
(Ca++)
Catabolism
(FAAH)
Behavioral Effects
of CB1 Activation
Anandamide
Marijuana
- hypomotility
THC
- analgesia
- catalepsy
CB1
Go
- hypothermia
cAMP
Cravatt B. The Scripps Research Institute 2007
Endogeni
La scoperta dei recettori CB iniziò la ricerca di agonisti endogeni:
• 1992: Devane e coll. isolano e caratterizzano dal cervello di maiale l’ N-arachidonoyl
etanolammina (N-ArE), a cui viene dato il nome di anandamide (dal sanscrito
“ananda” cioè “portatore di illuminazione e tranquillità)
O
OH
N
H
N-Arachidonoil etanolammina
(Anandamide, AEA)
•
1994: Mechoulam identifica un estere,il 2-Arachidonoil glicerolo,capace di legare
entrambi i recettori e avente anch’esso proprietà cannabimetiche
O
OH
O
OH
2-Arachidonoyl glicerolo
(2-AG)
I Cannabinoidi
La scoperta dei recettori per i cannabinoidi e dei loro ligandi lipidici
endogeni (endocannabinoidi) ha fatto ipotizzare un enorme ed eccitante
numero di applicazioni terapeutiche che potrebbero derivare dalla
modulazione dell’attività del “Sistema Endocannabinoide”:
• malattie del metabolismo
• dolore e infiammazione
• malattie del sistema nervoso centrale (schizofrenia, sclerosi multipla,
ansietà, depressione)
• malattie cardiovascolari e respiratorie
• malattie oculari (glaucoma, degenerazioni retiniche, neuriti….)
• cancro
• malattie gastrointestinali ed epatiche
• malattie muscoloscheletriche e del sistema riproduttivo
Biosintesi AEA
O
O
O
R2
O
R1
O
+
O
O
R3
O
O
O P O
O
O P O X
NH2
O
O
Fosfatidilcolina (PC)
Fosfatidiletanolammina (PE)
2+
Ca
transacilasi
N-Arachidonilfosfatidiletanolammina
O
O
R2
O
O
OH
R1
O
+
O
O P O
N
H
O
R3
O
O
O
O P O X
O
O
O
O
R2
Fosfodiesterasi
O
R1
O
O P OH
O
HO
H
N
O
AEA
Acido fosfatidico
Sintesi e catabolismo di 2-AG
Recettori per i Cannabinoidi (CB1, CB2)
Recettori CB1
Sono primariamente espressi nel SNC e nei neuroni periferici a livello
sinaptico
Localizzazione
Sistema Nervoso Centrale
Sistema Nervoso
Periferico
Effetti Biologici
Ridotta locomozione e temperatura corporea, catalessi,
alterazione della memoria, sedazione, euforia
Analgesia, riduzione della tosse, inibizione del transito
intestinale
Recettori CB2
Sono completamente assenti nel SNC e sono predominantemente espressi
dalle cellule del sistema immune e da quelle ematiche
Localizzazione
Sistema Immunitario
Sistema Nervoso Periferico
Recettori CB1
Effetti Biologici
Azione Immunomodulatrice
Analgesia periferica e azione antiinfiammatoria
Berdyshev EV, Chem Phys Lip, 2000; LoVerme J, Life Sci, 2005; Massi P, Curr Pharm Des, 2006;
Gli Endocannabinoidi
2-Arachidonilglicerolo (2-AG)
È il più specifico ed abbondante agonista endogeno dei recettori
CB1, CB2 e PPAR γ
N-Arachidoniletanolammina o Anandamide (AEA)
È più selettiva verso i recettori CB1 rispetto ai CB2
E’ attiva anche sui recettori PPARs α,γ
Gli Endocannabinoidi
Palmitoiletanolammide (PEA)
È un analogo dell’Anandamide
PEA
AEA
La PEA, amide tra acido palmitico ed etanolamina, è un composto
endogeno presente largamente negli organismi viventi animali e
vegetali. Sintetizzata a partire dal precursore fosfolipidico, viene
rilasciata in seguito a stimoli lesivi al fine di prevenire l’eccessiva
propagazione della risposta infiammatoria.
La PEA (10 mg/ kg/die os), induce un abbassamento significativo
dei livelli di ossido nitrico sintasi (iNOS) e ciclossigenasi (COX-2),
suggerendo un meccanismo genomico simile a quello dei farmaci
anti-infiammatori steroidei
Palmitoiletanolammide
(PEA)
EFFETTO ANTINFIAMMATORIO
La PEA “down” regola la degranulazione mastocitaria, attraverso l’interazione
con i recettori “CB2-like” espressi dai mastociti attivati
Mastocita
Fibra
nervosa
Vaso del
microcircolo
Lambert DM, The Palmitoylethanolamide Family: A New Class of Anti-inflammatory Agents, Curr Med Chem, 2002;
ATTIVATORI NATURALI DELLE PPARs (α,β,γ,δ)
PPARs α
Anandamide
Virodamina
Olineiletanolamide
Noladina
PEA
Metabolismo lipidico
Proprietà antinfiammatorie
PPARs γ
Anandamide
2AG
Acido ajulenico
(analogo THC)
Proprietà antinfiammatorie
.
Il RIMONABANT è il primo farmaco che
antagonizza in modo selettivo i recettori CB1 del
sistema endocannabinoide.
Attraverso il blocco dei recettori CB1, il
Rimonabant causa perdita di peso e
miglioramento delle complicanze metaboliche
associate all’accumulo di grasso addominale.
Ne conseguono un miglioramento della
sensibilità
all’insulina,
migliore
controllo
glicemico e lipidico e ridotta incidenza di
sindrome metabolica.
Il RIMONABANT, in aggiunta alla dieta e
all’esercizio fisico potrebbe essere indicato per:
Terapia dell’obesità addominale
Migliore controllo del diabete di tipo 2
Trattamento della dislipidemia metabolica
