azatioprina, conferma britannica all`impiego in prima

AZATIOPRINA, CONFERMA BRITANNICA
ALL'IMPIEGO IN PRIMA LINEA CONTRO LA
NEUROMIELITE OTTICA
12 aprile 2014
L’azatioprina (AZA) rimane un valido farmaco di prima linea contro la neuromielite ottica
(NMO) se i suoi effetti collaterali sono tollerati. Difatti, l’elevato tasso di sospensione che si
riscontra nel tempo sembra riflettere una scarsa tollerabilità piuttosto che una mancanza di
efficacia. Sono i risultati di un’ampia revisione britannica apparsa online sul Multiple
Sclerosis Journal.
«Circa il 70% dei casi di NMO sono associato ad anticorpi contro l’aquaporina 4 (AQP4Ab), fattore predittivo di recidive» ricordano i ricercatori, coordinati da Liene Elsone, del
Walton Centre NHS Foundation Trust (UK). «Le recidive sono trattate con alte dosi di
steroidi. Il trattamento acuto non sempre è efficace e le disabilità insorte sono attribuite
alle recidive. Pertanto è cruciale un’immediata immunosoppressione a lungo termine. Vari
immunosoppressori, compresa l’AZA, sono stati trovati utili».
«L’ampia disponibilità, la familiarità, il basso costo, la somministrazione per via orale e un
ragionevole profilo di sicurezza ha reso AZA (in monoterapia o in combinazione con
steroidi) uno dei trattamenti preventivi più comunemente usati in NMO e nei disturbi
dello spettro NMO (NMODS)» affermano Elsone e colleghi.
L’AZA è una tiopurina ed esercita la sua azione immunosoppressiva come antagonista
delle purine endogene componenti il DNA, l’RNA e alcuni coenzimi. Le tiopurine sono
prefarmaci e pertanto richiedono di essere attivati dalla ipoxantina-guanina fosforibosil
transferasi. AZA è metabolizzata dall’enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT), ma circa
l’11% della popolazione ha bassi livelli di attività TPMT e hanno maggiori probabilità di
sviluppare effetti collaterali, compreso il rischio di mielosoppressione.
Quando usato in NMO tipicamente AZA è dosato inizialmente a 25 mg e aumentato fino a
2,5-3 mg/kg/die per poche settimane insieme con 0,5-1 mg/kg/die di prednisolone.
Quest’ultimo è poi lentamente ridotto fino a una bassa dose di mantenimento o una volta
che il dosaggio di AZA è stabilito, generalmente entro 6 mesi.
«Sebbene sia efficace» osservano Elsone e collaboratori «AZA è spesso sospeso a causa di
effetti collaterali o recidive improvvise. Non ci sono dati sulla quota di pazienti che rimane
in terapia con AZA sul lungo termine. Abbiamo voluto allora valutare l’efficacia, la
tollerabilità e il mantenimento della terapia con AZA sul lungo termine nei pazienti con
NMO e identificare le cause della sospensione del trattamento».
È stata condotta una revisione retrospettiva di cartelle cliniche di 103 pazienti NMO
positiv agli anticorpi anti-aquaporina 4 e con NMOSD trattati con AZA: «Si tratta della più
ampia coorte mai riportata di pazienti AQP4-Ab positivi trattati con AZA» commentano
gli autori. «Abbiamo scelto solo pazienti aQP4-Ab positivi per evitare qualsiasi incertezza
in relazione alla diagnosi».
L’89% (n=92) dei soggetti ha avuto una diminuzione del tasso mediano annualizzato di
recidive, passando da 1,5 a 0 (p<0,00005) con il trattamento. Il 61% (n=63) è rimasto
libero da recidive a un follow-up mediano di 18 mesi. La funzione neurologica è
migliorata o si è stabilizzata nel 78% dei casi.
All’ultimo follow-up, il trattamento risultava sospeso nel 46% (n=47). Di questi, il 62%
(n=29) a causa di effetti collaterali, il 19% (n=9) per exitus, il 15% (n=7) per continua
attività di malattia e il 2% (n=1) per via una gravidanza. Utilizzando le curve di KaplanMeyer, gli autori hanno stimato che i pazienti persistevano nel trattamento con AZA per
più di 1 anno nel 73% dei casi, più di 3 nel 58%, più di 5 nel 47% e oltre 10 anni nel 33%.
«Abbiamo riscontrato che l’89% dei pazienti ha avuto una riduzione di recidive, in linea
con i risultati di altri studi» si legge. «Il 61% dei pazienti della nostra coorte era libero da
recidive. Dopo esclusione dei pazienti in terapia per un tempo relativamente breve o con
una cessazione precoce del trattamento, il numero dei pazienti liberi da recidive è sceso a
49%».
«I risultati del nostro studio confermano che gli effetti collaterali sono la ragione più
frequente (62%) per la sospensione della terapia nei pazienti NMO trattati con AZA»
affermano. «Degli effetti collaterali identificati, le modificazioni ematologiche e
gastroenteriche possono essere quelle con maggiore probabilità attribuibili ad AZA. L’8%
(8 pazienti su 103) ha smesso l’AZA per modificazioni ematologiche e il 18% (18 pazienti
su 103) per problemi gastrointestinali, quali vomito e nausea».
«Secondo noi» è la considerazione finale «il mero risparmio economico non è una ragione
sufficiente per usare un farmaco se sono disponibili trattamenti di efficacia superiore,
specie in patologie come la NMO, a causa della morbilità importante associata alle
recidive. Ma non è nota al momento l’efficacia comparata di farmaci per la NMO e non
sono disponibili studi randomizzati head-to-head. Finché tale evidenza non sarà
disponibile, l’uso di AZA come agente di prima linea con aggiunta di farmaci più costosi
in caso di recidive, sembra essere una strategia appropriata».
Arturo Zenorini
Elsone L, Kitley J, Luppe S, et al. Long-term efficacy, tolerability and retention rate of
azathioprine in 103 aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder
patients: a multicentre retrospective observational study from the UK. Mult Scler, 2014
Mar 19. [Epub ahead of print]
leggi