UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI ROMA “SAPIENZA”
Dipartimento di Scienze Cardiovascolari, Respiratorie, Nefrologiche
e Geriatriche
ASMA CARDIACO
ASMA NELL’ANZIANO
Marco Brunori
Azienda Policlinico Umberto I
UOC Fisiopatologia e Riabilitazione Respiratoria
I Clinica Medica
L’asma cardiaco
?
nel III millennio: entità nosologica o ambiguità
semantica
J.Hope: A treatise on the diseases of the heart and great vessels. 2nd
ed. London: W. Kidd, 1835
“The patient goes to bed feeling quite well and in the early hours
awakes in an attack which, in its abruptness of onset and general
features, resembles asthma. There is usually a sensation of precordial
distress, a feeling of constriction and oppression……..two other features
about this form of attack will attract your attention, the evident effort in
the breathing and the presence of a wheezing in the bronchial tubes and
of moist rales at the bases of the lungs. The patient may spring from the
bed and open the window in his terrible air hunger…death can occur
later
in
the
attack
”
W. Osler: Lectures on angina pectoris and allied states. New York: D. Appleton and Co.,
1897
…“cardiac asthma” is best regarded as synonymous of paroxysmal
nocturnal dyspnea…
E. Braunwald: Heart disease. A text-book of cardiovascular medicine. Saunders Co, 1984PA
31 pazienti con stenosi mitralica (18NYHA2, 13 NYHA3) non-atopici,
con FEV1/VC >85% e 30 controlli sani
Test di broncoprovocazione alla metacolina: PD35sGaw circa 5-6
volte inferiore nei pazienti rispetto ai controlli (p 0.001) e correlabile
a pressione arteriosa polmonare media e pressione wedge capillare
media, ma non a parametri spirometrici
“Bronchial hyperresponsiveness seems to be common in patients with
mitral valve disease and evidence of lung congestion”
G. Rolla et al.: Bronchial responsiveness in patients with mitral valve disease.
Eur Respir J 1990; 3:127-31
NOT ALL THAT WHEEZES IS ASTHMA
COMPLIANCE: V / P
ELASTANZA: P / V
RESISTENZE DELLE VIE AEREE
Deficit ventilatorio di tipo misto (ostruttivo/restrittivo)
Volumi polmonari statici (RV,TLC)
Flussi aerei:FEV1(-),MMEF(---)
Tiffenau
Resistenze bronchiali (Raw)
COMPLIANCE
•EDEMA (sottomucosa ed avventizia)
•ISPESSIMENTO INTERSTIZIALE ALVEOLARE
(da 2 a 20 microns)
“L’INDURIMENTO BRUNO DEL POLMONE”
RESISTENZE DELLE VIE AEREE
*IPOTESI EMODINAMICA
*IPOTESI BRONCOCOSTRITTIVA
IPOTESI EMODINAMICA
HOPE (1835)
RENAULT P. et al: Les alterations bronchiques des
cardiaques. J Fr Med Chir Torac 1943; 3:14-59
EDEMA QUALE FATTORE RESPONSABILE DI
OSTRUZIONE (EDEMA ALVEOLARE E PARIETALE)
IPOTESI EMODINAMICA
EDEMA PARIETALE
(sottomucosa ed avventizia)
- ANASTOMOSI BRONCO-POLMONARI
IPOTESI EMODINAMICA
- TERAPIA CON DIURETICI
(salasso bianco)?
- TERAPIA CON VASCOCOSTRITTORI
(metoxamina)?
CABANES L. et al: Improvement in exercise tolerance by inhalation of
methoxamine in patient with impaired left ventricular function. N Engl J Med
1989; 320:1317-22
IPOTESI BRONCOCOSTRITTIVA
*
Nasce dal riscontro di effetti immediati dei farmaci
broncodilatatori:
-adrenalina (Plotz, 1947)
-aminofillina (Sharp, 1961)
-mix simpaticomimetici-parasimpaticolitici (Rasche, 1990)
*
Nasce dal riscontro di iperreattività bronchiale alla metacolina
G. Rolla et al.: Bronchial responsiveness in patients with mitral valve
disease. Eur Respir J 1990; 3:127-31
IPOTESI BRONCOCOSTRITTIVA
MECCANISMI NEURALI (recettori di Paintal, riflessi
diastaltici, riflessi assonici locali, neuropeptidi, sostanza
P, sistema NANC)
DOWN-REGULATION DELL’ADENIL-CICLASI
(riduzione rilasciamento muscolare AMPc mediato)
MECCANISMI UMORALI (PGI2 /E2, NO, TNFalfa)
DOWN-REGULATION
DEL SISTEMA βADRENERGICO
M.M. Borst et al.: Desensitization of the pulonary adenylyl cyclase system: a cause of airway hyperresponsiveness in
congestive heart failure?
