ESTRATTO numeroTRE
DUEMILADOdici
Resveratrolo, Lattoferrina, Zinco,
Vitamine liposolubili ed Asma:
nuove opzioni di trattamento
M. Capasso 1, D. Del Gaizo 2, A. Varricchio 3
U.O. Pediatria – Ospedale “Ave gratia plena” – Piedimonte Matese (CE)
Pediatra di Libera Scelta ASL NA3 Sud
3
UOSD di Videoendoscopia delle VAS. - P.O. ‘S.Gennaro’ - ASL Napoli1
1
2
Asma bronchiale: introduzione varia in rapporto all’entità dell’ostruzione bronchiale
L’asma è un problema di salute a livello mondiale, con
ed al grado della sua percezione da parte del pazien-
una stima di 300 milioni di individui colpiti. È la più
te 2. Lo spettro clinico dell’asma è estremamente vari-
frequente malattia cronica dell’infanzia nella maggior
abile, i sintomi insorgono più comunemente nel con-
parte dei paesi industrializzati, con una prevalenza
testo di un’infiammazione cronica e spesso sistemica,
a livello mondiale che varia tra l’1%-18%; in Italia si
probabilmente presente anche in assenza di evidenti
attesta tra 10-20% 1. Negli ultimi anni, la prevalenza
sintomi clinici.
dell’asma (specie nei bambini) sembra in ulteriore
È importante precisare che allo stato attuale dell’arte
crescita, sia nei paesi industrializzati che in quelli in via
non esiste una chiara definizione del fenotipo asmatico.
di sviluppo, per motivi differenti.
Sono stati identificati alcuni fattori di rischio che
L’asma bronchiale è una malattia infiammatoria cron-
possono influenzare lo sviluppo di asma bronchiale.
ica delle vie aeree caratterizzata da ostruzione bron-
Questi possono essere classificati in fattori legati
chiale più o meno accessionale solitamente reversibile
all’ospite (soprattutto genetici) 3 e in fattori ambi-
spontaneamente o in seguito alla terapia, da iperreat-
entali (infezioni virali, allergeni esterni e di ambienti
tività bronchiale e da un accelerato declino della fun-
chiusi, esercizio fisico, fumo di sigaretta e scarsa qual-
zionalità respiratoria che può evolvere in alcuni casi in
ità dell’aria) 2.
un’ostruzione irreversibile delle vie aeree 2.
La caratteristica fisiopatologica principale dell’asma
È una malattia con significativi determinanti genetici
è
ed ambientali il cui meccanismo patogenetico non è
zata dalla limitazione espiratoria del flusso aereo.
ancora del tutto chiarito, per cui gran parte della sua
L’aspetto anatomopatologico predominante è sempre
definizione è solamente di tipo descrittivo ed è basata
l’infiammazione delle vie aeree, a volte associata a mu-
sulle conseguenze funzionali dell’infiammazione delle
tamenti strutturali delle vie aeree.
vie aeree.
L’asma nei bambini è particolarmente complessa per-
Clinicamente, si manifesta con dispnea, respiro sibilan-
ché numerosi elementi del sistema immunitario, tra cui
te, tosse, senso di costrizione toracica, la cui intensità
la presentazione dell’antigene, la funzione dei linfociti T
l’episodica
ostruzione
bronchiale, caratteriz-
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1
e la produzione di anticorpi, sono immaturi, facilitando,
quindi, risposte atopiche 4. Le interazioni tra tasso di
maturazione del sistema immunitario e crescita e sviluppo dei polmoni nei primi anni di vita sembrano essere determinanti nello sviluppo dell’asma 5.
Inoltre, le vie aeree di neonati e bambini sono più
predisposte all’ostruzione a causa delle loro ridotte
dimensioni e la gabbia toracica molle offre poco supporto al polmone sottostante, che si ritira a volumi
tali da causare con più probabilità la chiusura delle
vie aeree 6. Tutti questi fenomeni sono influenzati dai
geni del bambino 7 e dall’interazione di fattori genetici,
evolutivi ed ambientali 8.
Asma bronchiale: infezioni
Le infezioni da virus respiratori sono il fattore scatenante singolo più frequente nell’asma infantile 9,10. In
molti bambini rappresentano l’unico fattore scatenante
di respiro sibilante e tosse e possono esacerbare l’asma
atopico 11. I rinovirus umani (HRV) sono responsabili
della maggior parte delle esacerbazioni di asma 12 e il
virus respiratorio sinciziale (VRS) è una causa comune
di sintomi respiratori gravi nella prima infanzia13.
