N
ISSN 2038-2553
Anno 35 - 2016 • Volume 34, n. 2
OTIZIARIO
ALLERGOLOGIC
Lo stress
ossidativo
nell’asma
Ruolo
delle Innate Lymphoid
cells di tipo 2 (ILC2)
nella flogosi allergica
intervista
Dott. Paola Minale e il Progetto GAIA
Anno 35, 2016 - Volume 34, n. 2
direttore responsabile
Gianni Mistrello
redazione
Fabrizio Ottoboni
progetto grafico
Maura Fattorini
Stampato da:
Àncora Arti Grafiche
via Benigno Crespi, 30 - 20159 Milano
In copertina:
Amata phegea Linneo, 1758
amministrazione e pubblicità
Lofarma S.p.A.
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tel. +39 02 581981
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Registrazione Tribunale di Milano n. 306 dell’ 1.8.1980
Pubblicazione Quadrimestrale
Il Notiziario Allergologico è on-line su
www.lofarma.it
La fegea è una bella farfalla estiva con
una livrea nera dai riflessi blu metallico
che può raggiungere i 4 cm di apertura
alare. Segni caratteristici sono le antenne nere che terminano con le punte bianche, il corpo affusolato con due
Fotografia di
cingoli gialli, uno addominale e l’altro
Daniela Zelaschi Ottoboni
toracico, e le ali punteggiate di macchie
bianche caratteristiche. In Italia esistono altre specie molto simili: A. ragazzii ragazzii
(Turati,1917) e le sottospecie A. ragazzii asperomontana (Stauder, 1917) e A. ragazzii
silaensis (Obraztsov,1966) endemiche dell’Aspromonte.
È un tipico caso di aposematismo e mimetismo muelleriano. Due o più specie anche
lontane filogeneticamente, nel nostro caso il lepidottero zigenide Zygaena ephialtes
imita l’erebidae Amata phegea e altre specie dello stesso genere, tossiche o velenose,
si imitano a vicenda condividendo la stessa colorazione aposematica per segnalare la
loro pericolositá. Strette tra le dita i due insetti emanano odore di muschio ma solo la
zigena è velenosa. Questo trucco avvantaggia entrambe le specie, poiché i predatori
devono imparare un unico segnale di avvertimento, anziché uno diverso per ogni
specie, e le prede di conseguenza diminuiscono il numero di individui di ogni specie
da sacrificare per consentire questo apprendimento al predatore.
sommario
Notiziario Allergologico, Anno 35 - 2016 - Volume 34, n. 2
editoriale Il filo conduttore: Entartete Kunst
50
Fabrizio Ottoboni
aggiornamenti
Lo stress ossidativo nell’asma51
Marcello Cottini
Ruolo delle Innate Lymphoid cells di tipo 2 (ILC2) nella flogosi allergica.
72
Lorenzo Cosmi
intervista
Dott.Paola Minale e il progetto GAIA recensioni Fabrizio Ottoboni
80
Fabrizio Ottoboni
L’anafilassi da polline delle api86
Choi J-H et al.
Perché le zanzare sono in aumento87
Rochlin I et al. & A. Marm Kilpatrick
La tossina peptidica della Candida 88
Moyes DL, Wilson D, Richardon JP et al.
C. auris in UK, W la Brexit! 89
Schelenz S, Hagen F, Rhodes JL, et al.
Chatterjee S, Alampalli SV, Nageshan RK et al.
Akkermansia muciniphila Derrien et al.
2004, un probiotico da favola
90
Derrien M, Vaughan EE, Plugge CM, de Vos WM.
open access Una selezione di importanti articoli free
lofarma news Hyporal PPA integratore alimentare
Fabrizio Ottoboni
94
Leonardo Ladina
96
editoriale
Il filo conduttore:
Entartete Kunst
Fabrizio Ottoboni
L
Goebbels, un giorno più tardi, dentro all’Istitua divulgazione dei principi nazisti
to Archeologico di Monaco, non lontano dalla
era affidata non solo alla propaganCasa dell’Arte Tedesca. e sui muri scritte derida oratoria di Adolf Hitler e dei suoi
sorie. La mostra fu inaugurata da un discorso
uomini ma anche al cinema, alla stampa, al
di Hitler di oltre un’ora ed espose al pubblico
teatro, alla radio e all’arte, che dovevano traludibrio seicento opere sequestrate a vari mudurre le nuove concezioni in immagini e miti
sei e destinate, in un secondo tempo, alla difacilmente comprensibili dal popolo. Nel 1935
struzione, in realtà venduti all’asta in Svizzera
egli espresse al Congresso sulla Cultura le sue
e poi giunte in vari musei americani. Tra i 120
idee <Sono certo che pochi anni di governo
artisti degenerati c’erano George Grotz, Otto
politico e sociale nazionalsocialista porteranno
Dix, Edward Munch, Oscar Kokoschka, Ernst
ricche innovazioni nel campo della produzioLuwdig Kirchner, Paul Klee, Vassily Kandinsky
ne artistica e grandi miglioramenti nel settore
e “il più degenerato degli artisti” Pablo Picasso.
rispetto ai risultati degli ultimi anni del regime
La mostra Arte Degenerata attirò un pubblico
giudaico…Per raggiungere tale fine, l’arte deve
tre volte maggiore di quella di arte ufficiale ariaproclamare imponenza e bellezza e quindi rapna e la sua apertura dovette essere prolungata e
presentare purezza e benessere. Se questa è tale,
per mesi folle raccolte in file ordinate attesero
allora nessuna offerta è per essa troppo grande.
per vederla. Goebbels programmò di portarla
E se essa tale non è, allora è peccato sprecarAdolf Hitler il giorno dell’inaugurazione.
anche a Berlino, Düsseldorf, Francoforte, Amvi un solo marco. Perché allora essa non è un
elemento di benessere, e quindi del progetto del futuro, ma un segno burgo, Salisburgo e Vienna entro il 1941. Il pubblico complessivo fu il
di degenerazione e decadenza. Ciò che si rivela il “culto del primitivo” più vasto mai raccolto fino ad allora per un mostra: superò i 3 milioni di
non è espressione di un’anima naif, ma di un futuro del tutto corrotto visitatori. Il risultato fu un’enorme pubblicità dell’arte degenerata che si
e malato…Chiunque ad esempio volesse giustificare i disegni o le scul- diffuse ovunque pochi anni dopo a nazismo finito.
ture dei nostri dadaisti, cubisti, futuristi o di quei malati espressionisti, In questo n° del Not Allergol i miei “artisti degenerati” sono decisamente
sostenendo lo stile primitivista, non capisce che il compito dell’arte non bravi. Marcello Cottini con una esaustiva review sullo stress ossidativo
è quello di richiamare segni di degenerazione ma quello di trasmettere con ben 186 voci bibliografiche che per ovvi motivi di spazio non ho pobenessere e bellezza. Se tale sorta di rovina artistica pretende di portare tuto inserire nella rivista cartacea ma che potrete scaricare dal sito www.
all’espressione del “primitivo” nel sentimento del popolo, allora il nostro Lofarma.it. Lorenzo Cosmi vi introdurrà nel mondo quasi sconosciuto
popolo è cresciuto oltre la primitività di tali “barbari”. Nel 1937 a Mo- ma affascinante delle cellule linfoidi innate di tipo 2, molto importanti
naco furono inaugurate due mostre: la prima nella Casa dell’Arte Tede- anche nelle patologie allergiche. Paola Minale nell’intervista descrive la
sca, un bellissimo palazzo di marmo in stile neoclassico, esponeva l’arte nascita, lo sviluppo ed i risultati ottenuti in Liguria con il Progetto Gaia
che lui amava per celebrare il “Nuovo rinascimento Artistico dell’uomo nato per contrastare l’incremento delle allergie alimentari. ariano” ed una seconda, l’Entartete Kunst (arte degenerata) voluta da Buona lettura
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Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
aggiornamenti
Lo stress ossidativo
nell’asma
Oxidative stress in asthma
Not Allergol 2016; vol. 34: n.2: 51-71.
introduzione
L’asma bronchiale è una delle patologie
croniche più comuni e la più frequente
malattia cronica non trasmissibile in età
pediatrica (1). Secondo la World Health Organization, l’asma colpisce più di
300 milioni di persone al mondo (2), di
cui circa trenta milioni in Europa (3); il
“Global Burden of Disease Study” (4) stima che l’asma rappresenti la quattordicesima malattia più importante in termini
di Disability-Adjusted Life Year (DALY),
associandosi a un significativo impatto
socio-economico, soprattutto per quanto
riguarda i costi indiretti. L’asma è una malattia eterogenea, caratterizzata normalmente da un’infiammazione cronica delle
vie aeree (5). L’andamento della malattia
è tipicamente variabile da paziente a paziente e gli asmatici possono manifestare
differenti fenotipi, termine utilizzato per
definire le caratteristiche osservabili di
un organismo, risultanti dall’interazione
fra il suo makeup genetico e l’ambiente
(6). Una precisa definizione dei fenotipi
Marcello Cottini
Specialista Allergologia
e Immunologia Clinica
Specialista Malattie Apparato Respiratorio
Libero Professionista Bergamo
Membro della Società Italiana di Allergologia,
Asma ed Immunologia Clinica -SIAAIC
(Coordinatore Sezione Lombardia e referente per
la libera professione ed i cultori della materia)
Italian Chapter of Interasma
North-East Allergy Team (NEAT)
riassunto
Parole chiave e sigle
• Stress ossidativo (SO) • Antiossidanti • Asma bronchiale • Fenotipi dell’asma
L’asma è considerata una malattia eterogenea, caratterizzata normalmente da un’infiammazione cronica delle vie aeree. L’andamento della malattia è tipicamente variabile
da paziente a paziente e gli asmatici possono manifestare differenti fenotipi. Un’aumentata produzione di ossidanti è ben documentata nell’asma e, negli ultimi 20 anni,
lo stress ossidativo è stato riconosciuto un fattore essenziale nella patogenesi di questa
malattia. Alti livelli di ROS giocano un ruolo cruciale nell’infiammazione, nell’iperreattività bronchiale e nel rimodellamento delle vie aeree, soprattutto in quei pazienti
(e fenotipi asmatici) che rispondono poco alle terapie convenzionali, tra i quali i corticosteroidi per via inalatoria. Al centro della fisiologica risposta allo stress ossidativo
è il sistema Keap1/Nrf2/ARE, che regola la trascrizione di molti geni antiossidanti e
detossificanti; inoltre, l’attivazione di Nrf2 induce una serie di eventi intracellulari che
si associano a significativa riduzione di NF-kB e citochine pro-infiammatorie. Le diete
notoriamente più “salutari”, anche nella prevenzione dell’asma, sono ricche in nutrienti
in grado di attivare Nfr2. Le diete moderne al contrario sono caratterizzate da un basso
intake di sostanze come polifenoli, tocoferoli gamma e delta e tocotrienoli, acidi grassi
omega-3, carotenoidi, isotiocianati (sulforafano), terpenoidi. Questa review ha lo scopo
di analizzare le recenti evidenze sul ruolo dello stress ossidativo nell’asma, soprattutto
in alcuni fenotipi caratterizzati da ridotta risposta alle terapie convenzionali, e il ruolo
di alcune strategie “nutrizionali”, potenzialmente utili nel modulare infiammazione e
stress ossidativo, attraverso l’attivazione del sistema regolatorio Nrf2.
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
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aggiornamenti
Key words and Acronyms
• Oxidative
summary
stress (OS) • Antioxidants • Bronchial asthma • Asthma phenotypes
Asthma is a heterogeneous disease, usually characterized by chronic airway inflammation.
The course of disease is variable and typically can differ between individuals. Patients with
asthma can exhibit different phenotypes. Enhanced oxidant production is well documented
in asthma and, for the past 20 years or so, oxidative stress has been increasingly recognized
as a contributing factor in the pathophysiology of this disease. High levels of reactive oxygen
species (ROS), compared to antioxidant defenses, are considered to play a major role in airflow
obstruction, airway hyperreactivity, and remodeling, especially in patients (and asthma phenotypes) who respond poorly to current therapies , eg inhaled corticosteroids. At the center of
the day-to-day biological response to oxidative stress is the Keap1/Nrf2/ARE pathway, which
regulates the transcription of many antioxidant genes that preserve cellular homeostasis and
detoxification genes; furthermore, Nrf-2 activation induces intracellular events that concur to
NF-kB suppression and vice versa. The most healthful diets known, traditional Mediterranean and Okinawan, are rich in Nrf2 raising nutrients . Modern diets are deficient in such nutrients, as phenolic antioxidants, gamma and delta-tocopherols and tocotrienols, long chain
omega-3 fatty acids DHA and EPA, carotenoids, isothiocyanates from cruciferous vegetables,
sulfur compounds from allium vegetables and terpenoids. The following review has the aim
of analyzing the recent evidence about the role of oxidative stress in asthma, particularly in
some phenotypes characterized by a reduced response to conventional therapy, and the role
of some nutritional strategies that modulate inflammation and oxidative stress pathways, via
activation of the master antioxidant switch Nrf2
dell’asma è diventata sempre più importante, poiché il riconoscimento di specifici sub-fenotipi ed endotipi può migliorare la nostra conoscenza dei meccanismi
fisiopatologici e della risposta ai farmaci,
soprattutto nei pazienti poco responsivi
alle comuni terapie (7). I farmaci antiasmatici non funzionano, infatti, in tutti
i soggetti e comunque esiste una marcata
variabilità di risposta terapeutica tra paziente e paziente (8). Vi è evidenza sempre maggiore del ruolo assai importante
svolto dallo stress ossidativo non solo
nella patogenesi della malattia ma anche
nel determinare una ridotta risposta alla
terapia, con conseguente minor controllo
dell’asma, aumentato rischio di riacutizzazioni, peggiore qualità di vita e maggior
ricorso alle strutture sanitarie (9). Questa
review ha lo scopo di analizzare le recenti
evidenze sul ruolo dello stress ossidativo (SO) nell’asma, soprattutto in alcuni
fenotipi caratterizzati da ridotta risposta
alla terapia convenzionale e da scarso
controllo della malattia, e di valutare il
ruolo di alcune strategie “nutrizionali”,
potenzialmente utili nel modulare lo
stress ossidativo e l’infiammazione.
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Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
lo stress ossidativo:
aspetti generali
Nel nostro organismo è presente in
condizioni normali un equilibrio tra sostanze ossidanti, prodotte dalle cellule
durante i processi metabolici endogeni
(in primis la respirazione cellulare, ma
anche l’attivazione delle cellule infiammatorie) o provenienti da fonti esogene
(agenti fisici, chimici, biologici) e l’efficienza dei sistemi di difesa antiossidanti
(9) (Figura 1).
Quando le sostanze ossidanti, i radicali
liberi, prevalgono e/o le difese antiossidanti si riducono, si instaura una condizione di stress ossidativo (modello “classico”, Figura 2 A), meritevole di eventuale correzione (10).
I radicali liberi sono entità molecolari
molto reattive aventi vita media di norma brevissima, costituite da un atomo o
una molecola formata da più atomi che
presentano un elettrone spaiato: questo
elettrone rende il radicale estremamente
reattivo, in grado di legarsi ad altri radicali o di sottrarre un elettrone ad altre
molecole vicine (11). Tale meccanismo
dà origine a nuove molecole instabili
ossidate e innesca una reazione a catena
che può danneggiare le strutture cellulari. Tra i radicali liberi, le specie reattive
dell'ossigeno (ROS, Reactive Oxygen
Species), sono quelli a maggior diffusione. Le più importanti sostanze chimiche
reattive sono l'anione superossido O2-, il
perossido d'idrogeno H2O2 e il radicale
ossidrilico -OH, mentre le specie reattive dell'azoto (Reactive Nitrogen Species)
di maggior interesse sono l'ossido nitrico
(NO) e il perossinitrito (ONOO-) (12).
aggiornamenti
I radicali liberi sono responsabili del
danno ossidativo a carico di macromolecole biologiche, come DNA, lipidi e
proteine ma, aspetto recentemente assai
rivalutato, non sono sempre solo dannosi: la produzione di ROS è, infatti, parte
essenziale del metabolismo, e quindi un
certo grado di stress ossidativo è richiesto per i normali meccanismi fisiologici
(13). A concentrazioni moderate, infatti,
i ROS partecipano attivamente a una
varietà di processi biologici complessi,
quali la trasduzione dei segnali, il controllo dell’espressione genica, l’apoptosi,
la senescenza cellulare. Un lieve squilibrio pro-ossidativo è pertanto fisiologico
(modello “rivisitato”, Figura 2 B) e non
va corretto (10).
Con il termine “antiossidante” si fa riferimento a tutte quelle molecole capaci di
stabilizzare o disattivare i radicali liberi prima che essi danneggino le cellule, secondo
il meccanismo mostrato in Figura 3.
Per contrastare l’azione dei ROS, l’organismo ha a disposizione una serie di
meccanismi enzimatici o non-enzimatici
di difesa (Figura 4). In particolare, gli
enzimi antiossidanti cruciali per la protezione delle vie respiratorie includono
superossido dismutasi (SOD) e glutatione perossidasi (GPx) (14). La nutrizione
svolge un ruolo fondamentale nel mantenere l’efficacia delle difese antiossidanti non enzimatiche (14).
mazione: le specie reattive dell'ossigeno
sono, infatti, in grado di modificare lo
stato ossido-riduttivo delle cellule esposte e molteplici geni infiammatori con i
relativi fattori di trascrizione (ad esempio NFkB e AP-1) sono regolati tramite
meccanismi sensibili allo stato ossidoriduttivo. In particolare, l’attivazione di
NF-kB da parte dei ROS determina la
trascrizione di numerosi geni infiammatori codificanti citochine pro-infiammatorie (TNF-α, TGF-β e interleuchine 1,
2, 6 e 12) e molecole di adesione (15).
L’attivazione di NF-kB, inoltre, sopprime la trascrizione di enzimi antiossidanti, con ulteriore formazione di ROS, determinando un circolo vizioso tra stress
Figura 1
ossidativo e infiammazione (Figura 5).
Per difendersi dallo stress ossidativo gli
organismi viventi hanno sviluppato molti sistemi di risposta tra cui particolarmente importante è quello che coinvolge
il fattore Nrf2 (nuclear factor-erythroid
2-related factor 2). Nrf2 è un potente
attivatore trascrizionale e funziona legandosi a un elemento di sequenza chiamato “antioxidant/electrophile responsive element” (ARE/EpERE) presente
sul promotore dei geni da esso regolati
(16). Questo fattore induce la trascrizione di oltre 500 geni che codificano, tra
l’altro, per proteine coinvolte nelle difese
antiossidanti e per enzimi di fase 2 implicati nell’eliminazione delle sostanze
Equilibrio tra sostanze ossidanti e sistemi di difesa
stress ossidativo
e infiammazione:
il sistema keap1-nrf2
Particolarmente interessante appare il
legame tra stress ossidativo e infiam-
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
53
aggiornamenti
Figura 2A
Stress ossidativo "modello classico
Figura 2B
Stress ossidativo "modello rivisitato"
si stacca da Keap-1 per stimoli ossidativi,
si assiste a un aumento del pool di Keap1 non legata, che a questo punto può
“catturare” IKKβ intracellulare, e inibire l’espressione di NF-kB), la riduzione
Nrf2-dipendente dei livelli di ROS e la
trascrizione di geni anti-infiammatori
(18) (Figura 7).
Di contro, NF-kB sembra poter direttamente reprimere il segnale Nrf2 a livello
trascrizionale (Figura 5). L’interesse nei
confronti dello stress ossidativo risulta
evidente se si esegue una ricerca su Pub
Med digitando “oxidative stress”: in data
5 luglio 2016 compaiono, infatti, oltre
157.000 articoli! Ovviamente molti studi si sono concentrati sui processi dell’invecchiamento, ma occorre ricordare che
lo SO gioca un ruolo essenziale anche
nella patogenesi di numerose malattie
croniche (19) che, non sorprendentemente, sono caratterizzate anche da alti
livelli d’infiammazione (Figura 8).
stress ossidativo e asma
estranee. L’attività di Nrf2 è regolata a
vari livelli e con diversi meccanismi. Tra
questi, quello più studiato è il sistema
Nrf2/Keap1. La proteina Nrf2 in condizioni basali è localizzata nel citoplasma,
legata alla proteina del citoscheletro cellulare Keap1. In seguito a stress ossidativo Nrf2 si stacca da Keap1 e migra nel
nucleo, dove svolge la sua funzione di
attivatore trascrizionale di geni implicati
nella resistenza allo stress ossidativo (17).
