Farmacologia e Tossicologia, 2015
TOSSICOLOGIA-8b
SOSTANZE D’ABUSO E
TOSSICODIPENDANZA
JeanJean-Franç
François DESAPHY
ALLUCINOGENI
Composti di origine naturale o sintetici In grado di amplificare le percezioni sensoriali e di
alterare i processi di elaborazione degli stimoli percepiti da parte del SNC. Profonda
distorsione della percezione di sé e della realtà
Piante usate per rituali sociali e religiosi, contenenti mescalina, psilocibina, ecc...
NH2
OH
N
O P
HO O
MeO
OMe
peyote
mescalina
Anni 60: sintesi di LSD
Et2NCO
N
H
OMe
Funghi allucinogeni
psilocibina
Analoghi della serotonina
N
NH2
HO
N
H
N
H
LSD: dietilamide-25 dell’acido lisergico
Acido lisergico prodotto dal fungo Claviceps purpurea
2008© J.F. DESAPHY
SEROTONINA
autorecettore
5
Sintetizzata a partire dell’ L-triptofano (amminoacido essenziale)
Accumulata in vescicole tramite specifici trasportatori
Rilasciata dai terminali dei neuroni, spesso con altri neurotrasmettitori,
in seguito a depolarizzazione della membrana
Nello spazio sinaptico interagisce con specifici recettori
L’interruzione dell’attività è dovuta alla rapida rimozione della serotonina dalla
sinapsi, dove viene riciclata o degradata da specifici enzimi (MAO-A)
2013© J.F. DESAPHY
RUOLO della SEROTONINA nel SNC
Sonno
Tono dell’umore
Ansia
Paura
Aggressività
Apprendimento
Memoria
Controllo della fame
Funzioni sessuali
Regolazione sistema neuroendocrino
Regolazione ritmi circadiani
Risposta allo stress
Sensibilità al dolore
Alterazioni della trasmissione serotoninergica sono coinvolte in malattie psichiatriche
e neurologiche quali Depressione, Schizofrenia, Disturbi d’ansia, Sindrome di Down,
Alzheimer, Autismo, Disturbi dell’attenzione, Alcolismo
RECETTORI SEROTONINERGICI
7 diverse sottofamiglie (da 5HT1 a 5HT7)
RECETTORI 5-HT1 (5 membri A, B, C, D, E, F)
Accoppiati a proteine Gi/o
Distribuiti in tutto il SNC
Localizzazione presinaptica: autorecettore in grado di inibire la trasmissione
serotoninergica
A livello postsinaptico:ippocampo, setto e amigdala
Il recettore 5-HT1B (nuclei della base, corteccia striato) è solo presinaptico
Inibisce anche il rilascio di altri neurotrasmettitori (GABA, ACh, NA, DA)
5-HT1B Particolarmente importante in alcune malattie psichiatriche
quali ANSIA e DEPRESSIONE
RECETTORI SEROTONINERGICI
RECETTORI 5-HT2 (3 membri A, B, C)
Accoppiati a proteine Gq/s
Distribuiti in tutto il SNC
Possono essere sia pre che post sinaptici
I recettori 5HT2A e 5HT2C
sono coinvolti
nelle allucinazioni e nelle psicosi
Recettore 5-HT2A
accoppiato a proteina
Gs
Le sostanze allucinogene sono agonisti parziali
del recettore serotoninergico 5-HT2A
Il recettore serotoninergico 5-HT2A è presente a livello
postsinaptico, principalmente nella
corteccia cerebrale e nel mesencefalo
Implicata nella modulazione
Deputato alla percezione e al
degli stati umorali, cognitivi e
riconoscimento degli stimoli
percettivi
esterni
Attraverso i recettori 5-HT2A
alterano la trasmissione glutammatergica
DISTORSIONI COGNITIVE
Azione sui recettori 5-HT2c
associati alle risposte ansiogeniche
Derivati dell’acido lisergico
Claviceps purpurea-ERGOT
Regno: Funghi
Divisione:Ascomycota
Classe: Euascomycetes
Ordine: Hypocreales
Famiglia: Clavicipitaceae
Genere: Claviceps
Specie: purpurea
La Claviceps purpurea è un parassita
delle graminacee.