Il considerare o meno l’infezione virale sintomatica a
carico delle basse vie aeree, durante la prima infanzia,
come un fattore contributivo allo sviluppo di asma piuttosto che un fattore identificativo di predisposizione,
rimane un punto molto controverso. Storicamente
l’infezione da VRS con wheezing è stata associata ad un
maggior rischio per sviluppo di asma bronchiale in età
scolare 14,15; tuttavia con lo sviluppo della diagnostica
molecolare, l’infezione da HRV con wheezing oggi viene identificata come fattore prognostico più sensibile
e specifico rispetto a VRS 16,17. Nella seconda infanzia le
Fig. 1. Meccanismo dell’infiammazione delle vie aeree indotta da rinovirus. Il rinovirus umano si lega a ICAM-1 e ad
altri recettori per iniziare il ciclo di replicazione. Le infezioni virali inducono una varietà di mediatori (citochine, chemochine dalle cellule epiteliali e leucociti nelle vie aeree), che iniziano una risposta infiammatoria, inclusa la chemiotassi dei
neutrofili e degli eosinofili. Gli eosinofili delle vie aeree e la sensibilizzazione allergica sono fattori di rischio per le gravi
malattie da rinovirus, anche a causa della soppressione delle risposte antivirali, che possono essere carenti nell’asma.
ICAM: molecole di adesione intercellulare; IL: interleuchine; LTC4: leucotriene C4; PG: prostaglandine; NO: ossido nitrico 25.
2
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infezioni respiratorie gravi sono associate a persistenza
di asma, mentre quelle ricorrenti possono peggiorare
ulteriormente i sintomi asmatici.
L’infezione respiratoria può danneggiare l’epitelio delle
vie aeree, provocare infiammazione e stimolare sia una
risposta immune che iperreattività delle vie aeree 18,19.
Una volta risolta l’infezione, l’iperreattività rimane per un
periodo di tempo considerevole 20. Le infezioni rimangono
un fattore scatenante importante per tutta l’infanzia fino
all’età adulta.
I bambini allergici, rispetto ai non allergici, presentano un maggior numero ed una maggiore gravità di
infezioni respiratorie, ma anche una maggiore durata
delle stesse; l’infiammazione della mucosa predispone
all’infezione 21-24.
La flogosi allergica persistente è sostenuta da citochine proinfiammatorie che inducono nell’endotelio
l’espressione di molecole di adesione (ICAM-1) le
quali sono il principale recettore dei rhinovirus ed inoltre favoriscono una stretta adesione intercellulare e
Fig. 2. Effetti funzionali dello Zn nell’epitelio delle vie
aeree e nell’interazione cellulare. Questo diagramma
elenca alcune delle funzioni che possono essere influenzate dallo Zn nelle vie aeree in vari tipi di cellule (fibroplasti, linfociti T) e nelle cellule infiammatorie (eosinofili,
mastociti) che influenzano o interagiscono con le vie
aeree. Molti dei ruoli dello Zn coinvolgono citoprotezione o secrezione 34.
l’espressione di varie attività pro-infiammatorie 25 (Fig. 1).
Il ristagno di muco è un altro fattore favorente la proliferazione di patogeni delle vie aeree i quali, a loro volta,
rilasciano sostanze in grado di mantenere ed alimentare
tale circolo.
D’altro canto trattamenti anti-allergici mediamente
riducono il numero e la severità delle infezioni respiratorie 22.
Alcuni studi hanno analizzato la possibile diversità di risposta alle infezioni del tratto respiratorio
fra soggetti asmatici e non asmatici; individuando
la ridotta produzione di inteferone (IFN-β, IFN-λ,
IFN-α), la maggior produzione di TGF- β, che favorisce
la replicazione virale, e il polimorfismo dei Toll-like receptors come quelle maggiormente determinanti 23,24.
Asma bronchiale: vitamina E
Sulla base di dati oggettivi alcuni autori hanno dimostrato che i cambiamenti nelle abitudini alimentari
mente nella riduzione del consumo di frutta e verdura e quindi, a seguire, in un ridotto introito alimentare di antiossidanti, hanno preceduto l’incremento
dell’incidenza dell’asma e delle allergie in genere 26.
Studi sottolineano come l’assunzione crescente di
frutta e verdura sia associata a valori maggiori di FEV1
(Volume Espiratorio Forzato nel 1° secondo) 27,28, sia
inversamente associata a sibili 29 e ad asma 30. È dimostrato che l’assunzione di antiossidanti è inversamente associata con l’allergia.