Altro aspetto d’importanza essenziale
(soprattutto per le centinaia di milioni
di persone esposte quotidianamente a
elevati livelli di sostanze tossiche) è l’atti-
vazione da parte di Nrf2 di oltre 30 geni
che codificano enzimi essenziali per i
meccanismi di detossificazione da xenobiotici ambientali (Figura 6).
Altrettanto importante è l’azione antiinfiammatoria di Nrf2, che si esplica
attraverso l’inibizione dell’attività di
NF-kB e di una serie di mediatori proinfiammatori e l’up-regulation della
trascrizione di IL-10, potente citochina
antiinfiammatoria (18). Il preciso meccanismo inibitorio di Nrf2 su NF-kB è
complesso e non ancora completamente
noto, ma sembra probabile che giochino
un ruolo cruciale Keap-1 (quando Nrf2
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Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
Il polmone presenta caratteristiche del
tutto peculiari rispetto ad altri organi
vitali, essendo direttamente esposto ad
alti livelli di ossigeno; pertanto deve possedere efficaci meccanismi antiossidanti
per la protezione primaria delle vie aeree
sia da ossidanti esogeni (20), che da fonti
endogene (cellulari) di ROS, tra le quali
ricordo neutrofili, eosinofili, macrofagi alveolari, cellule epiteliali e cellule
endoteliali. Negli ultimi anni si è visto
che lo SO gioca un ruolo critico nella
patogenesi di varie malattie respiratorie
tra cui asma, BPCO, ARDS, fibrosi polmonare, fibrosi cistica e neoplasie (21).
aggiornamenti
In particolare, i risultati di molti studi
indicano che lo SO è importante nella
fisiopatologia dell’asma. Ormai sono
molteplici le evidenze, sia in bambini sia
in adulti con asma, di alti livelli di SO
e di ridotte difese antiossidanti, enzimatiche e non (22-24). La misura diretta
dei ROS non è agevole poiché altamente
reattivi e caratterizzati da emivita assai
breve; pertanto lo SO è spesso studiato attraverso la misurazione di prodotti
dell’interazione tra I ROS e lipidi, proteine o DNA, non solo nelle vie aeree ma
anche a livello sistemico (Figura 9).
Recentemente, molto interesse ha destato la dimetilarginina asimmetrica (ADMA), un inibitore endogeno
dell'ossido nitrico sintasi (NOS); si
ritiene, infatti, che, attraverso la formazione di perossinitrito, ADMA sia
coinvolta in molteplici aspetti patogenetici dell’asma, come lo SO, l’infiammazione delle vie aeree, l’iperreattività
bronchiale ed il rimodellamento (25).
I livelli di ADMA sono aumentati significativamente nello sputo indotto di
asmatici allergici dopo challenge con
allergene (25) e, in particolare, elevati
livelli plasmatici di ADMA caratterizzano il fenotipo asmatico “late-onset” che
si sviluppa in un quadro di obesità (26).
Per quanto riguarda l’età pediatrica, in
un lavoro pubblicato su Chest nel 2013,
un gruppo italiano ha evidenziato nel
condensato esalato di bambini asmatici
livelli di ADMA significativamente più
elevati rispetto ai controlli, con valori
non modificati dall’assunzione di steroidi inalatori (27). Un’analoga scarsa
risposta alla terapia cortisonica di altri
biomarkers di SO, come 8-isoprostano,
è stata riportata in diversi studi (28,29).
Uno studio australiano ha evidenziato
una significativa correlazione fra ridotte
difese antiossidanti sistemiche e iperreattività bronchiale aspecifica, severità/
mancato controllo dell’asma, riduzione della funzione respiratoria (30). Un
importante effetto dello stress ossidativo
e dell’infiammazione è rappresentato
dall’up-regulation di geni antiossidanti,
che svolgono un ruolo protettivo essenziale nelle cellule epiteliali e nelle vie aeree (31). Polimorfismi genetici del gene
glutatione S-transferasi (GST) P1, M1
e T1, associati a perdita o a una consistente riduzione dell’attività dell’enzima,
sono stati riconosciuti come importanti
fattori di rischio per insorgenza di asma,
soprattutto nei soggetti atopici (32).
Bimbi asmatici con un polimorfismo
GSTM1 sono inoltre più suscettibili agli
effetti dannosi dell’ozono (33), particoFigura 3
antiossidante
larmente a carico delle piccole vie aeree.
Negli ultimi anni sono risultati sempre
più evidenti gli stretti legami tra l’infiammazione cronica tipica dell’asma e
un aumentato SO delle vie aeree (9,34).
Nell’asmatico i ROS, attraverso la trascrizione (meccanismo sensibile allo stato ossido-riduttivo) di nuclear factor-kB
e AP-1 nelle cellule epiteliali bronchiali, inducono produzione di citochine e
chemochine pro-infiammatorie (Figura
5), che facilitano l’up-regulation di molecole di adesione e l’aumentato rilascio
di mediatori pro-infiammatori (36).
A livello delle vie respiratorie lo stress
ossidativo si è dimostrato in grado di
peggiorare la funzione respiratoria, determinare iperreattività bronchiale aspecifica e indurre ipersecrezione di muco,
shedding epiteliale, edema e rimodellamento potenzialmente non reversibile (35). I neutrofili isolati dal sangue
Meccanismo d'azione degli antiossidanti
elettrone
sostanza reattiva dell'ossigeno
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
55
aggiornamenti
Figura 4
Meccanismi di difesa contro lo stress ossidativo
indotto dai radicali liberi
attività anti-fibrotiche nei polmoni (ma
anche nel fegato e nei reni), inducendo
una riduzione significativa dell’espressione di TGF-β e della differenziazione dei
fibroblasti. Nei bambini con forme severe, si evidenzia un’aumentata espressione
del sistema Nrf2/ARE, che però appare
decisamente “disfunzionale”, verosimilmente per modifiche post-traduzionali
indotte dallo SO (43).
stress ossidativo
e riacutizzazioni
Tratta da M. Valko: Int J Blochem Cell Biol 2007; 39:44, con modifiche
periferico di asmatici generano ROS in
misura significativamente superiore rispetto alle cellule dei soggetti normali,
e ciò correla con il grado d’iperreattività
bronchiale aspecifica (37). Lo squilibrio
tra produzione di radicali liberi e sistema antiossidante appare più evidente in
alcuni fenotipi (figura 10) e nelle forme
severe (38,39), anche se già nelle forme
lievi/intermittenti sono evidenziabili livelli di SO talora elevati. Recentemente,
un esame del profilo “metabolomico”
di bambini con asma grave ha mostrato
una significativa correlazione della severità della malattia con biomarkers metabolici associati a stress ossidativo (40).
Sempre in bimbi asmatici, nelle forme
più severe un elevato stress ossidativo
(alti livelli di 8-isoprostano e malondial-
deide) si associa ad attivazione/espressione di TGF-β1 a livello delle vie aeree,
rappresentando quindi un importante
fattore di rischio per rimodellamento dei
bronchi (41). Nrf2 è abbondantemente
espresso nell’epitelio respiratorio e nei
macrofagi alveolari e protegge i polmoni da stress ossidativo, apoptosi delle
cellule alveolari, proteolisi della matrice
extracellulare e infiammazione cronica.
Alcuni lavori recenti hanno evidenziato
una ridotta attivazione del sistema Nrf2/
ARE negli asmatici adulti con forme
moderate/severe (oltre che nei forti fumatori e nei pazienti BPCO) e, a livello
della muscolatura liscia, questo fenomeno pare correlato ad aumentata espressione di TGF-β (42). Il sistema Nfr2/
ARE ha, infatti, dimostrato importanti
56
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
La maggioranza degli studi sul ruolo
dello stress ossidativo ha preso in considerazione lo squilibrio tra produzione
di radicali liberi e sistema antiossidante in fase di stabilità della malattia. Vi
sono però anche molte evidenze di un
aumentato SO durante le riacutizzazioni asmatiche, sia nelle vie aeree che a
livello sistemico (44,45), e i markers di
SO correlano con la frequenza delle riacutizzazioni (46). Molti trigger di riacutizzazioni asmatiche, tra cui allergeni,
infezioni virali e inquinanti ambientali,
possono, infatti, attivare la produzione
di ROS, aumentando l’infiammazione
e i sintomi asmatici. Markers indiretti
di SO come isoprostani e H2O2 sono
aumentati nel condensato esalato, nello
sputo e nel BAL durante le esacerbazioni
(47). In alcuni lavori condotti durante riacutizzazioni asmatiche, si è evidenziata,
a livello plasmatico, anche una riduzione
della Capacità Antiossidante Totale nel
plasma (Plasma total antioxidant capacity) (46). Bambini con asma instabile (più
di 3 riacutizzazioni con uso di steroide
per os nell’anno precedente) mostrano
aggiornamenti
livelli di 8-isoprostano nel condensato
esalato significativamente più elevati rispetto ai controlli e ai bimbi con asma
stabile (28). Va segnalato che nonostante
la terapia steroidea (topica e sistemica),
durante le riacutizzazioni i markers di
stress ossidativo permangono elevati per
lungo periodo, a differenza di quanto
accade per FeNO, citochine Th2 e cysleucotrieni (28). Al contrario di quanto
accade in fase di stabilità, nelle riacutizzazioni asmatiche (soprattutto in quelle
indotte da infezioni virali) è spesso evidente un’infiammazione neutrofila delle
vie aeree, tendenzialmente resistente alla
terapia con glucocorticoidi, topici e sistemici, a causa della ridotta attività ed
espressione dell’istone deacetilasi-2 (48),
essenziale per la down-regulation dei
geni pro-infiammatori da parte dei corticosteroidi, fenomeno strettamente legato
allo stress ossidativo (vedi Figura 11), ma
verosimilmente giocano un ruolo importante anche modifiche post-traduzionali
del recettore per i glucocorticoidi (49).
Fenotipi dell’asma e stress ossidativo
La presenza di elevati livelli di SO è praticamente una costante negli asmatici,
soprattutto con forme moderate/severe e
non controllate, ma è particolarmente significativa in alcuni fenotipi (Figura 10).
ta espressione di Nrf2 dopo challenge con ovoalbumina, condizionante
un’infiammazione Th-2 più severa e
iperreattività bronchiale (52). Sempre
in studi nell’animale, dopo challenge con ovoalbumina l’aumento dello
stress ossidativo nei bronchi precede
le altre classiche caratteristiche dell’asma allergico, quali infiammazione,
ipersecrezione di muco e iper-reattività
bronchiale (53). Anche nell’uomo si è
evidenziato che l’infiammazione allergica indotta da challenge specifico è in
grado di ridurre drammaticamente l’espressione di Nrf2 e SOD nei macrofagi alveolari di soggetti asmatici (54).
Recentemente si è visto che i granuli
pollinici (ricchi di NAD (P) H ossidasi) e i loro estratti allergenici esercitaFigura 5
no, entro pochi minuti dall’esposizione, una potente attività pro-ossidante,
che induce marcato stress ossidativo a
carico delle mucose nasali/bronchiali
e nella congiuntiva (55). Lo stress ossidativo indotto dai granuli pollinici
mostra un duplice impatto sulle cellule
dendritiche, dimostrandosi capace di
stimolarne la produzione di citochine
pro-infiammatorie (immunità innata
locale) e di agire come fattore adiuvante nell’inizio delle risposte immuni
adattative contro gli antigeni pollinici
(56); attraverso la produzione di IL-27,
lo stato ossido-riduttivo a livello delle
cellule dendritiche influenza, infatti, la
polarizzazione in senso Th2 (57). Una
ridotta capacità dell’ospite di controllare lo stress ossidativo può agire quindi
Attivazione di NF-kB e conseguente traslocazione dei nucleo con
produzione di citochine proinfiammatorie, soppressione della
trascrizione di enzimi antiossidanti e ulteriore formazione di ROS
asma allergico
Markers indiretti di stress ossidativo
come isoprostani e H2O2 risultano
costantemente aumentati nel condensato esalato, nello sputo e nel BAL di
pazienti asmatici dopo esposizione
all’allergene (50,51). Studi nel modello
murino hanno evidenziato una ridot-
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57
aggiornamenti
da “priming” per la sensibilizzazione
allergica. Alcuni allergeni, come quelli degli acari, hanno un’elevata attività
proteasica, in grado di indurre stress
ossidativo in vivo. Recentemente (58)
è stato evidenziato che l’esposizione
diretta delle cellule epiteliali bronchiali umane all’acaro determina SO, che
si accompagna ad aumentata apoptosi
delle cellule e a maggior produzione di
citochine pro-infiammatorie. Un lavoro italiano (59) ha evidenziato un significativo incremento di 8-isoprostano nel condensato esalato dopo challenge in soggetti allergici al gatto e la
stretta correlazione tra stress ossidativo
e infiammazione leucotrienica nelle vie
aeree. Va segnalato che in questo studio un significativo stress ossidativo a
carico delle vie aeree era già presente in
pazienti con asma lieve intermittente.
Figura 6
“smokingasthma”
indoor pollution
Gli inquinanti ambientali respirabili possono aumentare il livello di radicali liberi
dell’ossigeno e attivare e sostenere i meccanismi dello stress ossidativo, al quale
contribuisce la formazione indiretta di
ROS attraverso l’attivazione di macrofagi e leucociti polimorfo nucleati (21). Il
fumo di sigaretta è un potente induttore
di SO: già 15 minuti dopo l’inalazione
si rileva significativo incremento di 8-isoprostano nel condensato esalato (60) e
ciò non sorprende, perché un’aspirazione
contiene 1014 radicali, liberi! In Europa
circa il 30% degli asmatici adulti fuma
e il 20% è un ex fumatore (61). Soprattutto nel fenotipo asmatico “late-onset”
il fumo sembra poter giocare un ruolo
cruciale nell’insorgenza della malattia
Meccanismo di detossificazione da xenobiotici
(62). Questo fenotipo è caratterizzato da
assai elevati livelli di stress ossidativo, che
sono paragonabili a quelli riscontrati nei
pazienti con BPCO (63)! Lo squilibrio
tra produzione di radicali liberi e sistema
antiossidante determina nelle vie aeree
del fumatore asmatico alti livelli d’infiammazione e maggior rischio di rimodellamento: ciò spiega la maggior gravità
del quadro clinico e la peggior prognosi
nei pazienti fumatori, anche per gli stretti
legami tra SO e ridotta risposta agli steroidi inalatori (64,65). Negli ultimi anni
è risultato evidente che anche l’asmatico
non fumatore ma esposto a fumo passivo è caratterizzato da alti livelli di SO,
e questo giustifica il peggior controllo
dell’asma e la maggior frequenza di riacutizzazioni nei pazienti asmatici (adulti
e bambini) esposti a fumo passivo (66).
Nei paesi in via di sviluppo decine di
milioni di asmatici sono inoltre esposti
a inquinamento indoor da biomasse, soprattutto donne e bambini, e ciò rappresenta un importante fattore di rischio per
asma più severa/poco controllata, legandosi a situazioni di aumentato SO e ad
alti livelli d’infiammazione, in particolare
neutrofila, delle vie aeree (67).
outdoor pollution
I principali inquinanti ambientali esercitano un effetto negativo sulla salute attraverso molti meccanismi, uno dei quali
è l’induzione di SO nelle cellule e nei
tessuti con cui vengono a contatto (21).
Un’esposizione anche di breve durata a
inquinanti legati al traffico è in grado di
indurre infiammazione e marcato stress
ossidativo a carico delle vie respiratorie
58
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aggiornamenti
(68). L’esposizione a particolato diesel
(DEP) induce importante formazione
di ROS, per via diretta e indiretta (infiammazione) (69), ma tra gli inquinanti ambientali esterni è la formazione di
Ozono (O3) come inquinante secondario, che costituisce il più importante
fattore di rischio per stress ossidativo a
livello dell’apparato respiratorio. Infatti,
questo potente ossidante causa irritazione e infiammazione delle vie aeree e, attraverso meccanismi di tossicità da stress
ossidativo, provoca un aumento delle citochine infiammatorie e un significativo
danno isto-patologico e funzionale del
polmone (70). Il ruolo dell’inquinamento come fattore di rischio per insorgenza
dell’asma appare ormai consolidato, soprattutto in popolazioni a rischio come
bambini (in associazione ad aumentato
rischio di ridotta crescita della funzione
respiratoria), ma anche negli anziani,
che appaiono particolarmente suscettibili agli effetti avversi cardiorespiratori
dell’outdoor pollution (71). Va però
notato che, mentre l’esposizione a inquinanti ambientali rappresenta indubbiamente un importante fattore di rischio
per riacutizzazioni e maggior severità
della malattia (72), alcuni studi non hanno evidenziato una chiara correlazione
tra inquinamento outdoor e aumentata
incidenza di asma, sia in età pediatrica
sia negli adulti (73-75). Per spiegare tali
contrastanti risultati, occorre considerare
il ruolo di particolari polimorfismi genetici, in grado di condizionare la risposta
allo stress ossidativo, in particolare in età
pediatrica. Un recente studio ha valutato
gli effetti dei polimorfismi del gene GST
(Glutatione-S-Transferasi) nella relazione
Figura 7
Inibizione di NF-kB da parte di Nrf2: principali ipotesi
tra esposizione a traffico nel primo anno
di vita e rischio di asma in una coorte di
620 soggetti seguiti dalla nascita fino al
diciottesimo anno di età. Nei portatori
del polimorfismo GSTT1 null, alleli ile/
ile per GSTP1 e alleli G per GSTCD
si è osservato un rischio raddoppiato
di asma a 12 anni di età (76). I risultati degli studi di Romieu e collaboratori,
hanno dimostrato che bambini asmatici con genotipo glutatione S-transferasi
null M1 (GSTM1 null) e glutatione
S-Transferasi P1 Valina/Valina (GSTP1
Val/Val) risultano maggiormente suscettibili allo sviluppo di sintomi di tipo
respiratorio dopo esposizione a ozono
(33). Al contrario, altri polimorfismi, ad
esempio la presenza di un allele Val105
del genotipo GSTM1, costituiscono un
fattore di protezione verso l’insorgenza
di asma da sforzo in bambini esposti a
elevate concentrazioni di ozono (77).
Infine polimorfismi dei geni che controllano la risposta immunitaria innata
(polimorfismi dei TLR4 rs1927911,
rs10759931, e rs6478317) modificano
l’associazione dell’esposizione a PMNO2 con la funzione respiratoria e l’incidenza di asma (78).
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59
obesità e asma
L’obesità è caratterizzata da SO e infiammazione sistemica (79,80), e un’ampia
letteratura negli ultimi anni ha evidenziato gli stretti legami intercorrenti fra
SO e sindrome metabolica negli obesi
(79,80). Il fenotipo “asmatico obeso”
aggiornamenti
Figura 8
Processo di invecchiamento
adult-onset asthma
L’asma che esordisce in età adulta presenta alcune importanti differenze rispetto
alla “early-onset asthma”: si associa molto
meno spesso all’atopia e a malattie allergiche, è più frequente nel sesso femminile,
nei fumatori, negli obesi, nei soggetti con
comorbidità rinosinusale, è generalmente
più severa e mostra un più rapido declino
funzionale (89.) Studi recenti hanno suggerito un ruolo cruciale delle difese antiossidanti nell’incidenza di nuova asma
nell’adulto (90). Larkin e collaboratori, in
una coorte di 65.000 donne (The Shanghai Women’s Asthma and Allergy Study)
di età compresa tra i 40 e i 70 anni, prive
di asma al reclutamento e seguite per 8
anni, hanno, infatti, evidenziato che bassi
livelli di difese anti-ossidanti, enzimatiche
e non enzimatiche, basali rappresentavano un importante fattore di rischio per
nuova asma.