J Am Coll Cardiol. 1999 Sep; 34(3):848-56
- Modelli murini con scompenso cardiaco indotto e incremento di
norepinefrina dimostrato
- Riduzione della densità recettoriale
- Riduzione di attività dell’adenilato ciclasi con ridotta formazione di cAMP
- Riduzione del rilasciamento muscolare tracheale
attività linfociti T-helper
citotossicità NK
“IMMUN-AGING”
IMMUNITA’ INNATA PREVALENTE
cellule T naive
fagocitosi neutrofila
qualità e azione Ab
“INFLAMM-AGING”
Stress ossidativo
Insensibilità a ICS (down-reg. di H-DAC 2)
Teofillina a basso dosaggio utile (inibizione di
PI3 kinasi)
TNFalfa e IL-6
INVOLUZIONE TIMICA
CELLULE T NAIVE
TERAPIA CORTICOSTEROIDEA
CRONICA
IMMUNITÀ CELLULO-MEDIATA
SCARSA RISPOSTA A VACCINI
INFEZIONI E IMMUNITA’ INNATA VS. ADATTIVA
IMMUNITA’ INNATA
• prima linea di difesa dalle infezioni
• stimolo per immunità adattativa, che può influenzare rendendola più
efficiente contro i differenti microrganismi.
Componenti dell’immunità innata e sostanze riconosciute:
PAMPs (Pathogenassociated molecular
patterns):
strutture dei microrganismi
patogeni che stimolano
l’immunità innata.
PRR (Pattern recognition
receptors):
recettori self che legano i
PAMPs.
Solubili
Membrana
TLRs
Toll-like Receptors(TLRs)
Famiglia evolutivamente conservata di PRR.
Glicoproteine di tipo I transmembrana, con un
dominio extracellulare composto da numerose
ripetizioni ricche in leucina e una regione
intracellulare contentene un dominio TIR
(Toll/IL-1 dominio recettore di omologia).
Il dominio extracellulare ha elevata plasticità in
termini di riconoscimento del ligando, infatti un
TLR può riconoscere ligandi strutturalmente
diversi non correlati tra loro.
Si trovano sia sulla superficie cellulare che
sulle membrane intracellulari: abili nel
riconoscere microbi in differenti localizzazioni.
Cellule che esprimono i TLRs:
Macrofagi
Cellule dendritiche
Neutrofili
Cellule epiteliali delle mucose
Cellule endoteliali
PAMPs che stimolano i TLR:
LPS G –, Peptidoglicano G +
Lipoproteine batteriche,
Flagellina batterica e fungina,
Proteine di fusione virali,
RNA a doppia elica
ATTIVAZIONE TLRs: SIGNALING
Il signaling di membrana a partire dai TLRs richiede una loro dimerizzazione
La dimerizzazione dei TLRs porta al reclutamento e all’attivazione di varie
protein chinasi, che a loro volta attivano vari fattori di trascrizione.
IRF-3 e IRF-7 : interferoni α/β,
importanti per l’immunità innata ai
virus
NF-kB e MKP-38:
citochine
infiammatorie( IL-1,
TNF),
chemochine,molecol
e di adesione VCAM
e ICAM.