Uno studio condotto da un gruppo di ricercatori nel
Regno Unito ha mostrato che, a fronte di una maggiore
assunzione di vitamina E, vengono riscontrate una minore concentrazione nel siero di IgE ed una frequenza
inferiore di sensibilizzazione allergenica 31,32.
Un altro lavoro, ancora, mette in luce un’associazione
inversa tra i livelli sierici di vitamina E, β criptoxantina
e α-carotene e sensibilizzazione allergica 33.
del mondo occidentale, estrinsecatosi prevalentenumeroTREduemiladodici
3
Fig. 3 La lattoferrina (LTF) inibisce la chemiotassi degli eosinofili. Test della chemiotassi per determinare a) migrazione
degli eosinofili verso eotassina (100 nM) in presenza di LTF latte derivata o neutrofila-derivata (μM); *P<0,05 versus
eotassina, b) chemiotassi degli eosinofili verso eotassina (100nM) in presenza di diverse concentrazioni di LTF umana
purificata; *P<0,005 ersus eotassina.
Asma bronchiale: zinco
sintomi allergici; quindi alcuni autori hanno eviden-
Lo zinco, minerale essenziale presente in tutti gli or-
ziato, in un modello animale, dopo supplementazione
gani e tessuti umani, media una grande varietà di pro-
di zinco, una diminuzione dell’eosinofilia nel liquido
cessi fisiologici particolarmente importanti nel mante-
di lavaggio broncoalveolare 39,40, e attraverso una ri-
nere l’omeostasi del tessuto epiteliale.
duzione dell’attività del NF-KB (ubiquitario fattore
È un importante agente immunoregolatore, cofattore
di trascrizione di molti geni coinvolti nelle risposte
di crescita, citoprotettore, grazie alle proprietà antios-
immuni) una riduzione della reattività delle vie aeree
sidanti ed antinfiammatorie 34.
associata a diminuzione della concentrazione delle IgE
L’epitelio respiratorio è vulnerabile ad un’ampia gam-
sieriche 41.
ma di agenti ossidanti, sia interni che esterni (Fig. 2).
Asma bronchiale: lattoferrimenta lo stress ossidativo del polmone e il rimpiazzo tina
È stato dimostrato in vivo, che il deficit di zinco au-
di tale deficit, invece, previene il danno da esposizione
La lattoferrina è una proteina globulare appartenente
ad iperossia 35; questo effetto antiossidante viene spie-
alla famiglia delle transferrine, possiede una massa
gato attraverso la capacità di stabilizzare i lipidi a liv-
molecolare di 80 KDa, con due siti di legame per
ello di membrana .
lo ione ferrico (Fe3+), similmente alla stessa transfer-
Sempre in ambito polmonare lo zinco mostra effetti
rina. La lattoferrina non è mai satura di ferro e il suo
antinfiammatori, riducendo l’infiltrazione neutrofila,
contenuto ferrico varia. Si trova soprattutto nel latte,
bloccando a livello di trascrizione genomica la pro-
ma è presente in molte secrezioni mucose come
duzione di numerose citochine pro-infiammatorie, e
le lacrime e la saliva, protegge inoltre i neonati da in-
l’interazione tra leucociti o neutrofili e la molecola-1
fezioni all’apparato gastrointestinale.
di adesione intercellulare (ICAM-1) presente sulle
Oltre all’attività antimicrobica, nota da tempo, recente-
36
cellule endoteliali dei capillari 37,38
.
mente è stato evidenziato come la lattoferritina agisca
Altri studi evidenziano come una dieta povera di
come un potente inibitore della migrazione degli eosino-
zinco aumenti il rischio di iperreattività bronchiale e
fili 42.
4
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Fig. 4. Effetti del Rasveratrolo sul reclutamento di leucociti nel tessuto polmonare. (A) L’esame istologico del tessuto polmonare
è stato eseguito 48 h dopo il trattamento del topo con Ovalbumina (OVA) per indurre l’asma. IL tessuto polmonare è stato
sezionato a 4 μm di spessore e colorato con una speciale soluzione (ingrandimento x 200). (B) Punteggio dell’estensione
dell’infiammazione attraverso analisi quantitativa dell’infiltrazione delle cellule infiammatorie nella sezione polmonare basata
sul metodo di Myou et al. (A)l e (B)NC, topo normale di controllo (solo PBS - tampone fosfato salino); (A)II e (B)OVA; (A)III e (B)
RES, rasveratrolo (30 mg/kg) + OVA; (A)IV e (B)DEX, desametasone (3 mg/kg) + . * differenza significativa da OVA, P<0,05 51.