è caratterizzato da una maggior severità
(81,82), da peggiore funzione respiratoria (83) e da una ridotta risposta ai corticosteroidi (79). In effetti, andrebbero separati due distinti sub-fenotipi: un asma
“early-onset”, complicata da obesità, e
una forma “late-onset” che si sviluppa in
un quadro di obesità; in quest’ultimo fenotipo l’obesità sembra giocare un ruolo
essenziale nell’insorgenza della patologia
asmatica. In entrambi i sub-fenotipi, i
markers di stress ossidativo nelle vie aeree
e nel plasma dei pazienti obesi (84) sono
aumentati, anche rispetto agli asmatici
non obesi, ma è nella “late-onset obese
asthma” che lo squilibrio tra produzione
di radicali liberi e sistema antiossidante
sembra, dai dati recenti della letteratura,
giocare un ruolo centrale nella patogenesi
della malattia, condizionando alti livelli
d’infiammazione (85). In particolare, lo
SO si correla positivamente con l’attivazione di NF-κB nei polmoni (che a sua
volta incrementa ulteriormente lo SO),
verosimilmente anche mediante l’incremento significativo di leptine nelle vie
aeree degli asmatici obesi (86,87). Infine,
soprattutto nel sesso femminile, lo SO
si associa a una flogosi prevalentemente
neutrofila, poco responsiva alla terapia
cortisonica (79,85). Un gruppo di asmatici obesi particolarmente a rischio per
alti livelli di SO è quello dei soggetti con
apnee ostruttive del sonno (OSA) (88).
60
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aerd
(aspirin-exacerbate
respiratory disease)
Un importante fenotipo “late-onset”, caratterizzato da sintomi severi e comorbidità rino-sinusale (poliposi!) é quello costituito dall’AERD (Aspirin-Exacerbated
Respiratory Disease), dove i sintomi a carico delle alte e basse vie respiratorie sono
“precipitati” dall’assunzione di farmaci
anti-infiammatori non steroidei in grado
di inibire gli isoenzimi COX-1 (91). Lo
SO sembra giocare un ruolo importante
in questi pazienti (92); infatti, aumentati
livelli di 8-isoprostani sono stati ripetutamente evidenziati nel condensato esalato
aggiornamenti
di asmaticiASA-sensibili in fase di stabilità, non in terapia di fondo con ICS,
con un aumento significativo dei valori
dopo challenge, che correla con l’aumento concomitante di Cys-leucotrieni (93).
esacerbazioni
indotte da virus
Molteplici sono le evidenze di un aumentato stress ossidativo durante le esacerbazioni asmatiche indotte da virus,
sia a livello polmonare sia sistemico, che
si associa a riduzione delle difese antivirali (in primis produzione di INF-λ)
e della funzionalità mitocondriale delle
cellule epiteliali infettate (94). Da tempo è inoltre nota la correlazione diretta
tra severità dei sintomi associati a infezione da rinovirus (RV, principale trigger di riacutizzazioni infettive dell’asma)
e concentrazioni di IL-8 nelle secrezioni
nasali; dati recenti indicano che la stimolazione, indotta da RV, di IL-8 a livello
dell’epitelio respiratorio è mediata dalla
produzione di ROS e dalla conseguente
attivazione di NF-κB (95) Durante le
riacutizzazioni asmatiche, l’up-regolazione di NF-κB e IL-8 “richiama” nelle
vie respiratorie neutrofili, e questo contribuisce a una ridotta risposta agli steroidi (47).
beneficio da tale trattamento (8), con
conseguente scarso controllo dell’asma,
aumentato rischio di riacutizzazioni, ridotta qualità di vita, maggior ricorso alle
strutture sanitarie e ridotta produttività
(presenteismo, assenteismo). Vi è un’evidenza sempre maggiore, soprattutto in
alcuni fenotipi asmatici, del ruolo dello
stress ossidativo nel determinare una ridotta risposta alla terapia. Infatti, numerosi studi, sia in bambini sia in adulti,
hanno evidenziato alti livelli di stress
ossidativo nelle vie respiratorie dei pazienti asmatici con asma non controllato
dalla terapia, sia in fase di stabilità sia
durante riacutizzazioni (28,29). In particolare, nei meccanismi della resistenza
agli steroidi negli ultimi anni è stato attentamente indagato il ruolo dell’Istone
deacetilasi (HDAC2) (Figura 11).
Nell’asma moderato/severo (e in ogni
caso nei fenotipi asmatici dove lo stress
ossidativo gioca un ruolo importante,
Figura 9
vedi Figura 10), la ridotta/assente risposta ai cortisonici può essere riconducibile, in buona parte, ad un effetto inibitorio dello stress ossidativo sull’istone
deacetilasi 2, enzima necessario perché i
corticosteroidi possano spegnere i geni
infiammatori attivati, con una conseguente interferenza negativa sul loro
meccanismo antinfiammatorio fondamentale. In pratica, si viene ad avere uno
squilibrio tra un eccesso di acetilazione
degli istoni legati a geni che codificano
per mediatori infiammatori e un deficit
di istone deacetilasi selettiva proprio per
questi istoni (HDAC-2). Gli steroidi si
trovano quindi privi del substrato che ne
consente l'azione e il risultato è un netto incremento della sintesi di mediatori
come il TNF-α, IL-8 e metalloproteasi
(MMP)-9, che amplificano ulteriormente la risposta infiammatoria e lo stress
ossidativo (96). Eleganti studi con biopsie bronchiali hanno evidenziato negli
Indicatori dello stress ossidativo e delle difese
stress ossidativo e ridotta
risposta ai farmaci
Gli steroidi inalatori (CS) sono utilizzati
quotidianamente, come monoterapia o
in combinazione con altre molecole, da
milioni di pazienti asmatici, ma circa un
terzo dei pazienti non trae particolare
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aggiornamenti
Figura 10
Stress ossidativo in alcuni fenotipi di asma
asmatici con forme moderate-severe (in
particolare nei fumatori) ridotti livelli
di HDAC2 (96) e in un esperimento su
cellule epiteliali in vitro Ito e coll, bloccando selettivamente la HDAC2, hanno
dimostrato un incremento nell'espressione dei geni per GM-CSF e una ridotta sensibilità ai corticosteroidi (48). Topi
HDAC2−/− mostrano elevato reclutamento di neutrofili nelle vie aeree in
risposta ai corticosteroidi. Recentemente, anche in bambini asmatici esposti in
fumo passivo e con alti livelli di stress
ossidativo (aumento livelli di malondialdeide) è stata evidenziata una ridotta
efficacia della HDAC2, condizionante
scarsa risposta ai cortisonici inalatori e
peggior controllo/severità della malattia
(97). Negli ultimi anni, una serie di lavori nel modello murino ha evidenziato
il ruolo essenziale del sistema Keap1Nrf2 (Figura 4) nel regolare la risposta
ai corticosteroidi via HDAC2. Il deficit
di Nrf2 conduce, infatti, a steroidoresistenza determinando sia la riduzione di HDAC2, verosimilmente anche
attraverso modifiche post-traslazionali
(98) che l’attivazione basale di NF-κB,
con l’aumentato afflusso di neutrofili nei
polmoni, nota causa di “resistenza” agli
steroidi. D’altro canto, la ridotta attività di HDAC2 determina acetilazione e
minor stabilità di Nrf2, con conseguente
riduzione delle difese antiossidanti (99)
(Figura 12).
Lo SO determina ridotta risposta ai
cortisonici non solo mediante inibizione dell’istone deacetilasi 2, ma anche
tramite modifiche post-traduzionali del
recettore per i glucocorticoidi, che ne ri-
62
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
ducono la funzione (verosimilmente per
l’ossidazione dell’aminoacido cisteina
indotta dai ROS), come recentemente
evidenziato in bambini affetti da asma
“difficult-to-treat” (49). Va infine ricordato che anche in pazienti con asma
ben controllato, in regolare terapia con
steroidi inalatori, possono essere comunque evidenziati nelle vie aeree livelli elevati di stress ossidativo (100,101).
Per quanto riguarda altri farmaci, i cysleucotrieni, in primis LT C4, rappresentano trigger assai importanti di danni
cellulari e al DNA mediati da SO (102);
anche se in molti lavori “face to face”
montelukast appare generalmente meno
efficace come controller rispetto agli ICS
nell’asma lieve persistente, alcuni fenotipi (asma nei fumatori, ”obese-asthma”,
AERD, “small airways disease”, asma da
esercizio fisico ecc), non sorprendentemente caratterizzati da alti livelli di stress
ossidativo, sembrano rappresentare un
potenziale bersaglio per i farmaci antagonisti dei Cys-LT (103). Va peraltro segnalato che alcuni studi (104,105) non
hanno evidenziato da parte di montelukast un’azione significativa nel ridurre
i livelli di SO. Recentemente (106) è stato dimostrato, in asmatici non obesi, che
un pasto ricco di grassi induce infiammazione neutrofila delle vie aeree (espettorato indotto), attivazione dell’immunità innata (aumentata espressione di
TLR-4) e ridotta efficacia non solo dei
cortisonici inalatori ma anche della terapia con broncodilatatori (perdita di
reversibilità). Per quanto riguarda Omalizumab, sono presenti in letteratura pochissimi dati (107). In uno studio condotto in asmatici allergici alla parietaria,
aggiornamenti
Nicola Schichilone (108) ha dimostrato
che un ciclo di immunoterapia sottocutanea pre-stagionale è in grado di ridurre
i markers di stress ossidativo, durante e
dopo la stagione pollinica.
dieta e stress ossidativo:
aspetti generali
La restrizione calorica, intesa come riduzione dell’introduzione di calorie senza
malnutrizione, si è ripetutamente dimostrata una strategia in grado di prolungare la sopravvivenza in differenti specie,
dai moscerini ai roditori e ai primati
(109). Questo risultato si deve in gran
parte alla riduzione dei livelli di stress
ossidativo: la restrizione calorica riduce,
infatti, la produzione di ROS, aumenta
il sistema riduttivo delle membrane plasmatiche, migliora il segnale insulinico e
attenua l’infiammazione (110). La maggior parte di tali effetti è stata attribuita
all’attivazione di Nrf2. Diversi lavori e
alcune revisioni sistematiche concordano sul fatto che la dieta mediterranea
(inclusa da UNESCO nel 2010 nella
lista dei patrimoni culturali immateriali
dell'umanità), ricca di antiossidanti diretti e indiretti, tra i quali vitamina C,
vitamina E, polifenoli & flavonoidi, olio
di oliva, pesce, carotenoidi, isotiocianati
e acidi grassi poli-insaturi omega-3, in
aggiunta ad una importante quota di
carboidrati complessi (zuccheri forniti
da farinacei) e fibra alimentare, si associ
a un miglioramento della capacità antiossidante totale e a ridotta incidenza
di patologie strettamente correlate allo
stress ossidativo (111). Analogo potere antiossidante sembrano possedere la
dieta “paleolitica” e quella di Okinawa
(112,113). Come per gli effetti positivi
della restrizione calorica (e del regolare
esercizio fisico, di entità moderata), anche per le diete “salutari” si è ipotizzato
negli ultimi anni un ruolo cruciale del
sistema regolatorio Nrf2 (Figura 13). Infatti, in tali diete è abbondante il contenuto di nutrienti dalla dimostrata azione
“attivante” Nrf2: polifenoli/flavonoidi,
isotiocianati da crucifere (sulforafano
in primis), composti vegetali solforati
(aglio, cipolla), carotenoidi, tocoferoli e
tocotrienoli, terpenoidi e Ω-3 (DHA ed
EPA). Ovviamente alcuni di questi nutrienti possiedono anche attività, sia antiossidanti dirette (scavengers dei ROS)
che antiinfiammatorie, indipendenti
dall’attivazione di Nrf2 (17). Anche in
Figura 11
soggetti anziani un elevato intake quotidiano di frutta e vegetali si associa con
un miglioramento dell’equilibrio ossidoriduttivo rispetto a coetanei con diete a
basso tenore di frutta e verdura (114).
perché e quando
considerare
una “integrazione”?
Ovviamente l’utilizzo di antiossidanti
“sintetici” non rappresenta una alternativa al quotidiano consumo di frutta e
vegetali. Va però ricordato che gran parte
della popolazione mondiale non assume
le dosi consigliate di frutta e verdura,
e questo accade anche nei paesi industrializzati: negli Stati Uniti l’80% dei
bimbi/adolescenti e il 68% degli adulti
Resistenza agli steroidi negli asmatici
Tratta da Barnes PJ, JACI 2013 con modifiche
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aggiornamenti
Figura 12
HDAC2 e riduzione delle difese antiossidanti
non assume le canoniche 5 porzioni/
die. Dal 2000 ad oggi gli italiani hanno
“rinunciato” a circa 1.700 tonnellate di
frutta e verdura (-18%). La contrazione
dei consumi pro capite ha riguardato
soprattutto la frutta (calata del 15% rispetto al 2000), ma non ha risparmiato nemmeno gli ortaggi (-6%). Inoltre
l’impoverimento del suolo, la coltivazione in serre, i processi di raffinazione,
trasformazione, conservazione, cottura e
le talora notevoli, distanze tra luogo di
produzione e di consumo dei cibi, possono determinare una riduzione del contenuto di antiossidanti (soprattutto polifenoli) negli alimenti. Infine va ricordato
che la maggioranza della popolazione
mondiale è esposta a livelli elevati d’inquinamento indoor e/o outdoor. Non
sorprendentemente, quindi, milioni di
persone assumono quotidianamente
antiossidanti sintetici nel tentativo di
ridurre lo stress ossidativo, di modulare/ritardare i processi d’invecchiamento
e di migliorare la salute. Negli USA, i
supplementi antiossidanti rappresentavano già a fine secolo scorso un mercato di oltre 7 miliardi di dollari (oltre
30 miliardi nel mondo) (10). Va subito
precisato che, per quanto riguarda l’uso
degli antiossidanti sintetici, in primis vitamine A, C e E, la letteratura scientifica
non evidenzia, nella prevenzione/terapia
delle malattie croniche (caratterizzate da
alto stress ossidativo/infiammazione),
risultati paragonabili a quelli delle diete
“antiossidanti” citate in precedenza. Al
contrario, molti studi clinici nei quali
64
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ai partecipanti sono stati somministrati uno o più antiossidanti sintetici non
hanno evidenziato risultati positivi. In
particolare, nessuno studio che prevedeva come endpoint primari mortalità e
morbidità ha mostrato risultati positivi
con la supplementazione di antiossidanti
come vitamina C, vitamina E, o bcarotene (115). Un punto di non ritorno è costituito da alcune revisioni sistematiche,
tra cui la famosa meta-analisi di Bjelakovic, nella quale gli autori evidenziavano
che la supplementazione “chimica” per
lungo periodo con antiossidanti, soprattutto liposolubili (beta carotene, vitamina A, e vitamina E) si associava a maggior mortalità, almeno nelle popolazioni
con adeguato intake di antiossidanti
con la dieta (116). Risultati contrastanti
sono stati evidenziati in studi con supplementazione di Vitamina C e selenio.
Per comprendere le “tribolazioni” degli
studi con antiossidanti sintetici, “scavengers” diretti dei ROS, occorre ripensare
al ruolo dello stress ossidativo nei sistemi
biologici, alle funzioni “fisiologiche” dei
radicali liberi e al concetto di “ormesi”.
Con il termine di ormesi si indicano gli
effetti positivi derivanti dalla risposta di
un organismo a stress di bassa intensità
(117,118). I ROS non presentano solo
aspetti negativi, ma giocano un ruolo essenziale nelle normali funzioni cellulari,
incluse differenziazione, proliferazione,
invecchiamento e processi di riparazione. NO e H2O2 sono poi importanti
secondi messaggeri. Va ricordato che le
cellule fagocitarie coinvolte nella risposta
immune primaria (neutrofili, monociti
o macrofagi) sintetizzano radicali liberi
come parte dei processi di difesa contro
aggiornamenti
organismi patogeni e cellule danneggiate, tra cui quelle precancerose/cancerose. Inoltre, lo stress ossidativo stimola la
produzione di citochine anti-infiammatorie, all’interno di un feedback negativo
atto a controllare le risposte flogistiche
(13). Questa nuova visione dello stress
ossidativo può spiegare perché l’utilizzo
cronico per via sistemica di antiossidanti
“diretti” (soprattutto vitamine) non necessariamente produca effetti benefici e
anzi possa associarci a stress “riduttivo”
potenzialmente dannoso e a effetti finali
pro-ossidanti (10). L’assunzione di un
singolo antiossidante, soprattutto ad alte
dosi, può alterare il sistema di difesa cellulare, modificare l’apoptosi delle cellule
e ridurre la sintesi di antiossidanti endogeni (10). Sicuramente più promettente
appare quindi un approccio che porti
all’upregulation di network endogeni di
antiossidanti, in grado di assicurare una
più profonda e prolungata (lunga emivita) protezione cellulare rispetto alla supplementazione con antiossidanti diretti.
Il fattore di trascrizione Nrf2 è emerso
recentemente come il "master regulator”
delle difese antiossidanti cellulari, ideale
bersaglio di antiossidanti “indiretti”, in
grado di mantenere l’omeostasi ossidoriduttiva senza danneggiare il consolidato network delle difese antiossidanti
(Figura 14). A basso dosaggio molti
nutrienti noti come “antiossidanti” (sulforafano, curcuma, resveratrolo, ecc)
possiedono caratteristiche “ormetiche”,
inducendo, infatti, un’iniziale formazione di ROS a livello dei mitocondri e una
successiva risposta adattativa a tale stress,
con attivazione di fattori di trascrizione,
tra cui Nrf2, che inducono l’espressione
di enzimi antiossidanti (10,17).
Molti “attivatori” di Nrf2 sono sostanze naturali, di derivazione vegetale, ma
altri sono composti chimici non presenti in natura. Recentemente è stato
approvato anche in Italia l’utilizzo nella
sclerosi multipla di un farmaco per via
orale, il dimetilfumarato, che, legandosi
a KEAP-1 consente la traslocazione nel
nucleo di Nrf2, fornendo alle cellule
dell’organismo una difesa fisiologica
dall’infiammazione e dallo stress ossidativo tipici di questa malattia (119).
stress ossidativo,
dieta, supplementazione:
e nell’asma?
Il “drammatico” incremento di prevalenza dell’asma che si è verificato negli
ultimi decenni nei paesi industrializzati
Figura 13
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
e, più recentemente, nei paesi che hanno acquisito uno stile di vita “occidentale”, suggerisce l’importanza, nell’esordio
e nello sviluppo della malattia, di fattori
ambientali (anche attraverso meccanismi epigenetici), tra cui l’alimentazione.
Alcuni Autori hanno sostenuto l’ipotesi
che la dieta occidentale, caratterizzata
da alti livelli calorici, ricca di grassi e cibi
processati/raffinati e povera di nutrienti
antiossidanti (frutta e verdura!), abbia
notevolmente contribuito all’“epidemia”
di asma (e obesità!) (120). Soprattutto
gli studi in età pediatrica hanno evidenziato una correlazione tra dieta occidentale e maggior rischio di asma e iperreattività bronchiale (121,122) Anche se
nell’adulto i differenti pattern dietetici
non sempre correlano con maggior prevalenza di malattia, la maggioranza dei
lavori ha però identificato nella dieta
Influenza di Nrf2 nelle diete
65
aggiornamenti
Figura 14
Network delle difese antiossidanti dirette e indirette
“occidentale” un importante fattore di
rischio per aumentata severità dell’asma
(123,124) e maggior frequenza di riacutizzazioni (125). In aggiunta, un challenge con un pasto “fast food”, ricco di
grassi, si associa a significativo peggioramento dell’infiammazione neutrofila
delle vie aeree (87). Un elevato intake di
grassi saturi attiva, sia a livello delle vie
aeree che sistemico, la risposta immune
innata, attraverso i toll-like receptor 4,
induce una cascata infiammatoria guidata da NF-kB, con un pattern infiammatorio tendenzialmente più neutrofilico, notoriamente meno responsivo agli
steroidi (126,87). Un continuo surplus
calorico/metabolico ovviamente rappresenta anche il principale fattore di rischio per obesità: il tessuto adiposo è
metabolicamente assai attivo e rilascia,
fra l’altro, sia mediatori pro-infiamma-
tori come IL-6, TNF-α e PCR, che adipochine come la leptina (d’importanza
cruciale nei pathways dell’immunità innata) (79,85). Le popolazioni dei paesi
occidentali hanno inoltre aumentato il
loro consumo di n-6 PUFA e, parallelamente, ridotto l’introduzione di n-3
PUFA (127); alcuni studi sperimentali
hanno evidenziato che i n-3 PUFA sono
in grado di ridurre la produzione di prostaglandine pro-infiammatorie e di leucotriene B4, e l’espressione di NFkB,
TNF-α, IL-1β, e molecole di adesione,
ma va segnalato che i dati sulla supplementazione nei soggetti asmatici con
omega-3 sono contrastanti (128, 129).
Infine, alcuni studi hanno correlato una
maggior prevalenza e severità dell’asma
con ridotti livelli di Vitamina D, in parte attribuibili a modifiche dietetiche.