80% delle esacerbazioni asmatiche nell’anziano sono causate da virus
RINOVIRUS,CORONAVIRUS,ADENOVIRUS
S.K.Mathur: Allergy and Asthma in the Elderly. Semin Respir Crit Care Med. 2010 Oct31(5):587-95
INFEZIONI VIRALI
-
Attivazione di citochine da parte delle cellule epiteliali bronchiali e di
tachichinine da parte delle terminazioni delle cellule sensitive
nervose con tipica cascata infiammatoria dell’ asma (anche
neurogena)
-
Infezioni ripetute o croniche inducono infiammazione cronica
sostenuta da aumentata secrezione di IL-6 e TNF-α
.
produzione mucine
VIRUS
ridotta produzione IFN-β
(no apoptosi cellule infettate)
produzione citochine e
chemochine epiteliali
INFIAMMAZIONE + RITARDO RIPARAZIONE +
INCAPACITA’ DELL’EPITELIO DI DIFENDERE IL
POLMONE
S.Holgate: Rhinoviruses in the pathogenesis of asthma: the bronchial
epithelium as a major disease target. J All and Clin Imm, Volume 118,
Sep2006, 587-90
IMMUNITA’ Th-1
Endotossine batteriche (LPS) e virus TLR-4
(cellule mielomonocitiche, endoteliali ed epiteliali)
Attivazione di NFkB e MAP-kinasi
IL1b,IL6,IL12, RANTES e TNFα
I-CAM1,V-CAM, infiammazione neutrofila, basofila,
Oettgen H.C..Mast cells and TNFα: partners in crime in asthma pathogenesis. Clinical
Immunology, 2011
Aspergillus fumigatus e Asma
Ipersensibilità ad aspergillus comporta
aspergillosi
broncopolmonare allergica (ABPA) caratterizzata da
bronchite e/o alveolite e iper-reattività bronchiale.
IMMUNITA’ Th-2
β (1-3) glucani presente su
pareti fungine (Asp.)
Serine e proteasi fungine
Citochine (IL-4-5-13)
TLR-2
(cellule m.monocitiche,
endoteliali/epiteliali )
PAR-2
(espressi su cellule
epiteliali/endoteliali)
Attivazione eosinofili, degranulazione mastocellule
PAR-2
(Protease Activated Receptor)
Attivato da serine e proteasi di aspergillus
Ruolo determinante nell’innesco della cascata
infiammatoria Th2-dipendente
Diversi studi hanno mostrato iperespressione su
cellule epiteliali e ASM in pazienti asmatici
Chambers LS. et al: PAR-2 activation in human asthmatic and non asthmatic
airway smooth muscle cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003 Sep;285
ABPA
Può simulare asma o polmonite
La maggior parte dei pazienti che contraggono ABPA è affetta da asma
CRITERI DIAGNOSI (ABPA)
MAGGIORI
ASMA BRONCHIALE
Infiltrati polmonari
Eosinofilia nel sangue e
nell’escreato
Test cutaneo per Aspergillus +
>IgE sieriche
Bronchiectasie prossimali
GALATTOMANNANO+++
MINORI
Aspergillus f. nell’escreato
Escreato con stampo brunastro
in anamnesi
Reattività cutanea ritardata
all’antigene di Aspergillus
Patterson J.A. et al.: Proc Am Thorac Soc. 2010 May;7(3):237-44
EVOLUZIONE 1
EVOLUZIONE 2
EVOLUZIONE 3
Evoluzione
Scompenso cardiaco
BPCO
Diabete
Osteoporosi
ASA/NSAID
GERD
Osas
Ipertensione
Depressione
BMI<20
MORTALITÀ
GESTIONE COMPLICATA
- Controllo del diabete (steroidi)
- Accuratezza nell’anamnesi
farmacologica (terapia βbloccante)
- Depressione/Demenza
senile/patologie neurologiche
- Solitudine
- Difficoltà socio-economiche
L’asma è più grave nell’anziano?
L’asmatico anziano ha una minore percezione della gravità
dell’ostruzione bronchiale. Ciò può ritardare il riconoscimento e,
quindi, il trattamento di riacutizzazioni anche gravi.
E’ quindi opportuno rivalutare periodicamente il paziente anziano
anche in assenza di nuovi sintomi.
Alcuni studi orientano verso una maggiore gravità dell’asma ad
esordio tardivo, indipendentemente dal livello di percezione
dell’ostruzione.
Terapia dell’asma nell’anziano
Non ha elementi di specificità farmacologica, ma è condizionata da:
Variazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche
Difficoltà di uso degli MDI
Maggiore incidenza di eventi avversi, anche
per interazioni con farmaci usati per malattie concomitanti
Scarsa compliance
Fondamentale è una prescrizione semplice, chiara,
motivata e spiegata per iscritto. Necessaria
una periodica verifica della compliance