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5
Il reclutamento degli eosinofili verso i siti infiamma-
to al resveratrolo proprietà che potrebbero essere di
tori avviene in risposta a segnali chemiotattici e di
beneficio nel trattamento di diverse malattie infiam-
attivazione, mediati principalmente dall’eotassina e
matorie croniche come la malattia polmonare ostrut-
dall’interleuchina-5, attraverso un processo stretta-
tiva cronica, asma bronchiale e allergopatie varie 48,49.
mente bilanciato 43,44. Una volta reclutati in un sito in-
In modelli animali il resveratrolo ha mostrato di ini-
fiammatorio, gli eosinofili si comportano come cellule
bire, con risultati simili al desametasone e in maniera
effettrici, rilasciando granuli contenenti proteine tos-
significativa, gli aumenti a livello sia sierico che nel liq-
siche in grado di causare danno tissutale nelle reazioni
uido di lavaggio bronco- alveolare di linfociti TH2, di
allergiche. Tuttavia, i meccanismi che controbilanciano
citochine come IL-4 e IL-5 50,51 (Fig. 4).
la chemiotassi positiva, impedendo l’eccessiva infiltra-
A livello bronchiale è stato riscontrato una soppressione
zione di eosinofili, storicamente hanno ricevuto poca
dell’iperreattività delle vie aeree,riduzione dell’eosinofilia
attenzione. Indipendentemente dalla sua origine (latte
e dell’ipersecrezione di muco. Una parte di tali effetti
o derivati dei neutrofili), la lattoferritina inibisce lo
anti-infiammatori è stata associata con l’inibizione
stimolo dell’eotassina e quindi la migrazione degli eo-
del fattore di trascrizione NF-kB 52, probabilmente
sinofili, senza effetti sulla vitalità degli stessi (Fig. 3).
mediando l’inibizione della chinasi I-B. L’attivazione del
La Transferrina invece non riesce a produrre un ef-
NF-kB è necessaria per l’espressione di molte proteine
fetto analogo. Inoltre l’effetto chemiottatico negativo
proinfiammatorie, come granulociti-macrofagi, il fattore
nel reclutamento degli eosinofili sembra essere indip-
di stimolazione, l’interleuchina-8, la COX-2, e l’enzima
endente dallo stato di saturazione del ferro della pro-
inducibile dell’ossido nitrico (iNOS) 53.
teina, dimostrando che la lattoferritina esercita il suo
Negli ultimi anni, altri studi hanno inoltre dimostrato
effetto indipendente dalla sua attività ferro-chelante. che il resveratrolo inibisce la replicazione virale, ad
Questi risultati individuano nella lattoferritina una delle
esempio, influenza A virus, citomegalovirus umano,
poche molecole in grado di regolare negativamente la
herpes simplex virus, e varicella- zoster virus, sia in
migrazione degli eosinofili . In un altro studio inoltre,
vitro e in vivo 54.
36
alcuni autori hanno evidenziato come la lattoferritina,
grazie alla sua proprietà ferro-chelante, sia capace di
Conclusioni
ridurre l’ossidazione della nicotinammide adenina di-
Alla luce di quanto sin qui espresso, il nutraceutico FLUoff
nucleotide fosfato (NADP (H)) che risulta aumentata
ha già dimostrato, negli studi clinici condotti, di poter essere
nell’infiammazione bronchiale polline indotta 45; per-
considerato come trattamento utile preventivo delle
tanto, la lattoferritina ha un potenziale effetto tera-
infezioni respiratorie ricorrenti (IRR) grazie alle proprietà,
peutico nel controllo dell’infiammazione allergica, oltre
nel loro insieme, antiossidanti, immunoregolatorie-
che alle note proprietà di attività antimicrobica.
immunostimolanti, antimicrobiche ed antinfiammatorie
dei suoi costituenti (Resveratrolo, Lattoferrina, Zinco,
Asma bronchiale: resveratrolo Vitamine A,C ed E).
Il resveratrolo (3,5,4’-triidrossi-trans-stilbene) è uno
Altra possibile indicazione è l’uso coadiuvante nella
stilbene polifenolico. Numerosi studi in vitro hanno
terapia di fondo dell’asma bronchiale cronica allergica
descritto diversi effetti biologici del resveratrolo.
e non allergica sia per l’effetto protettivo indiretto
Caratteristiche principali di interesse sono la capacità
determinato dalla riduzione del numero d’infezioni
antiossidante, antinfiammatoria, gli effetti estrogenici,
respiratorie sia per effetto protettivo diretto
nonché antitumorali dell’azione antinfiammatoria a livello bronchiale.■
6
46,47
. Studi recenti hanno conferi-
numeroTREduemiladodici
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Finito di stampare nel mese di Settembre 2012
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