Tra i fattori dietetici “protettivi”, la re-
66
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
strizione calorica ha evidenziato effetti
positivi su infiammazione, stress ossidativo e sintomi/controllo anche in pazienti asmatici, soprattutto sovrappeso/
obesi (130). Una recente meta-analisi,
condotta su adulti e bambini, che ha
analizzato 12 coorti, 4 studi di popolazione controllati e 26 studi cross-sectional ha evidenziato che il consumo di
frutta e verdura correla inversamente
con il rischio di asma (131), e questi
dati si vanno ad aggiungere a quelli degli
studi che hanno valutato la dieta mediterranea (132-135). Recentemente, una
analisi accurata delle esistenti revisioni
sistematiche sui rapporti tra dieta e
asma, condotta secondo le linee guida
PRISMA selezionando lavori con score
AMSTAR > 32, ha evidenziato una
chiara relazione inversa tra asma e consumo di frutta/aderenza a una dieta di
tipo mediterraneo (136). Analoga relazione inversa con asma era evidente per
il contenuto nella dieta di vit C, E e D.
Alcuni lavori hanno mostrato, soprattutto negli adulti, una chiara correlazione tra alta aderenza a una dieta di tipo
“mediterraneo” e comunque ricca di
frutta e vegetali e maggior controllo/ridotta severità dei sintomi, minore frequenza delle riacutizzazioni e miglioramento della funzione respiratoria
(132,133,137-139). Recentemente, il
gruppo australiano di Peter Gibson, in
un trial randomizzato controllato, ha
evidenziato che una dieta ad alto contenuto di antiossidanti (frutta e verdura)
rispetto a una a basso contenuto si associa a una miglior funzione respiratoria, a
minori sintomi e a ridotto rischio di riacutizzazioni (140). In una recente meta
aggiornamenti
analisi (134), Nurmatov evidenzia che
l’aderenza alla dieta mediterranea durante la gravidanza si associa a una riduzione di asma prescolare del 78% (!) e di
atopia del 45%. In particolare, alcune
popolazioni di asmatici, caratterizzate
da esposizione ad alti livelli di stress ossidativo, hanno dimostrato di trarre particolare beneficio da tale approccio dietetico (ricordo soprattutto i fumatori
attivi e passivi, gli asmatici obesi e i pazienti esposti ad alti livelli di PM, ozono
e biomasse) (141). Se ci concentriamo
sul contenuto nella dieta di particolari
sostanze fitochimiche, in un lavoro del
2015 la supplementazione dietetica con
sulforafano (142) ha migliorato (valore
medio del 21%) la reattività bronchiale
nel 60% degli asmatici studiati, verosimilmente mediante l’attivazione del sistema Nrf2. In un lavoro finlandese su
oltre 10000 soggetti adulti, l’introduzione con la dieta di quercetina si mostrava protettiva sull’incidenza di asma
(143). In 300 asmatici adulti, un moderato-alto contenuto dietetico di isoflavoni di soia correlava con migliore funzione respiratoria e buon controllo della
malattia (144). In adulti asmatici, un
alto tenore dietetico di pomodori (licopene) si correla positivamente con una
miglior funzione respiratoria e con riduzione dell’infiammazione neutrofila
(145,146). Va infine ricordato il ruolo
della curcumina, un estratto dalla Curcuma longa, parte integrante della medicina e fitoterapia di molti paesi del
Sud-Est asiatico. La curcumina è un attivatore naturale di Nrf2 e ciò spiega le
capacità antiossidanti e antiinfiammatorie (inibizione TNF-α e NF-kB) della
molecola. Alcuni recenti lavori condotti
su popolazioni di asmatici asiatici hanno evidenziato un significativo miglioramento dei sintomi e della funzione
respiratoria con una dieta ricca di curcuma, soprattutto nei pazienti fumatori e
over 65 (147). L’asma appare un “bersaglio” ideale per un’eventuale supplementazione, dati i livelli elevati di stress
ossidativo che la caratterizzano, soprattutto in pazienti con alimentazione non
corretta. Nonostante bassi valori plasmatici di vitamine “antiossidanti” rappresentino un fattore di rischio per patologie croniche ostruttive delle vie aeree (148,149), in diversi lavori la supplementazione con vitamine e omega-3
ha evidenziato effetti al più modesti
(150-153) e, talora, dannosi (154,155).
Figura 15
Recentemente, in una revisione della
letteratura su dieta ed asma, gli autori
concludono che “…there is insufficient
evidence to recommend the use of any
vitamin supplement for the prevention
or treatment of asthma” (156). Per
quanto riguarda i contradditori risultati
con la supplementazione di Vitamina E,
è possibile che giochino un ruolo le differenti isoforme della vitamina (157). I
risultati migliori con le vitamine antiossidanti sono stati sicuramente ottenuti
in studi su popolazioni a rischio, in
quanto caratterizzate da ridotto apporto
di antiossidanti con la dieta e alta esposizione a fonti ambientali di ROS. Alcuni studi hanno valutato il ruolo dell’introduzione di antiossidanti nella dieta di
bambini maggiormente vulnerabili per
Componenti alimentari bioattive e sistema Nrf2
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
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aggiornamenti
Figura 16
Componenti dietetiche bioattive
e modello murino di asma allergico
le condizioni sfavorevoli di esposizione
ambientale e per la presenza di polimorfismi genetici (158). Romieu e coll, in
uno studio randomizzato in doppio cieco vs placebo, hanno dimostrato che in
bambini con asma moderato/grave con
supplementazione giornaliera di vitamine (50 mg/die di vitamina E e 250 mg/
die di vitamina C) non erano presenti
alterazioni funzionali spirometriche al
contrario riscontrabili nel gruppo di
asmatici trattati con placebo (159). In
questi ultimi i livelli di ozono un giorno
prima della spirometria erano inversamente associati in modo significativo a
una riduzione di FEF 25-75, FEV1 e
PEF. I risultati dello studio suggeriscono
che la supplementazione con antiossi-
danti potrebbe modulare l’impatto
dell’esposizione all’ozono sulle piccole
vie aeree di bambini asmatici e prevenire
un ridotto sviluppo della funzione respiratoria, noto rischio per insorgenza di
BPCO (160).
68
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
antiossidanti “indiretti”
nell’asma
Negli ultimi dieci anni ha suscitato
molto interesse il possibile utilizzo, anche nell’asma, di nutrienti e sostanze
fitochimiche con nota azione antiossidante “indiretta” (17,161,162), in grado di attivare Nrf2 (con conseguente
azione antiinfiammatoria da inibizione
di NF-kB) (Figura 15).
Va però ricordato che alcune sostanze
(vedi ad esempio curcuma e sulforafano) presentano anche un’attività antiossidante diretta, come scavengers dei
ROS (10). La vitamina E ha dimostrato di poter stimolare Nrf2, ma questo
soprattutto grazie a γ e δ-tocoferolo,
mentre α-tocoferolo, la comune forma di vitamina E presente nei supplementi, esplica solo una modesta
attività di induzione di Nrf2 in vivo
(17,163). Recentemente, nel modello
murino γ-tocotrienolo si è dimostrato
in grado di ridurre i livelli di NFkB e
di aumentare quelli di Nfr2 nei tessuti bronchiali, rispetto a α-tocoferolo e
prednisolone (164). Negli ultimi anni
alla vitamina D è stata riconosciuta una
attività antiossidante, che si svolge anche attraverso la stimolazione di Nrf2keap-1 (165). Analoghe considerazioni
valgono per lo zinco, noto induttore
del pathway ARE-Nrf2 (166). Ridotti
livelli ematici di magnesio correlano nel
modello murino con alti livelli di stress
ossidativo. Sempre nel modello murino
(animale sensibilizzato con ovoalbumina, acaro o altri allergeni e quindi sottoposto a challenge per via inalatoria),
diversi lavori hanno evidenziato che il
pretrattamento con polifenoli, curcuma e sulforafano è in grado di esplicare
un’azione antiallergica e antiinfiammatoria (riduzione espressione di NF-kB,
TNF-α e citochine Th2), migliorare la
reattività bronchiale, ridurre la produzione di muco e i fenomeni di rimodellamento delle vie aeree (167-171)
(Figura 16).
Se consideriamo poi il ruolo che stress
ossidativo e riduzione del fattore di
aggiornamenti
trascrizione Nrf2 rivestono nei meccanismi della steroido-resistenza, vanno
ricordati alcuni studi, sia nel modello
murino sia su cellule umane (cellule epiteliali e macrofagi alveolari), che
hanno valutato i risultati della supplementazione di antiossidanti indiretti
sul ripristino dell’azione dell’istone deacetilasi e conseguente “restore” dell’attività dei corticosteroidi (96,172). Molto
“intrigante” è l’azione (172) che la curcumina ha evidenziato in vitro (monociti umani esposti a fumo di tabacco),
con possibili implicazioni terapeutiche
nelle forme asmatiche resistenti agli
steroidi (98); quest’aspetto è condiviso
con altri polifenoli, ad esempio resveratrolo, quercetina, catechine e con il sulforafano (96) (Figura 17), anche se per
quest’ultimo e per la curcuma l’azione
antiossidante/antiinfiammatoria è solo
parzialmente attribuibile ad attivazione
del sistema Nrf2/Keap-1.
Inoltre, dato il ruolo delle infezioni
respiratorie virali (principale causa di
esacerbazioni dell’asma) nell’induzione
di una flogosi generalmente poco responsiva ai corticosteroidi, particolarmente “intrigante” è l’attività inibitoria
sulla replicazione dei virus (RV, RSV,
influenza A) che resveratrolo, quercetina, sulforafano, curcumina e isoflavoni
hanno evidenziato in studi su cellule
epiteliali bronchiali, sia nel modello
murino sia in quello umano (173-176);
questo dato appare molto interessante
negli asmatici, soprattutto allergici, in
genere caratterizzati da una ridotta risposta immunitaria innata (↓IFN-γ)
nei riguardi dei virus respiratori (ad
esempio rhinovirus e virus influenza-
li). Ultimamente, nei meccanismi della
steroido-resistenza, è stato indagato anche il ruolo del deficit di vitamina D:
negli asmatici bassi livelli di vitamina
D si associano, infatti, a ridotta risposta
ai corticosteroidi. Cellule CD4+ T di
soggetti cortisono-resistenti non sono
in grado di produrre adeguati livelli di
IL-10 dopo stimolazione in presenza
di desametasone, e questo fenomeno è
superato con la somministrazione di vitamina D (177,178). La Vit D ha inoltre dimostrato effetti di potenziamento
dell’azione dei corticosteroidi nei monociti di pazienti asmatici (sia steroidosensibili che steroido-resistenti), come
dimostrato dall’incremento di produzione di MKP-1, fosfatasi che inattiva
Figura 17
selettivamente p38 MAPK, con conseguente inibizione della produzione di
citochine proinfiammatorie in risposta
a desametasone, dopo pretrattamento
con vit D. Infine, va anche ricordato infine il ruolo protettivo che la vitamina
D esercita sui potenziali effetti avversi
dei corticosteroidi, topici e sistemici,
a carico del metabolismo osseo (179).
Recentemente (180), uno studio condotto nell’Istituto Pio XII di Misurina
(1756 metri sopra livello del mare) su
bambini con asma moderata/severa, allergici agli acari, ha valutato l’efficacia
di un supplemento nutraceutico “antiossidante” (a base di curcuma Meriva,
resveratrolo, isoflavoni di soia, vit D,
zinco, magnesio e selenio) sui livelli di
Azione dei polifenoli su monociti umani esposti al fumo
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
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aggiornamenti
Stress ossidativo
Figura 18
NO nell’aria esalata. Precedenti lavori
condotti nello stesso centro avevano
evidenziato una riduzione dei livelli di
FeNO (e dei markers di stress ossidativo) entro due settimane di permanenza
ad alta quota, peraltro con raggiungimento di un plateau dei livelli, senza ulteriore riduzione nonostante soggiorno
più prolungato in ambiente mite-free.
Dopo 4 settimane di supplementazione “nutraceutica” i valori di FeNO si
sono significativamente ridotti rispetto
al gruppo controllo (verosimile stimolazione di Nrf2, con conseguente inibizione di citochine pro-infiammatorie
e riduzione dell’espressione di iNOS,
NO sintasi inducibili).
ne “non dietetica” di antiossidanti, vanno segnalati alcuni punti critici:
1. Ridotto numero di studi in vivo e mancanza studi RDBPC (Randomized
double -blind placebo- controlled).
2. Biodisponibilità? Interazioni tra nutrienti/sostanze fitochimiche? Dosaggi?
3. Safety? Eccessiva attivazione di Nrf2?
Nei prossimi anni saranno ovviamente
necessari studi in vivo, sia RDBPC sia
“real life” (vedi Misurina), caratterizzati
Figura 19
Sostanze fitochimiche e soglia di stress ossidativo
integratori “antiossidanti”:
alcuni punti critici
Diversi studi in vitro e nell’animale suggeriscono un ruolo importante per vari
nutrienti, talora con il supporto di studi
epidemiologici. Indubbiamente l’impatto positivo di un alto consumo di frutta
e verdura appare incontestabile, mentre,
per quanto riguarda la supplementazio-
70
da durata adeguata, valutazione di outcomes clinici idonei, correzione per
potenziali fattori confondenti (stato
socioeconomico, BMI, consumo di
altri nutrienti, esposizioni ambientali,
eventuali polimorfismi genetici) e conoscenza dei valori basali di SO preintervento. Per alcuni nutraceutici (ad
esempio resveratrolo, quercetina e curcuma), va segnalata una biodisponibilità orale non ottimale, rispetto a quella
degli stessi nutrienti assunti con la dieta, a causa dei processi di solfatazione,
glucoronazione e metilazione a livello
epatico e del ridotto assorbimento intestinale: ricordo che per il resveratrolo la biodisponibilità da vino e succo
d’uva è sei volte superiore a quella da
compresse! Nel caso della curcuma, si
rilevano 50ng/ml nel torrente ematico dopo la somministrazione orale di
12g. Per aumentare la biodisponibilità
è possibile associare tra di loro alcuni
nutraceutici, ad esempio quercetina,
resveratrolo e curcuma: questa strategia
ha dimostrato di poter aumentare no-
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
aggiornamenti
tevolmente l’assorbimento intestinale
di resveratrolo e curcuma (181); la contemporanea assunzione di piperina o
l’utilizzo di curcuma Meriva, arricchita
con fosfatidilcolina (182), consentono
infine un cospicuo incremento della
biodisponibilità di curcuma (più di cinque volte superiore per curcuma Meriva). Per quanto riguarda i dosaggi e il
profilo di sicurezza, è ormai assodato
che, nell’ottica del concetto di “ormesi”, alti dosaggi di nutraceutici antiossidanti, diretti o indiretti, sono del tutto
inutili e anzi potenzialmente pericolosi,
sia per un effetto “pro-ossidante”, che
per la possibile insorgenza di “stress
anti-ossidativo”, termine utilizzato per
la prima volta da Dundar e Aslan (183)
per descrivere gli effetti negativi degli
antiossidanti (Figura 18).
Ovviamente il rischio di stress antiossidativo sarà maggiore con l’utilizzo
di nutraceutici, soprattutto singoli e ad
alto dosaggio (aspetti assenti nelle diete
“salutari”), in soggetti con forme asmatiche lievi/intermittenti, appartenenti a
fenotipi meno “a rischio”, con alimentazione corretta e senza significative
esposizioni a inquinanti. L’assunzione
di un solo antiossidante può alterare il
complesso sistema endogeno di difesa
antiossidante delle cellule, o modificare
il sistema di apoptosi cellulare; la modifica dei livelli di un antiossidante può
causare un cambiamento “compensatorio” in altri antiossidanti, e la capacità
antiossidante complessiva può risultare
ridotta (10). Una dieta ricca di differenti sostanze fitochimiche appare, al contrario, in grado di aumentare la soglia
di stress ossidativo in grado di attivare
NFκB; l’aumentata resistenza cellulare
allo stress ossidativo risultante dal priming (166) del sistema Keap1/Nrf2/
ARE risulta quindi protettiva verso
l’infiammazione cronica (Figura 19), e
a questo scopo appare sicuramente vincente l’associazione di diverse sostanze
antiossidanti a bassi dosaggi, paragonabili a quelli assunti ad esempio con la
dieta mediterranea, sfruttando possibili effetti sinergici (vedi quercetina &
resveratrolo, che mostra sinergia d’azione su Nrf2, ma solo a basso dosaggio),
meccanismi d’azione differenti nell’attivazione di Nrf2 e possibili interazioni
potenzianti l’assorbimento intestinale.
L’utilizzo di nutraceutici antiossidanti
“indiretti”, attivanti Nrf2, in combinazione e a bassi dosaggi, può in tal modo
assicurare un profilo di safety paragonabile a quello delle stesse sostanze contenute nelle diete più note per il loro
effetto salutare. Va però ricordato il
possibile ruolo dei polimorfismi genetici (184) e l’aspetto da “Giano bifronte” del sistema Nrf2, ad esempio nella
chemio prevenzione delle forme tumorali: decine di lavori hanno evidenziato,
negli ultimi anni, che l’attivazione di
Nrf2 ha un ruolo protettivo, riducendo
il rischio di neoplasie attraverso la limitazione dello stress ossidativo e la prevenzione dei danni del DNA a livello
cellulare (185). Inoltre in molti tumori l’induzione Nrf2-mediata di enzimi
detossificanti di fase 2 è un momento
d’importanza cruciale per combattere
mutagenesi e carcinogenesi. D’altro
canto, recentemente si è visto che in alcuni tipi di tumori umani Nrf2 appare
up-regolato, promuovendo lo sviluppo
delle cellule tumorali e la resistenza ai
farmaci chemioterapici. Tali evidenze
suggeriscono che processi cellulari di difesa Nrf2-mediati sono essenziali nella
protezione dall’insorgenza delle neoplasie, mentre, in alcune forme tumorali e
in fasi avanzate della malattia neoplastica, un’aumentata risposta Nrf2 può
creare un ambiente intracellulare favorevole per la crescita e la sopravvivenza
delle cellule tumorali. Tale concetto è
supportato da studi condotti in popolazioni asiatiche con polimorfismi genetici che determinano aberrante produzione di Nrf2 e aumentato rischio, ad
esempio di carcinoma polmonare non
a piccole cellule (185,186). In presenza
di forme tumorali accertate appare prudenziale, pertanto, evitare supplementazioni indiscriminate di antiossidanti
(diretti e indiretti), soprattutto ad alto
dosaggio.
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
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aggiornamenti
Ruolo delle Innate
Lymphoid cells di tipo 2
(ILC2) nella flogosi allergica.
Prof. Lorenzo Cosmi
Dipartimento di Medicina Sperimentale
e Clinica MED/09 - Medicina interna
Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze
A new player in allergic inflammation:
the Innate Lymphoid cells type 2 (ILC2).