Forma degli sclerozi simili a cornetti
Segale cornuta
Avvelenamento da segale cornuta : ergostismo
vasocostrizione, contrazione uterina,
nausea, ischemia cerebrale,
febbre, convulsioni e allucinazioni.
Morte per ridotta circolazione cerebrale
Ultimo caso documentato in Europa nel 1951 in Francia
5 morti per avvelenamento da pane contaminato
Nel 1945 il chimico svizzero Albert Hoffman scopre gli
importanti effetti allucinogeni dell’acido LISERGICO e
del suo derivato semisintetico LSD (dietilammide dell’acido lisergico)
LSD
Acido LISERGICO
Somministrazione per via orale
LSD: 1-2 µg/kg effetti per 10-12 ore
Corrisponde a Psilocibina 0.2-0.4 mg/kg o Mescalina: 5-8 mg/kg
Effetti degli allucinogeni
Interferenze con la trasmissione serotoninergica
Elevata affinità per il recettore post-sinaptico 5-HT2
Nel locus coruleus e nella corteccia
modulazione dell’umore
rabbia
controllo della temperatura corporea
comportamento sessuale
controllo muscolare
percezione sensoriale
Tachicardia, ipertensione, ipertermia, vertigini, debolezza,
sonnolenza, anoressia, sudorazione, nausea, tremori,
iper-riflessi muscolari, contrazione uterina
Confusione percettiva e cognitiva
Perdita dei confini spazio-temporali, Allucinazioni geometriche
Difficoltà nel distinguere immaginario e realtà
Amplificazione dei colori, odori, suoni
Ecc...
Pericolo di morte per tossicità comportamentale
2008© J.F. DESAPHY
Tossicità degli allucinogeni
Tossicità acuta
negatività delle visioni (bad trip) agitazione estrema, paranoia, panico
Tossicità cronica
psicosi
flash-back spontanei ed imprevedibili
autismo, paranoia, euforia bizzarra, fobia/mania, panico
Tolleranza elevata ma di breve durata
Nessuna dipendenza fisica, ne sindrome d’astinenza
Dipendenza psicologica in alcuni soggetti
2008© J.F. DESAPHY
Anestetici dissociativi
Fenciclidina (PCP) e ketamina
Anestetici generali utilizzati in chirurgia
Effetti in parte simili agli allucinogeni
Meccanismo d’azione legato all’antagonismo del recettore NMDA
Vie di somministrazione: orale, endovenosa, endonasale, inalatoria
Fenciclidina (2-4 mg per Os):
Intossicazione acuta:
distacco dall’ambiente, perdita di equilibrio,
nistagmo, aumento pressione ematica,
tachicardia, sudorazione
dissociazione mente/corpo, deficit sensoriale
agitazione, aggressività, analgesia, amnesia
depressione respiratoria
>20 mg convulsioni, coma
Uso cronico dipendenza patologica (inibizione della ricaptazione di DA)
psicosi tossica (disturbi della personalità, isolamento, ecc...)
Ketamina più blande
2009© J.F. DESAPHY
Cannabis Indica
Uso comune della Canapa indiana:
Pratiche religiose, spirituali, mediche; sostanza d’abuso (Cannabis indica)
Uso tessile (Cannabis sativa)
DROGA: Sommità fiorite della pianta femminile
3 tipi di droga:
-Bhang: sommità fiorite e relative foglie
-Ganja: infiorescenze femminili
-Charras: resina
Resina impastata con Miele e Burro
Sommità fiorite mescolate con tabacco
HASHISH
MARIJUANA
PRINCIPI ATTIVI
Dalla cannabis sono stati isolati circa 500 composti chimici tra i quali
numerosi alcaloidi, steroidi e terpeni
Le numerose proprietà farmacologiche della pianta sono da
imputare al suo principale composto psicotropo
delta-9-tetraidrocannabinolo (∆
∆9-THC)
(lipide benzopiranico)
PRINCIPALI PRINCIPI ATTIVI della CANNABIS
tetraidrocannabinolo (THC, ∆9-THC)
cannabidiolo (CBD)
tetraidrocannabivarina (THCV)
cannabinolo (CBN)
cannabicromene (CBC)
cannabiciclolo (CBL)
cannabielsoino (CBE)
Contenuto di THC
Hashish: 10-20%
Marijuana: 3-10%
Olio di cannabis: 40-60%
cannabigerolo (CBG)
cannabinidiolo (CBND)
cannabitriolo (CBT)
cannabivarina (CBV)
cannabidivarina (CBDV)
cannabicromevarin (CBCV)
cannabigerovarina (CBGV)
cannabigerolo monoetiletere(CBGM)
2011© J.F. DESAPHY
Effetti del THC
Assunta per via orale, gli effetti si manifestano dalla dose di 40 mg
Per inalazione già alla dose di 15-20 mg
Effetti acuti dipendenti dall’individuo e delle condizioni