Not Allergol 2016; vol. 34: n.2: 72-79.
introduzione
Il sistema immunitario è formato da un
insieme di cellule e molecole specializzate, sviluppatesi durante l’evoluzione,
la cui funzione fisiologica è la difesa
dell’organismo dagli agenti infettivi;
tuttavia, possono indurre una risposta
immunitaria anche sostanze estranee di
natura non infettiva (i.e. allergeni, apteni). I meccanismi protettivi del sistema
immunitario possono, in taluni casi, essere essi stessi causa di danno tissutale e
di malattia. In generale, la funzione protettiva del sistema immunitario si esplica tramite dei meccanismi suddivisibili
in due categorie: l’immunità innata (o
naturale o nativa) e l’immunità adattativa (o acquisita o specifica). L’immunità innata è filogeneticamente più antica
dell’immunità adattativa: esiste, infatti,
una notevole somiglianza di alcune componenti dell’immunità innata di piante,
insetti e mammiferi (e.g. le defensine,
peptidi tossici per batteri e funghi, comuni a piante e a mammiferi, o, ancora,
i recettori di tipo Toll-like, che si trovano
in tutte le forme di vita, dagli insetti ai
mammiferi), mentre un sistema immunitario adattativo si riscontra solo nei
vertebrati. L’immunità innata costituisce
la prima linea di difesa contro i patogeni,
riconosce le cellule self dell’organismo
quando sono danneggiate o morte, le
elimina e inizia il processo di riparazione del tessuto, e infine stimola e rende
maggiormente efficace la risposta adattativa. I componenti dell’immunità innata
sono: le barriere fisiche e chimiche quali
gli epiteli di rivestimento, proteine sieriche come il complemento e altri mediatori della flogosi, e un gruppo eterogeneo
di cellule comprendente i fagociti (i.e. i
granulociti neutrofili e i macrofagi), i mastociti, i granulociti basofili e eosinofili, le
cellule dendritiche, le Innate Lymphoid
Cells (ILCs). L’immunità adattativa è
presente in tutti i vertebrati e raggiunge il
massimo sviluppo nei mammiferi. E’ definita “adattativa” perché si sviluppa e si
72
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
1.1 Il sistema immunitario
adatta a seguito dell’infezione, “specifica”
perché è in grado di distinguere antigeni
strettamente correlati e “acquisita” perché in grado di rispondere con maggior
efficacia al secondo incontro con lo stesso patogeno. Le principali caratteristiche
dell’immunità adattativa sono: la specificità, ovvero la capacità di generare risposte diverse nei confronti di epitopi diversi;
la diversificazione, ovvero la capacità di
riconoscere un enorme numero di antigeni; la tolleranza verso il self, che consiste nella mancata risposta agli antigeni
propri dell’individuo; la specializzazione,
che consiste nella generazione di risposte
ottimali per contrastare i diversi patogeni;
l’auto-limitazione, che si traduce nell’attenuazione della risposta nel tempo per
evitare danni all’organismo; la memoria,
ovvero la capacità di aumentare l’efficacia
della risposta ad incontri successivi con
lo stesso antigene. Esistono due tipi di
risposte immunitarie adattative, mediate
da cellule e molecole diverse: l’immunità
umorale e l’immunità cellulare. L’immunità umorale è mediata dai linfociti B e
aggiornamenti
dalle molecole da loro secrete, cioè gli anticorpi (Ab). L’immunità cellulare o cellulo-mediata è mediata dai linfociti T, che
riconoscono l’antigene tramite il TCR (T
Cell Receptor), previa processazione del
peptide antigenico da parte di cellule specializzate dette APC (Antigen Presenting
Cells) I linfociti T maturi, sulla base di
specifici marcatori, sono distinguibili in
due sottopopolazioni: i linfociti T CD4+,
detti anche “helper” per la capacità di indurre i linfociti B a produrre anticorpi, e
i linfociti T CD8+, detti anche citotossici
per il loro potenziale citolitico.
1.2 I tre tipi di immunità effettrice
Basandosi sul tipo di patogeno contro
cui il nostro sistema immunitario risponde, si possono distinguere fondamentalmente 3 tipi di immunità effettrice:
l’immunità di tipo 1, coinvolta nelle
risposte contro patogeni intracellulari, l’immunità di tipo 2, coinvolta nelle
risposte contro elminti e veleni, e l’immunità di tipo 3, in grado di rispondere a patogeni extracellulari e funghi. I
linfociti T helper CD4+ sono distinti in
diverse sottopopolazioni funzionali, non
soltanto in base al profilo di produzione di citochine, ma anche e soprattutto
per essere i protagonisti principali dei
tre tipi di immunità effettrice suddetti.
I linfociti Th1, implicati nella difesa da
virus e batteri intracellulari, producono
la citochina IFN-γ, che attivando le funzioni macrofagiche, promuove la risposta
fagocito-dipendente. I linfociti Th2 sono
invece caratterizzati dalla produzione di
citochine (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) che
agiscono su linfociti B, granulociti eosi-
riassunto
Parole chiave e sigle
• Asma bronchiale • citochine • ILC (innate lymhoyd cells) • Th (T helper)
Recentemente, è stato individuato un nuovo subset cellulare del sistema immunitario,
che origina dal precursore linfoide comune ma che non esprime recettori antigenici
clonali, le Innate Lymphoid Cells (ILC). Questa nuova popolazione cellulare dell’immunità innata, è localizzata prevalentemente nella sottomucosa delle vie aeree e del tratto
gastroenterico, mentre è estremamente rara nel sangue periferico. Le ILC si classificano
in tre sottopopolazioni, ILC1, ILC2 e ILC3, in base alla loro capacità di produrre citochine
di tipo Th1, Th2 o Th17 rispettivamente; queste cellule giocano un ruolo importante in
tutte le fasi della risposta immunitaria, nello sviluppo dei tessuti linfoidi e sono anche
coinvolte in processi infiammatori cronici. Negli ultimi anni, in particolare, è andato
crescendo l’interesse per le ILC2, che, in virtù della loro capacità di produrre citochine
come IL-5 e IL-13 sono coinvolte nella patogenesi delle malattie allergiche e dell’asma
bronchiale.
nofili e mastociti, nella risposta contro
i parassiti. Infine, i linfociti Th17 sono
implicati nella risposta verso micofiti e
batteri extracellulari, grazie alla produzione della citochina proinfiammatoria
IL-17, che promuove l’attivazione dei
granulociti neutrofili. Ciascuna di queste
sottopopolazioni linfocitarie può anche
essere coinvolta nella patogenesi di diverse malattie. Ciò si verifica quando vengano meno i meccanismi di regolazione
della risposta immunitaria, o quando
la risposta immunitaria sia diretta verso
antigeni che non la meriterebbero. Le risposte nei confronti di antigeni self che si
verificano nel corso di malattie autoimmuni sono sostenute prevalentemente da
linfociti Th1 e Th17, mentre le risposte
Th2 nei confronti degli allergeni costituiscono il primum movens biologico delle
malattie allergiche [1-3] (figura 1).
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
fisiopatologia
delle ilc2
2.1 Ruolo fisiologico delle ILC2
Le Innate Lymphoid Cells (ILC) sono
una popolazione eterogenea di cellule
dell’immunità con almeno due caratteristiche distintive: appartengono alla
linea linfoide (differenziano dal precursore linfoide comune) e mancano
di recettori antigenici specifici (fanno
parte dell’immunità innata). Basandosi
proprio sulla somiglianza delle citochine
effettrici prodotte con quelle dei linfociti T “helper” si distinguono 3 gruppi
di ILC: ILC1, che producono citochine
simili alla controparte Th1, ILC2, che
producono citochine simili a quelle dei
Th2 e ILC3, che producono citochine
simili a quelle dei Th17 [4] (figura 1).
73
aggiornamenti
Già nel 2001 alcuni studi avevano identificato cellule dell’immunità innata
in grado di produrre citochine di tipo
2 [5], ma solo nel 2010 queste cellule
furono caratterizzate nel topo: inizialmente vennero identificate come “nuociti”, poi chiamate ILC2 [6]. Le ILC2
sono presenti nella mucosa delle vie respiratorie e del tratto gastro-intestinale
al di sotto della barriera epiteliale, nella
cute, nel tessuto adiposo, mentre sono
più rare nel sangue periferico. Sono caratterizzate dall’espressione di alti livelli
Key words and Acronyms
• Bronchial
del fattore di trascrizione GATA-3 e da
recettori di membrana che consentono
loro la risposta a stimoli di attivazione
e proliferazione. Tra questi i recettori
delle citochine proliferative IL-2R, IL4R, IL-7R, IL-9R, ma anche recettori
di citochine di origine epiteliale come
IL-33R, IL-25R, TSLPR. Le ILC2
esprimono inoltre il recettore della
prostaglandina D2, CRTH2, il recettore dei cys-leucotrieni, e la molecola
CD161 [4, 7]. Oltre a queste citochine
altri segnali sono in grado di interferire
summary
asthma • cytokines • ILC (innate lymphoid cells) • Th (T helper)
Protection against helminths consists of adaptive responses by type 2 T helper (Th2) cells, as
well as of innate responses by group 2 innate lymphoid cells (ILC2), these latter being well characterized in mice but less in humans. ILC2 are capable of producing IL-4 and/or IL-13 and, in
the steady state, they are considered as the major producers of IL-5. ILC2 differ from Th2 cells
mainly because of the lack of T-cell receptor (TCR). Because of their similarities in the function
and requirement of transcriptional machinery, it has been thought that both Th2 cells and
ILC2 collaborate during type 2 immune responses, including protection against parasites and
the genesis of allergic inflammation. ILC2 preferentially localize to the interface between the
host and the environment (lung, intestine, skin) and respond to epithelium-derived cytokines
associated with barrier disruption, such as IL-25, IL-33, and TSLP.
Recently, we purified and characterized human circulating ILC2 from healthy subjects and
compared their in vitro expanded progenies with the in vitro expanded progenies of autologous purified Th2 cells. ILC2 exhibited higher Toll-like receptor (TLR)1, TLR4 and TLR6 expression than autologous Th2 cells and their stimulation via specific ligand induce IL-5 and
IL-13 production. Moreover, ILC2 were found to express CD154 in response to a mixture of
IL-25 and IL-33 (IL-25/IL-33), or a mixture of TLR ligands (Mix TLR-ligand). Accordingly, when
co-cultured with autologous B cells, IL-25/IL-33- or TLR ligand-stimulated ILC2 were able to
induce the production of IgM, IgG, IgA and also of IgE. In the circulation of atopic patients,
ILC2 cells were found to be present in frequencies and numbers comparable with those found
in nonatopic healthy subjects, but their ability to produce IL-4 in response to PMA/I appeared
to be significantly higher.
74
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
con lo stato di attivazione delle ILC2.
In particolare TL1A, membro della superfamiglia del TNF (grazie alla capacità di legare il recettore DR3 espresso
dalle ILC2), e ICOSL, (interagendo
con ICOS), sono attivatori delle ILC2.
D’altro canto esistono anche segnali inibitori per le ILC2, come IFN-γ,
E-caderina (grazie all’interazione con
il recettore KLRG1), che possono bilanciare i segnali attivatori elencati in
precedenza. Le ILC2, una volta attivate in risposta ai suddetti segnali, sono
in grado di produrre tutte le citochine
caratterizzanti la risposta di tipo 2, (IL4, IL-5, IL-13, IL-9), ma anche amfiregulina, membro dei fattori di crescita
epiteliali (EGFs).
Il ruolo protettivo delle ILC2, come
quello esercitato dai linfociti Th2, si realizza mediante l’attivazione di mastociti e granulociti eosinofili, e consiste
nell’incremento della contrazione della
muscolatura liscia intestinale e della secrezione di muco da parte delle cellule
mucipare, attività queste che favoriscono l’espulsione dei parassiti. L’azione
difensiva della risposta di tipo 2 si realizza anche nei confronti di xenobiotici nocivi, veleni di diversi ectoparassiti
(e.g. zecche e zanzare), e irritanti ambientali di natura non infettiva.
Tuttavia la risposta di tipo 2 può instaurarsi anche nei confronti di antigeni
ambientali virtualmente innocui come
gli allergeni. Questo è ciò che accade
nei pazienti allergici, nei quali la risposta di tipo 2 nei confronti di specifici
allergeni, che molto spesso sono antigeni ubiquitari, determina l’insorgenza di
malattia infiammatorie croniche.
aggiornamenti
2.2 Ruolo delle ILC2
nella flogosi allergica
La risposta immunitaria di tipo 2 gioca
un ruolo fondamentale nelle malattie
allergiche, come dimostrato da studi
genetici che hanno associato numerosi
geni coinvolti in questo tipo di risposta
(IL-33, IL-33R e IL-13) allo sviluppo di
asma bronchiale [8]. IL-33, in particolare, è ritenuta essere il maggior induttore
delle ILC-2 a livello bronchiale, mentre
la IL-25 agirebbe prevalentemente a livello intestinale.
L’ipotesi patogenetica nelle malattie allergiche e nell’asma bronchiale è che esista
una tendenza individuale alla produzione
di allarmine, in risposta a noxae in grado di determinare un danno epiteliale a
livello delle vie aeree (allergeni, elminti,
inquinanti ambientali, ecc.). A seguito
di uno di questi stimoli, le cellule epiteliali danneggiate rilasciano IL-25, IL-33
e TSLP che agendo sulle ILC2, ne inducono la produzione di IL-5, IL-13 e,
probabilmente, piccole quantità di IL-4.
Queste citochine sono in grado di attivare le cellule dell’immunità innata che
caratterizzano la risposta di tipo 2, ovvero
granulociti eosinofili, basofili, e mastociti
Tuttavia, il ruolo delle ILC2 nella flogosi
allergica non è limitato quest’effetto, ma
coinvolge anche l’immunità specifica.
Esistono infatti numerose dimostrazioni di come le ILC2 siano in grado di
interagire in maniera diretta o indiretta
con linfociti T, e recentemente abbiamo
dimostrato come esista un colloquio anche con i linfociti B [9]. In particolare le
cellule dendritiche in risposta alla IL-13
prodotta dalle ILC2, migrano verso i lin-
Figura 1
ILCs e risposte ad esse associate
Modificato da Annunziato F et al. Jaci 2015
Recentemente abbiamo dimostrato che
un altro possibile interlocutore delle
ILC2 è il linfocita B. Più precisamente le
ILC2 sono in grado, almeno in vitro, di
indurre la produzione di tutte le classi di
immunoglobuline in linfociti B autologhi. Dal momento che le ILC2 attivate
producono IL-4 e IL-13, non sorprende
che siano in grado di indurre i linfociti
B a produrre IgE a livelli comparabili a
quelli ottenuti utilizzando linfociti Th2
ottenuti dagli stessi donatori come fonte
di stimolo per gli stessi linfociti B. L’azione helper per la produzione di anticorpi,
che si verifica quindi in assenza di un
linfocita T, avviene grazie alla capacità di
questo subset cellulare, di esprimere in
membrana la molecola CD154 (CD40L)
dopo attivazione, oltre che alla già nota
capacità di produrre IL-4 e IL-13. L’attivazione delle ILC2, che induce la produzione citochine e l’espressione di CD154,
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
75
fonodi dove avrà luogo il priming del linfocita T naive. Le ILC2 sono inoltre una
potenziale sorgente di IL-4 che favorisce
l’acquisizione del fenotipo Th2 da parte
del linfocita T naive, fenomeno questo
in cui sono coinvolti anche segnali di
membrana forniti dalla cellula dendritica
(OX40L). Inoltre, si è anche ipotizzato
un possibile ruolo di questo subset nella
presentazione dell’antigene al linfocita T,
in virtù dell’espressione in membrana di
molecole MHC di classe II.
2.3 Le ILC2 svolgono un’azione
“helper” per la produzione di IgE
aggiornamenti
Figura 2
Le ILC2 in vitro inducono la produzione di IgE
da parte di linfociti B
può avvenire attraverso almeno due vie
diverse.
La prima via è quella costituita dalle “allarmine” epiteliali IL-33 e IL-25. La presenza
in coltura di queste citochine è infatti in
grado di indurre nelle ILC2 la produzione
di citochine, in particolar modo IL-13 e
IL-5, e l’espressione di CD154. Quando
le ILC2 attivate sono coltivate in presenza
di linfociti B autologhi, esse inducono la
produzione di IgM, IgG, IgA, IgE, fenomeno questo che è parzialmente inibito
dalla presenza in coltura di anticorpi neutralizzanti il CD154. Tutto ciò dimostra
come i segnali di membrana siano indispensabili per l’induzione alla produzione
di immunoglobuline. D’altro canto, anche le citochine rivestono un ruolo determinante, dal momento che la contemporanea neutralizzazione in coltura di IL-4 e
Il-13, si traduce in una inibizione della capacità di indurre la produzione delle sole
IgE. L’altra possibile via di stimolazione
delle ILC2 è rappresentata dai cosiddetti
PAMPs (pathogen associated molecular
patterns), ovvero sostanze comuni a diverse classi di patogeni in grado di attivare
cellule dell’immunità innata che siano dotate di recettori in grado di riconoscerle.
Questi recettori, non clonali a differenza
di quelli espressi dalle cellule dell’immunità specifica, sono definiti PRR (pattern
recognition receptors). Esistono numerose famiglie di PRR, e quella dei TLRs è
una delle più note. I Toll-Like Receptors,
deputati al riconoscimento di una grande
varietà di molecole espresse dai patogeni
ma non dalle cellule dell'organismo, possono essere presenti sia sulle membrane
extracellulari che intracellulari. Esistono
sinora nove TLR funzionanti caratterizzati nell’uomo, cinque dei quali sono espressi sulla membrana citoplasmatica (TLR1,
TLR2, TLR4, TLR5 e TLR6). Ebbene,
recentemente abbiamo dimostrato che
le ILC2 possiedono livelli di mRNA per
alcuni di questi TLRs (TLR1, TLR4 e
TLR6) ben superiori a quelli espressi dai
linfociti Th2, che, essendo cellule dell’immunità specifica, riconoscono il patogeno
76
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
grazie al TCR. Quando in coltura si utilizzavano i ligandi di questi recettori (Pam
3 Cys, LPS e Chitina), le ILC2 venivano
attivate sia in termini di espressione di
CD154 che di produzione di citochine,
divenendo capaci di indurre la produzione di immunoglobuiline in linfociti
B autologhi. Analogamente a quanto osservato per l’altra via di stimolazione, anche in questo caso la neutralizzazione del
CD154 determinava un’inibizione della
produzione di Ig, mentre l’utilizzo di anticorpi bloccanti la IL-4 e la IL-13 determinava una diminuzione della produzione
delle sole IgE [9] (figura 2).
Il fatto che le ILC2 possano indurre la
produzione di Ig, e in particolare di IgE, è
un dato assolutamente nuovo, che ha numerose ripercussioni nella comprensione
della fisiopatologia delle malattie allergiche. Si tratta infatti della prima dimostrazione della possibilità di indurre una produzione IgE policlonale, totalmente indipendentemente dal riconoscimento specifico dell’allergene o dell’elminta, bensì
determinata da PAMPs o da allarmine
epiteliali. A questo scopo è doveroso sottolineare che i dati riportati fanno riferimento ad un sistema in vitro di cocultura
tra ILC2 e linfociti B; dove avvenga questo potenziale colloquio in vivo è ancora
tutto da dimostrare. Una prima possibilità è che tutto si realizzi nella sottomucosa,
dove le ILC2 risultano particolarmente
abbondanti e dove possono essere attivate
dalle allarmine epiteliali o dai PAMPs rilasciati da patogeni che abbiano varcato la
barriera epiteliale. La seconda possibilità
è che le ILC2, una volta attivate, migrino
a livello linfonodale, e che qui avvenga il
confronto con i linfociti B (figura 3).
aggiornamenti
2.4 Le ILC2 nelle malattie
allergiche
La prima descrizione di un possibile ruolo delle ILC2 nella patogenesi delle malattie allergiche, in particolare dell’asma
bronchiale, risale addirittura a prima che
queste cellule fossero definitivamente
caratterizzate [10]. Infatti Allakhverdi
e collaboratori nel 2009 descrissero un
precursore linfoide non B/non T che
rispondeva alla stimolazione con IL-25
e IL-33 producendo IL-5 e IL-13. Queste cellule risultavano quantitativamente
più rappresentate nell’escreato di pazienti affetti da asma allergico rispetto a donatori sani e il loro numero saliva ulteriormente dopo inalazione dell’allergene
responsabile della sensibilizzazione. Successivamente è stato dimostrato come
nei bronchi di asmatici allergici vi siano
elevate concentrazioni di IL-25, IL-33 e
TSLP. Non solo, alcuni polimorfismi di
TSLP e IL-33 sono stati associati ad una
maggiore probabilità di sviluppare asma
bronchiale. Il dato probabilmente più
interessante è tuttavia quello riguardante
l’asma severo steroido-resistente, dove le
ILC2 risultano essere particolarmente
abbondanti nell’escreato [11, 12]. Ciò
autorizza a considerare questo subset
come un potenziale target terapeutico
in quelle forme di asma bronchiale che
non rispondono ai trattamenti convenzionali.
Le ILC2 giocano un ruolo patogenetico
probabilmente anche nell’oculorinite allergica. E’ stato infatti dimostrato come
in soggetti allergici al polline, si verifichi un incremento numerico di questo
subset nel sangue periferico, nella stagio-
ne di esposizione all’allergene. Curiosamente questo incremento stagionale non
si verifica in pazienti sottoposti ad immunoterapia specifica [13] . E’ possibile
quindi ipotizzare che tra i meccanismi
d’azione dell’immunoterapia specifica,
ancora non del tutto noti, possa essere
compresa anche un’azione immunomodulante sulle ILC2. Inoltre le ILC2 sono
particolarmente abbondanti nella mucosa infiammata in corso di rinosinusite
cronica associata a poliposi nasale e nella
dermatite atopica [14]. In particolare
Figura 3
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
nella dermatite atopica le ILC2 isolate
da cute lesionale presentano un’espressione maggiore dei recettori per IL-25,
IL-33 e TSLP rispetto a quelle che si trovano nella cute sana, a sostegno di un
loro possibile ruolo nel mantenere lo stato d’infiammazione in quella sede [15].
Complessivamente i dati in letteratura
supportano un possibile ruolo patogenetico delle ILC2 sia nell’innesco che nel
mantenimento della flogosi allergica, e
quindi candidano questo subset come
possibile target terapeutico, soprattutto
Le ILC2 come trade union tra epitelio
e sistema immunitario
77
aggiornamenti
in quelle patologie, come l’asma grave
steroido-resistente nelle quali i trattamenti sono ancora limitati o non del
tutto efficaci [16].
Attualmente in letteratura esistono due
studi condotti su pazienti asmatici nei
quali sono stati utilizzati farmaci biologici che interferiscono con l’attivazione
delle ILC2. Il primo studio è quello nel
quale un gruppo di pazienti affetti da
asma severo è stato trattato con brodalumab [17], un anticorpo monoclonale
specifico per IL17RA, ovvero una subunità recettoriale comune ai recettori per
le citochine IL-17 e IL-25. I pazienti
trattati non hanno mostrato significativi
miglioramenti dell’asma quando esaminati nel loro complesso. Tuttavia risultati
nel sottogruppo di pazienti che presentava una maggiore reversibilità del FEV1
dopo broncodilatatore, si è registrato un
miglioramento dell’andamento clinico
registrato tramite Asthma Control Questionnaire (ACQ). Nel secondo studio è
stata valutata l’efficacia di un anticorpo
monoclonale anti-TSLP in pazienti affetti da asma lieve [18]. Ebbene il trattamento con questo anticorpo ha ridotto
l’eosinofilia periferica, la presenza di eosinofili nell’escreato, la frazione di ossido
nitrico esalato e la broncocostrizione indotta dal challenge aerosolico con l’allergene. Questi studi, ancorché preliminari
e condotti su casistiche di pazienti piuttosto disomogenee, lasciano sperare che
in futuro possano essere sviluppate terapie biologiche in grado di interferire con
l’attivazione delle ILC2 e soprattutto di
controllare più efficacemente le malattie
nella cui patogenesi queste cellule risultano coinvolte.
78
conclusioni
Le malattie allergiche sono sostenute da un complesso network cellulare
e citochinico nel quale i linfociti Th2
rivestono sicuramente il ruolo di protagonista. Tuttavia le ILC2 emergono
come un subset cellulare, fino a pochi
anni or sono del tutto ignoto, capace
di mediare le interazioni tra gli epiteli,
ovvero le barriere fisiche all’ingresso di
patogeni nell’organismo, e le cellule del
sistema immunitario, che rappresentano
un meccanismo più evoluto di difesa dai
microbi.
Per quanto riguarda la possibilità di utilizzare le ILC2 come potenziale target
terapeutico, il loro ruolo deve essere meglio caratterizzato nelle allergopatie, dal
momento che gli studi sinora disponibili
mettono in evidenza soltanto associazioni con l’asma bronchiale allergico e altre malattie Th2-mediate. Attualmente
sono comunque in corso studi nell’asma
bronchiale, per valutare la possibilità di
interferire con l’attivazione delle ILC2
mediante anticorpi monoclonali che
bloccano le citochine in grado di attivarle (IL-25, IL-33, TSLP). I dati che
emergeranno da questi studi ci daranno
risposte più precise sulla effettiva possibilità di implementare l’efficacia delle
terapie delle malattie allergiche agendo
sulle ILC2.
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NEL PROSSIMO NUMERO
DEL NOT ALLERGOL
La storia della scoperta delle IgE
50 anni fa ad opera
di questo vispo signore 93enne
del La Jolla Institute
for Allergy and Immunology, USA.
Prof. Kimishige Ishizaka
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
79
intervista
Prof.
Paola Minale
Dott. Paola Minale
e il progetto GAIA Liguria
Paola Minale M.D. and the GAIA Liguria project
Not Allergol 2016; vol. 35: n. 2: 80-85.
Cara Paola, è un piacere parlare
con te dell’innovativo progetto
Gruppo Allergie e Intolleranza Alimentari (GAIA) Liguria che hai iniziato nel
2014. Puoi spiegare ai nostri Lettori il
problema e la soluzione che avete individuato?
L'allergia alimentare interessa circa
2-4% della popolazione generale,
con maggiore incidenza nella età pediatrica
dove è interessato il 6-8% dei lattanti e il
3-5% dei bambini fino agli 8 anni circa. La
prevalenza dell'allergia alimentare nel mondo occidentale è in aumento, in particolare
la anafilassi da cibo.
Si parla di allergia alimentare per indicare
una reazione immunologica verso proteine
alimentari normalmente tollerate. Sono in
causa le IgE, anticorpi specifici della reazione allergica; esistono anche forme di allergia alimentare non IgE-mediata.
Allergie e intolleranze alimentari non sono
sinonimi; si tratta di due patologie ben distinte, che presentano sintomi comuni e
indicano due modalità differenti dell'organismo di reagire a sostanze estranee.
L’allergia può presentarsi con sintomi lievi
o gravi, fino ad arrivare allo shock anafilattico. Le allergie alimentari sono più comu-
ni nei primi 3 anni di vita, ma si possono
presentare a qualsiasi età. La maggior parte
delle reazioni allergiche sono da imputarsi
a: latte vaccino, uovo, soia, grano, arachidi,
noci, pesce e molluschi. I sintomi coinvolgono diversi apparati con manifestazioni
cutanee, ad es. orticaria e/o angioedema,
dermatite atopica, sindrome orale allergica, o con sintomi gastrointestinali come
la le coliche infantili, la nausea, il vomito,
la diarrea, il dolore addominale, o ancora
sintomi a carico delle vie aeree superiori e
inferiori come la rinite, o l'asma. In alcune
situazioni si può verificare l'interessamento
improvviso e contemporaneo di cute, apparato gastrointestinale, apparato respiratorio
e circolatorio con un quadro di anafilassi
che rappresenta la manifestazione più grave di allergia alimentare, e può portare alla
morte in maniera rapida ed improvvisa.
L’allergia alimentare costituisce la prima
causa di anafilassi in età pediatrica, e nell’
ultimo decennio si è osservato un aumento
di circa 7 volte nei bambini tra 0 e 15 anni
e rappresenta la seconda causa di anafilassi
nell’adulto. Negli ultimi anni è aumentata l'incidenza delle allergie alimentari nei
bambini in età scolare, e la probabilità, da
parte del personale scolastico, di dover ge-
80
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
a cura di Fabrizio Ottoboni
stire studenti a rischio di gravi reazioni.
L’intolleranza è la reazione anomala dell'organismo ad una sostanza estranea, non mediata dal sistema immunitario ed è determinata da una carenza di enzimi digestivi
o da meccanismi farmacologici o tossici.
L’intolleranza al lattosio, legata ad un deficit
enzimatico, è la più diffusa dal punto di vista
epidemiologico. Le condizioni di intolleranza, pur essendo frequenti e fastidiose, non
determinano un rischio grave per la salute.
La celiachia è una reazione avversa a cibo,
dovuta a un meccanismo di autoimmunità
e spesso risulta associata ad altre patologie
autoimmuni, ad es. la tiroide autoimmune.
La diagnosi tempestiva e la corretta terapia
consentono di prevenire le complicanze.
La dietoterapia rappresenta il cardine del
trattamento e consiste nell’esclusione completa di tutti i cereali contenenti il glutine
e la loro sostituzione con alimenti dietetici
privi di tale frazione proteica. La non osservanza della dieta, anche per esposizione
a quantità minime di glutine, porta ad una
riattivazione della malattia, portando nel
tempo a gravi danni sulla salute.
L'incremento significativo dei casi di allergia, intolleranza e celiachia sul totale della
popolazione porta a rilevanti conseguenze,
Curriculum vitae
intervista
anche economiche, sul sistema sanitario,
che potrebbero essere ridotte od evitate attraverso interventi preventivi con una modificazione dei comportamenti alimentari.
Il sistema produttivo industriale alimentare
e la distribuzione commerciale sono ugualmente implicati nelle tematiche che attengono alla salute dei consumatori e per loro
vanno ancor meglio definite e affrontate le
scelte legate alla sicurezza alimentare. Essere affetti da allergia alimentare o celiachia
rappresenta un grande peso per il paziente e
per la sua famiglia, riduce la qualità di vita,
oltre a rappresentare un costo sociale. Noi
crediamo che focalizzarsi sulla condizione
di allergia ed intolleranza alimentare e affrontarla correttamente a più livelli porti a
significativi miglioramenti nelle condizioni di vita delle persona e positive ricadute
economiche sul sistema socio-assistenziale,
oltre che sanitario.
La “politica” ha compreso l’entità
del problema?
In parte, ad esempio per migliorare
la qualità di vita dei soggetti affetti da allergia e intolleranza alimentare la
Comunità Europea ha imposto normative
all’industria ed alla distribuzione alimenta-
• Laurea in Medicina e Chirurgia presso l’Università di Genova nel luglio 1979 con lode.
• Specializzazione in Allergologia e Immunologia Clinica con il massimo dei voti,
Università di Firenze 1982.
• Specializzazione in Patologia Generale, Università di Genova con lode 1988.
• Specializzazione in Ematologia generale,
• Università di Genova con il massimo dei voti il 1991.
• Idoneità primariale nella disciplina di Laboratorio di Analisi chimico cliniche
e di Microbiologia sessione 1989
• Medico Specialista Alta Professionalità in Immunologia e Allergologia Clinica
e di Laboratorio U.O.C Allergologia IRCCS San Martino-IST.
• Professore a contratto del corso di “Diagnostica Allergologica” presso la Scuola
di Specializzazione in Allergologia ed Immunologia Clinica Università di Genova.
• Membro del gruppo estensore del Documento Ministeriale Allergie Alimentari 2011.
• Membro Gruppo di lavoro Nazionale AAITO su Anafilassi e Allergia Alimentare.
• Membro Comitato Scientifico associazione di Pazienti Nazionale FEDERASMA
e ALLERGIA e Regionale Associazione Ligure Allergici e Celiachia AIC LIGURIA
• Co-estensore documento FNOMCEO 2015 su Allergie e intolleranze alimentari.
• Promotore e Responsabile Scientifico Gruppo Regionale Ligure Allergie e Intolleranze
Alimentari (GAIA)
scenze e delle misure preventive adeguate
nella somministrazione degli alimenti sia
nella ristorazione pubblica che privata.
re, affinché vi sia la massima chiarezza nella
commercializzazione e distribuzione degli
alimenti, evitando anche i rischi connessi
alla presenza di allergeni alimentari nascosti. Purtroppo, ad oggi, la norma impone
l’indicazione obbligatoria esclusivamente
per gli allergeni che sono aggiunti volontariamente al prodotto, cioè gli ingredienti,
ma non prevede indicazioni specifiche per
la contaminazione non volontaria, portando alla utilizzazione di diciture quali
“può contenere tracce di .” che restano alla
discrezione del produttore, anche per l’
assenza, per quanto riguarda gli allergeni,
di limiti di riferimento e tale condizione è
ancora molto sfavorevole al consumatore
allergico.
In considerazione della entità del rischio
perciò è necessaria una continua vigilanza,
la promozione della diffusione delle cono-
Quali sono i modelli concettuali
cui vi siete ispirati?
Come succede in qualsiasi sistema,
le "soluzioni" per un problema possono però creare nuovi problemi in altri
campi. Per quanto riguarda il cibo e la salute, ad esempio, le misure di sicurezza alimentare per limitare la crescita microbica,
come ad esempio l'aggiunta di sale, possono comportare rischi cronici di malattia, e
lo sviluppo di orti urbani per migliorare la
sicurezza del cibo può aumentare l'esposizione a una varietà di contaminanti.
Fino ad oggi, le iniziative volte al miglioramento della salute pubblica con interventi legati all'alimentazione sono state
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
81
intervista
mirate alle singola patologie, senza una
vera visione d’insieme; ma la comprensione delle potenziali interazioni complesse
tra iniziative di sanità pubblica volte a migliorare aspetti specifici della salute della
popolazione legate al cibo è di importanza fondamentale, per prevedere come tali
iniziative possano influenzarsi l'un l'altra,
o dare esiti di salute, apparentemente non
collegati, in modo inaspettato.
Recenti studi hanno utilizzato per indagare tali temi “il pensiero sistemico”, che
offre ai professionisti della salute pubblica
un paradigma per inquadrare i problemi,
valutando la complessità e le interrelazioni
tra le parti di un tutto, e facilitando l'identificazione delle influenze anche meno
evidenti sulle conseguenze.
Il Systems Thinking è un modo di pensare volto alla risoluzione di problemi
complessi e parte dal principio base che il
mondo è un insieme di entità tecniche e
sociali altamente interconnesse e propone
un modo rigoroso di integrare persone,
obiettivi, processi e prestazioni, mettendo
in relazione i sistemi con il loro ambiente, comprendendo le situazioni inerenti a
problemi complessi massimizzando risultati raggiunti, evitando l’impatto di conseguenze non intenzionali; l’allineare gruppi
di lavoro, discipline specialistiche e non,
gruppi di interesse, permette di gestire incertezza, rischi ed opportunità.
Gli studi di cui sopra, sviluppati in un paese come il Canada, sempre all’avanguardia nella gestione della salute pubblica e
sui temi della allergia alimentare, hanno
portato a sviluppare modelli concettuali
per un approccio sui molteplici problemi
di salute di popolazione legati all'alimentazione, raffigurando in che modo più
problemi di salute della popolazione legati
al cibo, in considerazione di interazioni
complesse, possano essere collegati tra loro
tramite linee d’azione condivise, con l'obiettivo finale di sostenere la collaborazione tra settori di sanità pubblica applicata
per guidare interventi coordinati.
Questi modelli sono un punto di partenza evidence-based per i ricercatori e professionisti di sanità pubblica che collaborano in tutte le aree delle patologie legate
al cibo, ed hanno dimostrato in maniera
inequivocabile come sia necessario un
approccio coordinato, integrato, di ogni
iniziativa volta ad affrontare i più rilevanti temi sanitari correlati all’alimentazione, e cioè patologie tossinfettive, sicurezza alimentare, contaminanti alimentari,
obesità e allergie alimentari. L’approccio
ha valore euristico nell'affrontare questi
importanti problemi di salute pubblica a livello di sistema, per prevedere gli
aspetti imprevisti, e individuare chi in
particolare ha il compito di farlo, e individuare quali nuove figure professionali
coinvolgere nelle discussioni. La validità
evidence-based di tale modello è forte dal
punto di vista delle scienze naturali e della salute, ma è ancora debole per quanto
riguarda le scienze sociali, economiche e
politiche, e quindi rafforza la necessità
del coinvolgimento di esperti di questi
settori, anzi indirizza ad un approccio il
più ampio possibile negli interventi di
politica sanitaria che riguardano i temi
della alimentazione. La ricerca in situazioni specifiche di salute pubblica non
può ormai prescindere da tali modelli
concettuali, che ci permettono di inserire
la nostra attività lavorativa quotidiana in
un approccio di sistema.
82
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
Quali sono gli obiettivi e le finalità di GAIA?
L’obiettivo di GAIA è stato fin dall’inizio quello di utilizzare tali strumenti per affrontare il tema della allergia
ed intolleranza alimentare, settore rilevante
ma considerato “di nicchia”, per costruire
un approccio di sistema alla sicurezza alimentare, le contaminazioni, le tossinfezioni
alimentari, l'obesità.
Abbiamo disegnato un sistema integrato,
che tiene conto delle potenziali interazioni
complesse, creando una collaborazione nei
settori della salute pubblica. A livello regionale locale l’Agenzia della Salute ha integrato le norme comunitarie sulla segnalazione
degli allergeni alla vitalità economica del
settore della ristorazione e del turismo, la
dieta e le considerazioni nutrizionali alla
formazione scolastica, per generare un approccio sano al “sistema alimentare”.
Chi sono i beneficiari del Progetto
Gaia?
Il progetto si svolge nella Regione
Liguria, la cui vocazione turistica fa
affluire turisti, italiani o stranieri, per fruire,
tra l’altro, della nostra cucina; ma tali soggetti, come la popolazione ligure stessa, spesso
presentano le problematiche sopra riportate.
Le azioni intraprese mirano ad un arricchimento culturale che favorisce l’empowerment dei soggetti direttamente interessati, i
caregivers, ed il mondo della alimentazione
costituito da ristorazione, produzione e distribuzione del cibo che ruota intorno all’utente-consumatore, in questo caso affetto da
allergia o intolleranza alimentare.
L’obiettivo finale è quello di garantire una
ragionevole sicurezza ed una migliore qualità di vita ai soggetti a rischio nel rispetto
intervista
delle normative europee in materia di etichettatura degli alimenti che contengono
allergeni.
Perché è un progetto innovativo
e che obiettivo si pone?
L’innovazione è rappresentata dalla
partnership tra Istituzioni Pubbliche,
Enti e Soggetti diversi, che coinvolge il mondo della Sanità e della Scuola, determinanti
per la sostenibilità del progetto, e, in misura
paritetica, le Associazioni di Pazienti. L’obiettivo di GAIA è promuovere azioni globali, integrate e coordinate, che rispondano alle
esigenze dei soggetti allergici e celiaci promuovendo inoltre le eccellenze della Liguria.
Quali sono state le strategie
d’intervento?
L’ analisi della problematica ha seguito lo schema di progettazione europea della matrice del quadro logico, con
individuazione degli stakeholder, albero dei
problemi ed albero degli obiettivi; le strategie di intervento si concretizzano in proposte di attività, in ambito sociosanitario
e nell’ambito della ristorazione pubblica e
privata, e nella produzione alimentare.
Lo sviluppo delle proposte di attività ha tenuto conto delle iniziative già presenti sul
territorio, con l’obiettivo di mettere in rete e
valorizzare il know-how e le buone pratiche
preesistenti.
Il vostro non è stato un intervento calato dall’alto ma discusso e condiviso con le Associazioni dei
Pazienti. Quale ruolo hanno avuto ed
hanno tuttora?
Certo, in particolare con l’ Associazione Ligure Allergici (ALA) da non
confondere col partito di Verdini. Costituita nel 2003, è un’organizzazione di volontariato, iscritta nell’apposito Registro della
Regione Liguria. L’associazione si occupa di
tutti i tipi di allergie e si avvale della collaborazione di un Comitato Scientifico, il cui
coordinatore sono io. L’ALA è associata a
Federasma e Allergie Onlus – Federazione
Italiana Pazienti, mantenendo così un attivo confronto con tutte le altre associazioni
di pazienti allergici a livello nazionale, e
attraverso l’EFA (European Federation of
Allergy and Airways Diseases Patients Association) internazionale.
Inoltre con l’Associazione Italiana Celiachia/Sez. Liguria la cui mission è sempre
stata la diffusione della conoscenza della
celiachia e dell’alimentazione senza glutine.
Da tempo, l’AIC ha messo in atto una propria attività specifica destinata direttamente ai ristoratori (AFC: Alimentazione Fuori
Casa senza glutine) che ha portato ad avere
oggi un network di più di 3.500 strutture
informate e seguite dall’Associazione, in
grado di garantire un’offerta senza glutine.
prodotto e del processo alimentare, dal
campo alla tavola. Si occupano della salute
del consumatore garantendo la tracciabilità
delle operazioni necessarie alla produzione
degli alimenti e conseguentemente dei pasti. La sensibilità nei confronti delle problematiche collegate alle allergie ed alle intolleranze alimentari, trovano nelle tecnologie
alimentari una vasta applicazione nella produzione di alimenti privi delle componenti
indesiderate e nelle procedure di autocontrollo igienico di processo nel sistema della
ristorazione fuori casa.
Altre collaborazione
importanti?
In effetti, nell’ambito del controllo
alimentare, vorrei ricordare la collaborazione con l'Istituto Zooprofilattico
Sperimentale del Piemonte, Liguria e Valle
d'Aosta (IZSTO) e l’Ordine Tecnologi Alimentari Lombardia e Liguria (OTALL).
L’IZSTO è un Ente Sanitario di Diritto
Pubblico che fornisce prodotti e servizi per
difendere la salute del cittadino attraverso
la sicurezza degli alimenti e la salute degli
animali che li producono.
I Tecnologi dell’ OTALL sono professionisti che si occupano della sicurezza del
Avete coinvolto anche il mondo
della scuola?