Distorsione della percezione sensoriale e spazio-temporale, affettiva e cognitiva
Euforia, Esagerata espansività
Allungamento della percezione del tempo, sedazione, sonnolenza
distacco emotivo, difficoltà di concentrazione, perdita di motivazione
Sensazione di benessere, fragilità emotiva, ebbrezza, loquacità
Effetti tossici
Allucinazioni, confusione, delirio, depersonalizzazione
Effetti cronici
Apatia, tristezza, difficoltà di concentrazione gravi, compromissione della
memoria. Possibilità di sviluppo di psicosi
2011© J.F. DESAPHY
Cannabinoidi sintetici
100-1000 x più potente che THC
Strumento per gli studi del sistema cannabinoidico
Probabilmente mediante recettori CB1, proteina Gi, ERK
Promozione della neurogenesi nell’ipocampo
Effetti ansiolitici e antidepressivi
Probabilmente mediante recettori CB2
Effetto antiinfiammatorio nel morbo di Alzheimer
(inattivazione della microglia)
2011© J.F. DESAPHY
RECETTORI PER I CANNABINOIDI
Devane et al., 1988
Munro et al., 1993
Entrambi i recettori sono accoppiati a proteine Gi/Go
2011© J.F. DESAPHY
RECETTORI CB1 e CB2
Recettori CB1 e CB2
Inibiscono l’attività dell’adenilato ciclasi (AC)
Stimolano la via delle MAP chinasi
regolazione dell’ espressione genica neuronale
Solo i recettori CB1
Inibiscono i canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti
Stimolano alcuni canali al K+ inward rectifier
Inibizione del rilascio di NT (GABA, Glutammato)
CB1
CB1/CB2
2011© J.F. DESAPHY
(Di Marzo, V. et al., 2003)
ENDOCANNABINOIDI: ligandi endogeni
2011© J.F. DESAPHY
DISTRIBUZIONE TISSUTALE DEI RECETTORI ENDOCANNABINOIDI
CB1: sistema nervoso centrale (gangli della base,
cervelletto, ippocampo, corteccia cerebrale,
ipotalamo, amigdala, corda spinale, nucleo
del tratto solitario)
sistema nervoso periferico
alcuni organi periferici
Ruolo fisiologico
nel controllo del movimento e della percezione
nei processi di apprendimento e memoria
nella regolazione di stati emotivi (piacere e aggressività)
CB2:
cellule del sistema immunitario
(linfociti B, cellule natural killer
monociti, neutrofili)
milza
Ruolo fisiologico
Inibiscono:
• proliferazione delle cellule T
• secrezione delle citochine proinfiammatorie
• risposta umorale mediata dalle cellule B
Promettenti agenti
antiinfiammatori
?????????????
EFFETTI DEI CANNABINOIDI
a Aumento dell’Appetito
a Alterazione del Movimento e della Concentrazione
a Analgesia
a Antiemetico
a Antinausea
a Coinvolgimento nella plasticità neuronale
a Antinfiammatorio & Immunosoppressione
Analgesia attraverso l’inibizione dell’attività dei neuroni nocicettivi
Gli endocannabinoidi, attraverso i recettori CB1 esercitano anche
effetti periferici, in particolare sono coinvolti nella percezione del
dolore a livello periferico, e in numerose funzioni
cardiovascolari e gastrointestinali
Farmacologia antiemetici: CANNABINOIDI
NABILONE
DRONABINOLO
Inibizione dell’attività del Centro del Vomito per stimolazione
dei recettori CB1 ed inibizione del rilascio di NT dalle
terminazioni delle fibre afferenti vagali
Nabilone
Dronabinolo (THC)
approvati per la prevenzione della nausea e del vomito indotti da farmaci
antineoplastici in pazienti che non rispondono o non tollerano i farmaci
antiemetici standard
Nessuno di questi farmaci è disponibile in Italia, ma possono essere importati
Effetti collaterali a livello centrale simili a quelli indotti dalla marijuana
(risata facile, labilità emozionale, disinibizione, esaltazione, alterazione delle
percezioni, euforia, disforia, vertigini, sedazione, irritabilità, diminuzione capacità
cognitive, paranoie, tinnito, tachicardia)
2011© J.F. DESAPHY
Sativex “Marijuana medica”
Il 19 aprile 2005, il governo canadese ha legalizzato la prescrizione di un composto
naturale estratto dalla Cannabis chiamato SATIVEX per il trattamento del dolore
neuropatico associato a artrite reumatoide e sclerosi multipla e del dolore tumorale.