Of course si, in particolare si è sviluppato uno stretto rapporto di
collaborazione con gli Istituti Alberghieri
Liguri (in particolare Marco Polo e Bergese). Per formare i suoi allievi nella “Cultura
dell’Ospitalità’, gli Istituti si pongono degli
obiettivi fondamentali, che coinvolgono la
persona non solo nella trasmissione di conoscenze e di tecniche, ma nella acquisizione di una “mentalità alberghiera”.
Gli studenti sono pertanto orientati al
raggiungimento di molti obiettivi quali
la conoscenza della realtà turistica locale,
nazionale e, possibilmente, internazionale;
sviluppare la capacità di proporre e realizzare menù che rispettino le esigenze dei consumatori allergici o intolleranti; comprendere le interconnessioni fra i diversi settori
dell’azienda albergo e saper portare nell’azienda alberghiero- ristorativa un apporto
ragionato e autonomo. In tal modo, grazie
a una più significativa attività didattica, calata nel territorio in un reciproco scambio
di proposte, l’allievo ha modo di verificare
direttamente “sul campo” la spendibilità di
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
83
intervista
quanto imparato e riceve stimoli e conferme per le sue scelte professionali.
Il gruppo GAIA ha proposto ed attuato
programmi di formazione per studenti delle
Scuole Alberghiere, con formazione continua peer to peer, creando un collegamento
scuola-lavoro; organizzato corsi di aggiornamento e di perfezionamento rivolti agli
operatori del settore alimentare; sviluppato
proposte alimentari innovative non penalizzanti per gli allergici e intolleranti. Svolto
inoltre programmi di formazione per docenti scuole infanzia primaria e secondaria
di 1° grado nonché per gli operatori della
ristorazione scolastica. Come riportato dalle Linee di indirizzo nazionale per la Ristorazione Scolastica, il corpo docente, o chi
assiste al pasto, deve essere maggiormente
coinvolto negli interventi per lo sviluppo di
corrette abitudini alimentari del bambino
e delle famiglie. Credo che sia opportuno
prevedere interventi di formazione e aggiornamento per tutti i soggetti coinvolti
nella ristorazione scolastica, mirati sia agli
aspetti di educazione alla salute che a quelli
più strettamente legati alla qualità nutrizionale e alla sicurezza degli alimenti.
Con questo approccio collaborativo è stato possibile ottenere risultati concreti con i “decisori” politici
Comune, Provincia e Regione?
Si, infatti già il Comune di Genova,
consapevole che il rischio di presenza di allergeni nella dieta dei soggetti affetti da allergia alimentare, ha adottato delle
Istruzioni Operative per la preparazione
e distribuzione delle diete atte a garantire
la sicurezza igenico-sanitaria della dieta di
tali soggetti (Linee guida Erogazione Diete
Speciali) e nel 2007 è nato un “Protocollo
84
d’Intesa”, mirato alla salute del bambino/
bambina affetti da allergie gravi a rischio
vita (rischio anafilassi), che deve essere tutelato per l’intero arco della sua giornata scolastica, e non solo nei momenti di fruizione
del pasto, garantendo inoltre la somministrazione di adrenalina autoiniettabile, con
la stesura delle Linee Guida Somministrazione Farmaci Salvavita. Il progetto anafilassi è incluso, insieme ad altri progetti del
Comune di Genova, nel circuito Europeo
di “CITTÀ SANE”.
La Regione Liguria ha raccolto e coordinato le iniziative già in atto sul territorio
regionale, supportandoci e costituendo un
cluster multi-disciplinare e multi-professionale, polo di riferimento per le problematiche riguardanti allergie, intolleranze
alimentari e celiachia.
Per quanto riguarda l’anafilassi
cosa puoi dire?
In Europa e nel resto del mondo l’opinione pubblica chiede al decisore
politico azioni forti che affrontino il l’importante tema della prevenzione delle reazioni anafilattiche, ad es. negli Stati Uniti il
presidente Obama ha da anni firmato una
legge mirata alla prevenzione delle allergie
alimentari a scuola. In Europa la Società Allergologica Europea ha lanciato una
campagna per la prevenzione della anafilassi con il coinvolgimento dei parlamentari
del parlamento UE.
I celiaci possono stare
tranquilli?
La celiachia gode oggi di una particolare attenzione da parte del legislatore
e del mondo produttivo, data l’elevata incidenza (1% della popolazione) che la pone tra
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
le principali intolleranze alimentari al mondo.
Oltre a norme specifiche sovranazionali (Regolamento europeo 41/2009), l’Italia gode di
un patrimonio di eccellenza particolare nella
tutela del consumatore celiaco. L’attenzione
posta dal Ministero della Salute e Sanità Pubblica Locale, nell’ambito della Legge italiana
123/2005, che impone alle mense pubbliche
l’obbligo di garantire il pasto senza glutine ai
celiaci e alle Regioni l’attivazione di specifici
moduli formativi agli OSA, ha permesso di
sviluppare un know-how particolare in tema
di food-safety sul senza glutine. Know-how
che è condiviso con l’Associazione Italiana
Celiachia, con il Prontuario degli Alimenti,
la concessione della Spiga Barrata e il progetto Alimentazione Fuori Casa. Questa sinergia
tra le Istituzioni pubbliche, nazionali e locali,
e l’Associazione pazienti garantisce oggi un
panorama di accessibilità per il celiaco unico
al mondo.
In conclusione quali sono gli
obiettivi finora raggiunti?
Abbiamo creato un sito www.gaiaeatsafely.it e prodotto pubblicazioni
dirette al pubblico e alla classe medica, per
rispondere alle esigenze sia dei consumatori sia dei produttori o distributori di cibo,
garantendo informazioni scientifiche validate, esaurienti, aggiornate e comprensibili.
Con interventi formativi, organizzazione di
eventi o seminari in loco, abbiamo cercato di garantire a tutte le attività produttive
territoriali, dalle mense scolastiche a quelle
aziendali, dal grande ristorante al piccolo
esercente, una informazione e formazione
precisa sulle nuove normativa, fornendo gli
strumenti per rendere il più semplice possibile la applicazione di tali normative, vigilando nel contempo sulla corretta applica-
intervista
zione. La Regione Liguria ha promulgato
Linee Guida Regionali che favoriscono il
recepimento delle recenti normative sulla
gestione e comunicazione del rischio allergeni nei piani HCCP per garantire ovunque in Liguria la applicazione delle best
practices a livello della ristorazione pubblica e privata, con la creazione di un percorso
mirato di “allergy expert” per i ristoratori
che si impegnano a elevare il loro livello di
competenza sul tema allergia alimentare,
anafilassi e creano piatti privi di un allergene diretti alle esigenze dei consumatori
allergici. Tali Ristoranti saranno certificati
dal marchio GAIA Allergy expert.
Abbiamo promosso e svolto ricerca sulle
allergie alimentari e celiachia per fornire
dati epidemiologici e di mercato; è in atto
presso IRCCS San Martino –IST una indagine epidemiologica su 3000 dipendenti
e 600 degenti; la mensa aziendale, che distribuisce circa 1000 pasti al giorno, è stata
dotata di una dotazione informatica per il
controllo degli allergeni e del valore nutrizione dei pasti, svolgendo così una azione
di informazione-formazione sui dipendenti. Stiamo promuovendo lo sviluppo commerciale di prodotti alimentari o proposte
alimentari adeguati a soggetti con allergia e
intolleranza alimentare
Le iniziative di GAIA rispondono in maniera globale e integrata alle esigenze di soggetti affetti da una diversità, come quella delle
allergie alimentari, intolleranze e celiachia;
le azioni in corso rappresentano un fiore
all’occhiello della Regione Liguria, caratterizzata da una grande vocazione turistica.
Grazie Paola a nome dei nostri Lettori
per il progetto GAIA così innovativo ed
efficace.
UOC
In Liguria l’Unità Operativa Complessa
di Allergologia di San Martino è il nodo
centrale della RETE REGIONALE DI ALLERGOLOGIA e coordina delle attività specialistiche
di allergologia degli Specialisti Regionali,
svolgendo funzioni di riferimento e supporto
tecnico, scientifico ed organizzativo.
La UOC Allergologia, nel settore di studio e
cura delle allergie e delle intolleranze alimentari, ha l’obiettivo di essere polo di riferimento
per la Ricerca Clinica, per la Diagnosi, la Prevenzione, la Cura, la Gestione del Paziente
La UOC Allergologia si occupa di prevenzione, diagnosi e gestione della terapia dei soggetti affetti da allergie respiratorie, cutanee, da farmaci, da alimenti, da puntura di insetti
Imenotteri.
Vengono trattate le malattie allergiche indotte dai diversi allergeni, nelle varie modalità di
presentazione clinica.
La UOC Allergologia per le allergie ed intolleranze alimentari, offre uno specifico percorso
diagnostico che prevede test allergologici, visita dietistica, visita gastroenterologica, studio
delle intolleranze a lattosio e della sindrome da overgrowth batterica intestinale mediante
Breath test mirati, con successiva terapia mirata e supporto psicologico. Indagini mirate
alla diagnosi della Sindrome Sistemica da Nichel (SNAS) comprendono Patch test, test di
provocazione orale, visita dietistica e prescrizione di terapia iposensibilizzante specifica. Fa
parte dell’attività istituzionale la formazione sull’uso dell’adrenalina auto iniettabile per
la gestione dell’anafilassi rivolta sia ai Pazienti che alle figure professionali sociosanitarie
coinvolte nei programmi di prevenzione della anafilassi.
La UOC Allergologia promuove ed attua, in collaborazione con la Regione Liguria la formazione continua per medici ed assistenti sanitari facenti parte della medicina scolastica,
e dietisti e cuochi della ristorazione scolastica del Comune. Organizza corsi di formazione
per insegnanti ed operatori scolastici con la partecipazione di un team multidisciplinare
(costituito da Allergologo, Pediatra, Psicologo, Dietista e Medico Legale) sulle problematiche
inerenti l'allergia alimentare e l'anafilassi, in cui vengono trattati i diversi aspetti dell’allergia alimentare, dall’epidemiologia alla diagnosi, dagli aspetti clinici al trattamento, con
una sessione dedicata anche agli aspetti medico-legali correlati alla somministrazione del
farmaco salvavita in comunità e soprattutto in ambiente scolastico.
La UOC ha attivato un Osservatorio Anafilassi sia per alunni che frequentano le mense
scolastiche, sia per adulti per la gestione dell’emergenza.
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
85
recensioni
L’anafilassi da polline delle api
Bee pollen-induced Anaphylaxis
A Case Report and Literature Review.
Choi J-H et al.
Allergy Asthma Immunol Res 2015;7:513-517.
I
granuli di polline di api, sebbene non sia del tutto dimostrato il loro effetto clinico, sono largamente utilizzati come
integratori “natural healthy”. Essi infatti costituiscono la più
ricca e completa fonte di minerali, vitamine, enzimi e aminoacidi. In letteratura sono descritti casi di anafilassi conseguenti all’assunzione di polline di api ma non si è mai valutata l‘ipotesi se l’eventuale co-presenza di “airborne pollens” potesse
rappresentare la causa dei suddetti episodi.
In questo articolo gli autori descrivono il caso di un soggetto
giunto al pronti soccorso con orticaria generalizzata, edema
facciale, dispnea, nausea, vomito, dolori addominali e diarrea
un’ora dopo la ingestione di un cucchiaino di granuli di polline di api. I suddetti sintomi si risolvevano con l’assunzione
di epinefrina, clorfeniramina e desametasone. Un approfondimento del caso ha messo in evidenza che il soggetto era affetto da rinite allergica autunnale nei confronti dei pollini della
famiglia delle Composite. Una valutazione al microscopio dei
86
granuli di polline di api ingerito dal soggetto rilevava la presenza di diversi pollini aero-ambientali derivanti da Japanese
hop (luppolo), Ambrosia, crisantemo e tarassaco. Il successivo
skin prick test con l’estratto di polline di api risultava positivo
mentre nel siero veniva riscontrata la presenza di IgE specifiche verso l’Ambrosia (25.2 kU/L), il crisantemo (20.6) e il
tarassaco (11.4). Il test risultava invece negativo per il luppolo
come per il veleno di api e vespe.
Una conferma delle positività IgE veniva osservata mediante
esperimenti di ELISA inhibition con l’estratto di polline di
api, suggerendo chiaramente che la co-presenza, nel polline di
api, di pollini di crisantemo, tarassaco e ambrosia fosse la causa della reazione anafilattica osservata nel soggetto in studio.
Una più attenta valutazione della letteratura ha evidenziato
che il polline di api può contenere non solo i pollini degli
insetti impollinatori ma anche i pollini di alberi o erbacee trasportati dal vento e questi possono quindi essere poi responsabili delle reazioni allergiche sistemiche dopo l’assunzione
del suddetto integratore. Non solo, il polline di api potrebbe anche essere contaminato da spore fungine (Aspergillus e
Cladiosporium) e quindi causare reazioni allergiche gravi in
soggetti sensibilizzati ai suddetti miceti.
Gli Autori concludono invitando gli “healthcare providers” come
i consumatori, in particolare quelli allergici ai pollini, a prendere
coscienza del potenziale rischio di reazioni allergiche assumendo
anche modeste quantità di polline di api.
G.M.
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
recensioni
Perché le zanzare sono in aumento
Anthropogenic impacts on mosquito populations
in North America over the past century
Rochlin I et al. & A. Marm Kilpatrick
Nature Communications 7, Article number: 13604 (2016)
Q
uesto bel lavoro del gruppo californiano di A. Marm
Kilpatrick ha il merito di sfatare il mito del cambiamento climatico come principale causa dell’incremento
delle zanzare. Partendo dalla constatazione che le popolazioni di Culex pipiens, la banale zanzara che ci tormenta di
sera, sono incrementate di 5 volte nell’ultimo mezzo secolo
a New York, nel New Jersey ed in California hanno deciso di indagare le possibili cause del fenomeno utilizzando
dati raccolti da entomologi, con trappole specifiche per le
zanzare e finora mai pubblicati, e correlandoli a temperatura e precipitazioni (=clima), uso del territorio (= urbanizzazione), uso del DDT (Dicloro Difenil Tricloroetano)
e residui nel terreno. Le zanzare nelle tre regioni includono
vettori di molti patogeni già stabiliti nel Nord America
quali West Nile virus, eastern equine encephalitis virus e
St Louis encephalitis virus, come potenziali vettori di altri
virus quali Zika, Chikungunya e quello della Rift Valley
fever. L’abbondanza delle zanzare ed il n° delle specie erano
molto basse nell’era del DDT e sono aumentate dal 1972
quando l’insetticida è stato bandito negli USA. Lo stesso
fenomeno si è verificato per l’urbanizzazione che favorisce le specie ematofaghe a scapito di quelle con altri stili
di vita. L’effetto del cambiamento climatico si esplica solo
a livello di estensione dell’areale di diffusione ad es. per
specie tropicali come Aedes aegypti, che trasmette Zika,
dengue, e altre malattie. Le conclusioni degli Autori sono:
< we found that changes in mosquito communities were
strongly correlated with changes in DDT concentration
increases and urbanization, but were mostly uncorrelated
with changes in annual temperature. The effects of land
and chemical use on animal communities may exceed that
of climate change.>
Con la tendenza a considerare pericolosi i pesticidi e a
limitarne l’uso è consigliabile avvisare i cittadini a quali
pericoli andranno incontro nei prossimi anni: 10-100 epidemie causate da virus tipo Zika.
F.O.
P.S. L'Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2006 ha
dichiarato che il DDT, se usato correttamente, non comporta
rischi per la salute umana e può essere usato nella lotta alla
malaria.
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
87
recensioni
La tossina peptidica della Candida
Candidalysin is a fungal peptide
toxin critical for mucosal infection
Moyes DL, Wilson D, Richardon JP et al.
Nature 2016;532:64–68.
I
l lavoro è stato fatto a Jena, Borstel, Aberdeen e Londra
(soprattutto) con il risultato di scoprire la prima tossina
di un lievito. Tutti conoscono la Candida albicans ed i problemi che causa ma il meccanismo della sua patogenicità è
rimasto sconosciuto. Questo lievito finché rimane unicellulare è simbionte, poi scatta qualcosa nel suo “cervello” e
produce ife, patogene, che trapassano l’epitelio ed entrano
nel circolo sanguigno causando i problemi che ben conoscete.
Questo studio ha dato una risposta importante: la candidalisina, la prima tossina fungina con queste caratteristiche. Come agisce? Elegantemente “buca” la membrana
cellulare ed entra causando un “black-out” cellulare.
In natura le proteine pericolose vengono prodotte in condizioni prestabilite e tenute sotto controllo (vedi Der p1
88
che gestisce altre proteasi) . Il lievito vive tranquillo , “impazzisce”, e produce l’ifa che “buca” l’epitelio. La candidalisina è la molecola usata da Candida spp. per diventare
patogena e prendere possesso dell’organo in cui vive. Il
processo biochimico che sta alla base del fenomeno in questo studio è stato rivelato. Dapprima viene prodotta una
proteina innocua Ece1 (extent of cell elongation 1) during
the formation of hyphae ma poi Kex 1 e 2 (due proteasi)
tagliano la proteina in vari frammenti.
Uno di questi frammenti è la candidalisina ( 31 aminoacidi) che distrugge la barriera epiteliale e permette l’insediamento del lievito. Le parole degli Autori sono: <Here
we identify the first, to our knowledge, fungal cytolytic
peptide toxin in the opportunistic pathogen Candida albicans. This secreted toxin directly damages epithelial membranes, triggers a danger response signalling pathway and
activates epithelial immunity. Membrane permeabilization
is enhanced by a positive charge at the carboxy terminus of
the peptide, which triggers an inward current concomitant
with calcium influx.> segue la distruzione della cellula etc..
La tossina è anche responsabile dell’attivazione della risposta immunitaria. Questa è la semplice spiegazione molecolare ad una domanda che ha lasciato perplessi gli esperti
del campo per decenni.
Un gran passo avanti, vero?
F.O.
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
recensioni
Per saperne di più
• Duncan W et al. - The Missing Link between Candida albicans Hyphal
Morphogenesis and Host Cell Damage. PLOS Pathogens. 2016;12: e1005867.
• Birse CE et al. - Cloning and characterization of ECE1, a gene expressed
in association with cell elongation of the dimorphic pathogen Candida albicans. Infect. Immun. 1993;61:3648–55.
C. auris in UK, W la Brexit!
First hospital outbreak of the globally
emerging Candida auris in a European hospital.
Schelenz S, Hagen F, Rhodes JL, et al.
Antimicrob Resist Infect Control 2016;5:35.
Draft genome of a commonly misdiagnosed
multidrug resistant pathogen Candida auris.
Chatterjee S, Alampalli SV, Nageshan RK et al.
BMC Genomics. 2015;16:686. doi:
10.1186/s12864-015-1863-z.
Q
uando nel 2009 dall’orecchio di un paziente giapponese ospedalizzato venne isolata la Candida auris
nessuno immaginava che si diffondesse tanto velocemente
in USA e in Gran Bretagna e causasse tante morti in soggetti fragili e comorbili. Nei pazienti deceduti il fungo era
entrato in circolo causando un’infezione sistemica. E’ stato
anche isolato in ulcere, ferite e infezioni dell’orecchio.
Il lavoro di Schelenz e Coll. segnala la prima mini-epidemia da C. auris in un ospedale londinese specializzato in
chirurgia cardio-toracica con 50 casi, alcuni mortali.
Perché preoccuparci? Lo spiega il secondo lavoro. < Comparison with the well-studied species Candida albicans
showed that it shares significant virulence attributes with
other pathogenic Candida species such as oligopeptide
transporters, mannosyl transfersases, secreted proteases
Tratta da: http://outbreaknewstoday.com
Negli esami di laboratorio può essere facilmente scambiata
per C. albicans o C. lusitanae.
and genes involved in biofilm formation. . We also identified a plethora of transporters belonging to the ABC and
major facilitator superfamily along with known MDR
transcription factors which explained its high tolerance
to antifungal drugs.> inclusi gli antifungini fluconazole,
amfotericina B e quelli di ultima generazione come le echinocandine.
Un’altra caratteristica di C. auris è la capacità di diffusione.
Nelle stanze dei pazienti infetti è stata trovata, mediante il
sequenziamento del suo genoma, nei materassi, comodini,
armadietti ed anche sui davanzali percui è di fondamentale
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
89
recensioni
importanza la disinfezione delle stanza, con prodotti a base
di cloro e acqua ossigenata, e la disinfezione del personale
con clorexidina.