Autorizzato per il trattamento della spasticità (aumento tono muscolare, contrazioni
involontarie) nella sclerosi multipla: Malattia autoimmune cronica demielinizzante.
Autorizzato in UK, Spagna, Germania, Danimarca, Italia (dal 2013), in tutto >20
paesi nel mondo
Sativex “Marijuana medica”
Oltre all’analgesia, si verifica un aumento dell’ appetito dovuto all’attivazione dei
recettori CB1 nell’ipotalamo e nel sistema limbico favorevole nel caso di deperimento
da cancro o AIDS.
Preparazione: spray oromucosale
8-12 spruzzi al giorno corrispondono a 22-32 mg di THC e 20-30 mg di cannabidiolo
Interesse della combinazione:
Sembra che il cannabidiolo possa antagonizzare
alcuni effetti avversi del THC (sedazione,
tachicardia), mentre possiede propria attività
analgesica, antiemetica, e antitumorale.
IL SOLE 24 ORE (28/01/2014)
Via libera all'unanimità dal Consiglio regionale pugliese alla Pdl sulle «modalità di erogazione
dei farmaci e dei preparati galenici magistrali a base di cannabinoidi per finalità terapeutiche».
L'iniziativa legislativa è stata presentata dal capogruppo di Sel Michele Losappio in terza
Commissione: con la nuova legge la Regione Puglia si allinea ad altre Regioni italiane - come
Abruzzo, Emilia Romagna, Lazio Liguria, Lombardia, Piemonte, Toscana e Veneto - e recepisce
una normativa nazionale, il decreto ministeriale della salute del 18 aprile 2007 che ha reso
possibile sul territorio nazionale l'uso di alcuni derivati naturali o di sintesi dei cannabinoidi per
la cosiddetta terapia del dolore su pazienti affetti da patologia cronica o da malattia terminale,
come cura palliativa del dolore e di altre forme di disabilità fisica e mentale.
La legge è composta di 7 articoli, disciplina l'uso dei farmaci cannabinoidi a partire dal piano
terapeutico predisposto dal medico specialista del servizio sanitario regionale. Il trattamento potrà
essere esercitato sia nell'ambito ospedaliero pubblico (o privato accreditato) sia in ambito
domiciliare. Alla Regione spetterà monitorare l'andamento del trattamento del dolore cronico e
promuovere aggiornamenti per gli operatori sanitari interessati. La Giunta regionale dovrà
emanare gli indirizzi attuativi della legge, al fine di garantire l'omogeneità nell'erogazione dei
farmaci. L'assessore alle Politiche della salute, Elena Gentile, ha sottolineato l'importanza del
«diritto ad attraversare il tunnel del dolore beneficiando di strumenti utili per lenire le
sofferenze».«Una legge avanzata e coraggiosa, che segue una scelta matura della Puglia, adottata
insieme ad altre Regioni, e una sperimentazione accurata, attuata in un ospedale pubblico
salentino».
2014© J.F. DESAPHY
“MODALITA’ DI EROGAZIONE DEI FARMACI E DEI PREPARATI GALENICI
MAGISTRALI A BASE DI CANNABINOIDI PER FINALITA’ TERAPEUTICHE”
Art. 1 (Finalità)
•La Regione Puglia, nel rispetto delle proprie competenze e dei limiti derivanti dalla
legislazione statale, riconosce il diritto del cittadino all’utilizzo di medicinali e preparati
galenici magistrali
•a base dei principi attivi cannabinoidi, di seguito denominati farmaci cannabinoidi,
•per finalità terapeutiche e ne disciplina l’accesso, fatti salvi i principi dell’autonomia e
responsabilità del medico nella scelta terapeutica.
Art. 2 (Modalità di prescrizione)
I farmaci cannabinoidi, di cui al Decreto del Presidente della Repubblica n. 309/1990 e
s.m.i., sono prescritti dal medico specialista del Servizio Sanitario Regionale (SSR) e dal
medico di medicina generale SSR, sulla base del piano terapeutico redatto dal medico
specialista SSR, fatte salve le specifiche disposizioni previste dalla normativa vigente sulle
modalità di redazione delle prescrizioni mediche.
2014© J.F. DESAPHY
Art. 3 (Modalità di somministrazione e acquisto)
L’inizio del trattamento può avvenire:
in ambito ospedaliero pubblico o privato accreditato;
in ambito domiciliare.
Nel caso in cui il trattamento avvenga in ambito ospedaliero pubblico o privato accreditato,
compresi day hospital, ambulatori, i farmaci di cui all’articolo 2 sono acquistati, o preparati
e forniti, dalla farmacia ospedaliera e posti a carico del SSR, anche nel caso del
prolungamento della cura dopo la dimissione del paziente. In quest’ultimo caso, il paziente
dovrà presentare alla farmacia ospedaliera, secondo normativa vigente, una nuova ricetta
redatta dal medico ospedaliero che lo ha in cura.
Nel caso in cui il trattamento sia avviato in ambito domiciliare, il medico di medicina
generale prescrive la terapia su ricetta SSR, sulla base del piano terapeutico redatto dal
medico specialista. Ai fini della fornitura del farmaco cannabinoide, il paziente o suo
delegato:
nel caso di farmaci importati, dovrà rivolgersi obbligatoriamente al farmacista del servizio
pubblico, il quale consegna direttamente i farmaci cannabinoidi al medico o al paziente,
dietro pagamento del solo prezzo di costo richiesto dal produttore e delle spese accessorie
riportate nella fattura estera;
nel caso di farmaci autorizzati all’immissione in commercio sul territorio nazionale, potrà
rivolgersi al farmacista del servizio pubblico con oneri a carico SSR oppure al farmacista privato
convenzionato con oneri a proprio carico.
Il medico e il paziente o, suo delegato, sono autorizzati a trasportare farmaci cannabinoidi nella quantità
massima indicata nella prescrizione medica necessaria per l’effettuazione della terapia domiciliare. La
prescrizione deve sempre accompagnare il trasporto del farmaco cannabinoide e, nel caso di trasporto
da parte di soggetto delegato, deve riportare il nome del paziente.
2014© J.F. DESAPHY
Serra di coltivazione della cannabis
FARMACI DOPANTI
Dipendenza
patologica
2008© J.F. DESAPHY
Steroidi anabolizzanti
Tra i più utilizzati:
Usati da atleta di spicco
Atleti amatoriali e palestre
Testosterone
Deidroepiandrosterone (DHEA)
Tetraidrogestrinone
Nandrolone
stanozololo
Miglioramento agonistico
Aspetto fisico
Fiducia in se stessi
Effetti qualitativamente simili ma differenze nella potenza e la tossicità
Somministrazione intramuscolare e/o per os (anche uso simultaneo)
Periodo di uso per 5-20 settimane (dosaggio crescente)
seguito da interruzione di 1-8 mesi
Dosi anabolizzanti 200-300 volte la dose “terapeutica”
2013© J.F. DESAPHY
Steroidi anabolizzanti
Aumento fiducia in se stessi, aggressività, tono dell’umore
incitazione a consumo continuo e compulsivo
Tossicità cronica:
instabilità emozionale
facile distraibilità
amnesia
irritabilità e comportamento violento
psicosi tossica
atrofia testicolare – azoospermia – ginecomastia
virilizzazione della donna
aumento massa corporea, arresto crescita in pubertà
Cisti nel fegato di un
body-builder che ha
usato steroidi (e altre
sostanze)
Sindrome di astinenza:
acne, ritenzione idrica e ipertensione
aumento viscosità del sangue
problemi cardiaci
ittero e rischio maggior di epatocarcinoma
affaticamento
depressione dell’umore
2014© J.F. DESAPHY
Gli endocannabinoidi, attraverso i recettori CB1 esercitano anche
effetti periferici, in particolare sono coinvolti nella percezione del
dolore a livello periferico, e in numerose funzioni
cardiovascolari e gastrointestinali
FINE