La Brexit è capitata a fagiolo oppure i buoi, pardon i lieviti, erano già scappati nel resto d’Europa?
F.O.
Akkermansia muciniphila Derrien et al.
2004, un probiotico da favola
Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov.,
a human intestinal mucin-degrading bacterium.
Derrien M, Vaughan EE, Plugge CM, de Vos WM.
Int J Syst Evol Microbiol. 2004;54:1469-1476.
I
l mantenimento di buone condizioni di salute e di prevenzione dell’obesità e delle patologie croniche nontrasmissibili collegate, è svolto dal microbiota. Ciascun
individuo ha un microbiota unico per età, area geografica,
Per saperne di più
• Satoh K, Makimura K, Hasumi Y et al. - Candida auris sp. nov., a novel
ascomycetous yeast isolated from the external ear canal of an inpatient in
a Japanese hospital. Microbiol Immunol 2009;53:41–4.
• Borman AM, Szekely A, Johnson EM - Comparative pathogenicity of United Kingdom isolates of the emerging pathogen Candida auris and other
key pathogenic Candida species. mSphere 2016;1(4):e00189–16.
CDC (Centers for Disease Control). Clinical alert to U.S. healthcare facilities—June 2016: global emergence of invasive infections caused by the
multidrug-resistant yeast Candida auris. Atlanta, GA: US Department of
Health and Human Services, CDC; 2016.
• Lockhart SR, Etienne K, Vallabhaneni S, et al. Simultaneous emergence of
multidrug resistant Candida auris on three continents confirmed by whole
genome sequencing and epidemiological analyses. Clin Infect Dis . E-pub
October 20, 2016.
90
Fig. 1 Akkermansia muciniphila
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
recensioni
dieta, etnia, etc.. L’intestino umano durante la coevoluzione di uomini e microbi è stato colonizzato da migliaia di
specie di batteri come dimostrato dai 3.3 milioni di geni
microbici vs i 23000 geni umani. Cambiamenti nella dieta, varie infezioni, terapie antibiotiche etc., possono modificarne la composizione ed avere uno stato di “disbiosi”
che può essere temporaneo o cronicizzarsi e indurre una
serie di serie malattie. Le complesse interazioni tra ambiente, microbiota e genetica dell’ospite sono oggetto di
migliaia di ricerche e studi clinici e giorno dopo giorno
nuovi tasselli vengono aggiunti al puzzle.
Un “tassello” importante è stato il lavoro che cito del gruppo di microbiologi olandesi capitanati dal Prof. Willem
de VosAntoon DL Akkermans grande microbiologo e
mentore degli Autori, mentre il nome della specie deriva
da una caratteristica del batterio gram-negativo di essere
mucolitico. A. muciniphila (Figura 1) rappresenta il 3-5%
dei batteri del colon. Creduto anaerobio per anni si è poi
scoperto essere anche aerobio e si è aperta la possibilità di
coltivarlo.
Il meccanismo d’azione del batterio nel muco intestinale
è stato delucidato (Figura 2).
I topi alimentati con una dieta ricca di grassi sono dimagriti grazie all’aggiunta del brodo di coltura di Akkermansia muciniphila. Anche se continuano a consumare
grassi in modo smodato, perdono la metà del peso e guariscono dal diabete (Figura 3).
Negli anni successivi , una volta dimostrata inequivocabilmente la capacità di questo batterio di prevenire e trattare
la sindrome metabolica, il diabete mellito di tipo 2, l’IBD
e altro, il gruppo olandese ha depositato nel 2012 una
domanda di brevetto, « Use of Akkermansia for treating
metabolic disorders » numero WO2014075745 (A1), che
cita come claim principali :
<Akkermansia muciniphila or fragments thereof for treating a metabolic disorder in a subject in need thereof.
Akkermansia muciniphila or fragments thereof for treating
a metabolic disorder according to claim 1, wherein said
metabolic disorder is obesity. Akkermansia muciniphila or fragments thereof for treating a metabolic disorder
according to claim 1, wherein said metabolic disorder is
Figura
Figura
2 1
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
Meccanismo d’azione
di Akkermansia muciniphila
91
recensioni
crementare la popolazione del batterio di 100 volte. Una
seconda soluzione promettente è usare l’aguamiel concentrato ricco in saponine dell’Agave salmiana. E nella fibrosi
cistica, nella BPCO e nell’asma?... questa è un’altra storia.
F.O.
Per saperne di più
Fig. 3 Topi sottoposti ad High-Fat Diet
A sinistra topo deprivato di A. muciniphila, a destra topo reinoculato con il batterio.
selected from the group comprising metabolic syndrome,
insulin-deficiency or insulin-resistance related disorders,
Diabetes Mellitus (such as, for example, Type 2 Diabetes), glucose intolerance, abnormal lipid metabolism,
atherosclerosis, hypertension, cardiac pathology, stroke,
non-alcoholic fatty liver disease, hyperglycemia, hepatic
steatosis, dyslipidemia, dysfunction of the immune system
associated with overweight and obesity, cardiovascular diseases, high cholesterol, elevated triglycerides, atherosclerosis, asthma, sleep apnoea, osteoarthritis, neuro- degeneration, gallbladder disease and cancer.>
Di fronte ad un business del genere cosa ha fatto l’industria? Il solito ! Ad es. la Danone sta per inondarci con
il nuovo miracoloso probiotico che ci permetterà di non
rinunciare alla malsana dieta occidentale e di abbuffarci
di schifezze.
Mi sono chiesto se c’è la possibilità di non utilizzare prodotti industriali per « accarezzare » la nostra Akkermansia
muciniphila personale. La risposta è <si può fare !!> come
dice Gene Wilder in Young Frankenstein di Mel Brooks
del 1974. Una prima soluzione, già dimostrata, è quella di
usare prebiotici (fruttoligosaccaridi e galattooligosaccaridi) capaci di stimolare la produzione di Short Chain Fatty
Acids (acido propionico e acido butirrico) in grado di in-
92
• Everard A et al. - Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced leptin-resistant
mice. Diabetes. 2011;60(11):2775–2786.
• Everard A et al. - Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci U S A.
2013;110(22):9066-9071.
• Belzer C and de Vos WM - Microbes inside—from diversity to function:
The case of Akkermansia. ISME J. 2012;6(8):1449–1458.
• El-Sayed N et al. – The Genome of Akkermansia muciniphila, a Dedicated
Intestinal Mucin Degrader, and Its Use in Exploring Intestinal Metagenomes, in PLoS ONE 2011;6(3):e16876
• Il brevetto del 2012 è descritto nel sito: https://worldwide.espacenet.
com/publicationDetails/description?CC=WO&NR=2014075745A1&KC=A1
&FT=D&ND=&date=20140522&DB=&locale=#
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
è social
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recensioni
R
TITOLO
Il vento è un'autostrada
per pollini
Viaggio avventuroso
di un polline inquieto
AUTORE
Renato Ariano
EDITORE Leucotea
2013
LUNGHEZZA
171 pagine
enato Ariano, primario
ospedaliero di Medicina,
personaggio molto noto in
ambito allergologico essendo Membro
del Direttivo Nazionale delle Società
Ospedaliere di Allergologia (AAITO)
nonché responsabile della Rete Nazionale di campionamento dei pollini in
atmosfera, è autore di numerose pubblicazioni scientifiche attinenti alla
sua specializzazione di allergologo.
Con grande piacere desidero segnalare ai Lettori del nostro Notiziario
Allergologico, che l’amico Renato,
con il quale ho condiviso alcune delle sue pubblicazioni scientifiche, si è
recentemente cimentato nella veste di
narratore, pubblicando un libro dal
titolo “Il vento è un’autostrada per
pollini”. Pur essendo il libro costruito su una storia che si basa anche
su precisi riferimenti botanici, la sua
lettura è estremamente piacevole. Il
lettore viene infatti immerso in un microcosmo della natura e si trova a seguire il viaggio avventuroso del protagonista, un granulo di polline di
Cipresso (oggetto di diverse attenzioni da parte del Renato allergologo)
in uno scenario fiabesco e allo stesso
tempo ricco di messaggi filosofici.
Come non condividere infatti il pensiero sul significato da dare ad un
viaggio: la parte più importante di un
viaggio è il suo percorso, non il suo
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
punto di arrivo.
Come non condividere il desiderio di
libertà di Zeffirino (così viene chiamato il granulo di polline), la sua
curiosità “verso tutto ciò che c’è là
fuori, nel mondo”, da cui il suo moto
di ribellione nei confronti della cellula madre ovvero la Pianta Padre che
gli ricordavano insistentemente come
il dovere-destino di un bravo polline
fosse quello di seguire la strada maestra dell’impollinazione.
Come non farsi coinvolgere nelle avventure e negli incontri più o meno
gradevoli che Zeffirino compie una
volta lasciata per sempre la confortevole protezione della sacca pollinica che lo conteneva, e come non
compiacersi quando, sotto la guida
di Eudosso polline di Graminacea,
trova alla fine la sua vera strada per
il Giardino Nascosto dove incontrerà
qualcuno che gli farà accettare serenamente e consapevolmente quello
che era il suo destino naturale. Certo
era la stessa strada che gli avevano
indicato all’inizio la Cellula Madre e
la Pianta Padre, solo che adesso Zeffirino ne aveva capito il senso.
In fondo la storia di Zeffirino è un
apologo sulla condizione dell’uomo
alla ricerca del senso da dare alla
propria vita.
Gianni Mistrello
93
open access
Una selezione di importanti
articoli free.
Fabrizio Ottoboni
APPROPRIATENESS IN ALLERGIC RESPIRATORY
DISEASES HEALTH CARE IN ITALY:
DEFINITIONS AND ORGANIZATIONAL ASPECTS
Lombardi C, Savi E, Costantino MT, Heffler E,
Milanese M, Passalacqua G, Canonica GW,
and Italian Allergic Respiratory Diseases Task Force
Clin Mol Allergy. 2016; 14: 5. doi: 10.1186/s12948-016-0042-3
WHY?
In Italy (but also in many other countries) there is a severe imbalance between the prevalence of allergic respiratory diseases
and the number of hospital and community allergists. This
could be improved through the following operational measures: increasing the number of specialists in allergy who each
year graduate at the specialty schools; rebalancing the axis of
hospital and community care, to develop in parallel both systems and the continuity of care; promoting a real integration
between allergists and other physicians (i.e., pneumologists,
ENTs, pediatricians, and general practitioners) in the care of
the patients with allergic respiratory diseases; developing system solutions to ensure the taking over and the continuity of
care of chronic illness and frailty (i.e., severe asthma or elderly
patients); overcoming the fragmentation of the territorial organization; and maintaining developing high quality hospital
94
and territorial services through the establishment of clinical
audit to verify the appropriateness of diagnostic and therapeutic procedures. To improve the appropriateness, in the
field of respiratory allergy, a direct interaction between specialists and policy makers/institutions is mandatory, to better identify the medical needs and the patients’ needs and to
properly re-allocate resources. As a testification of the unmet
needs ad of the claim for appropriateness, we convened this
cross-sectional task force, which involved different specialists,
different scientific societies and a patients’ association. This
document is therefore not intended as a guideline, or as a
scientific statement, but rather as an approach to claim a more
strict cooperation among all the involved health-care operators, including deciders and governmental authorities.
Fig. 1 Fundamental components and objectives to improve
the appropriateness and the quality of health care
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
open access
"CUMULATIVE STRESS": THE EFFECTS OF
MATERNAL AND NEONATAL OXIDATIVE
STRESS AND OXIDATIVE STRESS-INDUCIBLE
GENES ON PROGRAMMING OF ATOPY.
Manti S, Marseglia L, D'Angelo G et al.
Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:8651820.
WHY?
To date, the exact underlying mechanisms of atopic disease are still
not understood. Recently, more attention has been given to the
critical role of OS-inducible genes in the pathogenesis of atopic diseases. However, in spite of much evidence linking atopic predisposition, inflammatory status, and maternal and neonatal OS, much
more remains to be investigated. Moreover, a genomic approach
would clarify the role of oxidant/antioxidant pathways, in order to
better understand the pathogenesis of atopic diseases and identify
innovative therapeutic strategies.
PRECISION MEDICINE IN PATIENTS WITH
ALLERGIC DISEASES: AIRWAY DISEASES AND
ATOPIC DERMATITIS—PRACTALL DOCUMENT
OF THE EAACI AND THE AAAAI.
Muraro A, Lemanske RF, Hellings PW et al.
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1347-58.
WHY?
In this consensus document we summarize the current knowledge
on major asthma, rhinitis, and atopic dermatitis endotypes under
the auspices of the PRACTALL collaboration platform. PRACTALL
is an initiative of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology aiming to harmonize the European and American approaches
to best allergy practice and science. Precision medicine is of broad
relevance for the management of asthma, rhinitis, and atopic dermatitis in the context of a better selection of treatment responders, risk
prediction, and design of disease-modifying strategies.
Fig. 1 A Overview of the type 2 immune response in asthmatic patients.
Three main phenotypes of type 2 immune response–driven asthma are
described: eosinophilic inflammation; allergic sensitization, as depicted
by the presence of antigen-specific IgE; and airway hyperreactivity and
remodeling. Both the innate and acquired immune responses contribute
to type 2 immune response endotypes. Endotype-driven asthma management targets most of the molecular pathways involved in type 2 immune
response asthma: green, approved treatment targets for asthma; blue, under investigation; red, potential treatment targets.
B Overview of the type 2 immune response in patients with rhinitis. Three
main phenotypes of rhinitis are described, which are similar to those of
asthma, with the exception of remodeling. Different cellular and molecular
players contribute to type 2 immune responses in patients with rhinitis. In
contrast to asthma, none of these molecular pathways are under investigation for targeted treatment. ILC, Innate lymphoid cell; NKT, natural killer
T cell; PGD2, prostaglandin D2.
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
95
lofarma news
C
ontribuisce alla normale
funzione del sistema immunitario e protegge le cellule dallo stress ossidativo nei soggetti
esposti ad inquinanti ambientali, fumo
attivo e passivo, alimentazione scorretta, stress emotivo, cattivo stile di vita,
eccessiva esposizione a raggi solari.
HYPORAL ppa
integratore alimentare
di vit. D, vit. E, zinco ed estratti vegetali
ma cos'è
lo stress ossidativo?
Il termine stress ossidativo identifica
un’alterazione dell’equilibrio tra la formazione e l’eliminazione delle sostanze
ossidanti fisiologicamente prodotte nel
nostro organismo. Queste ultime, dette radicali liberi, possono formarsi in
misura maggiore per diverse cause, ad
esempio alimentazione scorretta, stress
emotivo, cattivo stile di vita, eccessiva
esposizione a raggi solari, fumo, inquinamento. In questi casi, oltre a un’alimentazione variata ed equilibrata ed
uno stile di vita sano, è utile integrare la
Zinco
che contribuisce alla normale funzione
del sistema immunitario, alla normale
funzione cognitiva e al mantenimento
di una pelle normale.
Vitamina D
che contribuisce alla normale funzione
del sistema immunitario e al mantenimento della normale funzione muscolare.
propria dieta con prodotti che contribuiscono alla protezione delle cellule dallo
stress ossidativo.
HYPORAL ppa è l’integratore alimentare
che contribuisce alla protezione delle cellule dallo stress ossidativo, perché contiene:
Estratto di broccolo
(Brassica oleracea L)
ricco in sulforafano, che svolge un’azione antiossidante nell’organismo e favorisce la regolare funzionalità dell’apparato cardiovascolare.
Vitamina E
che contribuisce alla protezione delle
cellule dallo stress ossidativo.
96
Leonardo Ladina
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 2
Estratto di Pepe nero
(Piper nigrum)
ricco in piperina, che svolge un’azione
antiossidante nell’organismo e favorisce
la regolare funzionalità dell’apparato
cardiovascolare.
HYPORAL ppa contiene inoltre Quercetina e Resveratrolo.
HYPORAL ppa è perfetto in ogni periodo
dell’anno, indicato soprattutto nei cambi di
stagione. Il prodotto è disponibile in una
confezione da due blister da 15 compresse.
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Istruzioni per gli autori
I
l Notiziario Allergologico è una pubblicazione quadrimestrale di aggiornamento nel campo della Allergologia e delle discipline ad essa
correlate, rivolta ai Medici ed ai Ricercatori. Il Notiziario Allergologico
non pubblica articoli sperimentali, ma aggiornamenti e rassegne concordati
tra la Redazione e gli Autori, sia per quanto riguarda i contenuti che la lunghezza. Il Comitato Scientifico partecipa al reperimento delle informazioni
e controlla la correttezza scientifica della rivista; comunque le affermazioni
e le opinioni espresse negli articoli sono quelle degli Autori e non esprimono
necessariamente il parere del Comitato Scientifico o della Redazione.
• I manoscritti per la pubblicazione devono venire inviati tramite posta
elettronica a: [email protected]
Nei manoscritti, oltre al nome completo degli Autori, dovrà essere indicata
l’affiliazione degli stessi e l’indirizzo postale dell’Autore al quale verranno
inviate le bozze.
• Il testo dovrà essere in formato Word o analogo senza usare programmi di impaginazione specifici.
• Le illustrazioni, le fotografie e le tabelle dovranno essere salvate e
inviate in files separati (JPG, TIFF, PDF).
RIASSUNTO E SUMMARY
Ogni articolo sarà preceduto da un riassunto breve (250 parole, 1700 caratteri spazi inclusi) e da un summary in inglese più ampio (450 parole, 3000
caratteri spazi inclusi).
• Parole chiave: la lista di 4-8 parole chiave deve mettere in evidenza gli
argomenti più significativi trattati nel lavoro.
BIBLIOGRAFIA
La bibliografia verrà scritta in base alle indicazioni riportate di seguito:
• Lavori comparsi in periodici: cognome e iniziale del nome degli Autori,
titolo del lavoro, titolo abbreviato del periodico, anno, numero del volume,
pagina iniziale e finale.
Es: Holt PG - Mucosal immunity in relation to the development of oral
tolerance/sensitization. Allergy 1998;4:16-19.
• Monografie e i trattati: cognome e iniziale del nome degli Autori, titolo, editore, luogo e anno di pubblicazione.
Es: Errigo E - Malattie allergiche. Etiopatogenesi, diagnostica e terapia.
Lombardo Editore, Roma, 1994.
• Lavori pubblicati come capitoli di volumi: indicare cognome e iniziale dei nomi degli Autori, titolo del capitolo, titolo del volume in cui il
lavoro è pubblicato, preceduto dall’indicazione del Curatore, e seguita da
quella dell’Editore, luogo e anno di pubblicazione, pagina iniziale e finale
del capitolo citato.
Es: Philips SP, Whisnant JP - Hypertension and stroke. In: Laragh JH,
Brenner BM (Eds.) Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd ed., New York, Raven Press, 1995, p. 465-478.
La bibliografia verrà ordinata in ordine di citazione nel corso del testo e
ogni citazione verrà contrassegnata da un numero progressivo di identificazione. In casi particolare, quando la bibliografia sia composta da riviste
sintetiche, trattati, monografie e sia limitata a poche voci, non verrà citata
nel testo ma raggruppata alla fine del lavoro sotto il titolo “Letture consigliate”. I titoli delle riviste dovranno essere abbreviati secondo le indicazioni
del Cumulated Index Medicus.
CITAZIONI DI SPECIALITÀ
Ogni composto farmaceutico deve essere citato in base al suo nome chimico e/o alla sua denominazione comune internazionale, evitando di citare il
nome del marchio. Quest’ultimo potrà essere indicato solo se inevitabile e
con la lettera iniziale in maiuscolo.
ABBREVIAZIONI
Abbreviazioni e simboli usati, secondo gli standard indicati in Science
1954; 120: 1078.
Una volta definiti, essi possono venire usati come tali nel corso del testo.
BOZZE
Le prime bozze verranno inviate al primo Autore, a meno che non venga
altrimenti indicato. Le seconde bozze verranno corrette in Redazione. Le
bozze dovranno venire restituite nello spazio di sette giorni dalla data di
arrivo, con l’approvazione dell’Autore.
Unità di misura Unit
conte per minuto curie millicurie microcurie chilogrammo grammo milligrammo microgrammo nanogrammo picogrammo femtogrammo litro millilitro microlitro nanolitro picolitro chilometro metro centimetro millimetro micrometro nanometro picometro Angstrom kilo Daltons ora minuto primo minuto secondo counts per minute
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