ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
IV
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
AGGRASTAT/AGRASTAT* concentrato per soluzione per infusione endovenosa
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un ml di concentrato per soluzione per infusione endovenosa contiene 0,281 mg di tirofiban cloridrato
monoidrato (equivalente a 0,25 mg di tirofiban).
3.
FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per soluzione per infusione endovenosa
4.
4.1
INFORMAZIONI CLINICHE
Indicazioni terapeutiche
AGGRASTAT/AGRASTAT è indicato per la prevenzione a breve termine di infarti del miocardio in
pazienti con angina instabile o infarto miocardico non-Q con l’ultimo episodio di dolore toracico che si
manifesta entro le 12 ore e con alterazioni all’ECG e/o enzimi cardiaci elevati.
I pazienti che più verosimilmente traggono beneficio dal trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT,
sono quelli ad alto rischio per lo sviluppo di infarto miocardico entro i primi 3-4 giorni successivi l’inizio
dei sintomi di angina acuta compresi, ad esempio, coloro che probabilmente saranno sottoposti ad una
precoce PTCA (PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty) (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione e 5.1 Proprietà farmacodinamiche).
E’ previsto che AGGRASTAT/AGRASTAT venga usato con acido acetilsalicilico ed eparina non
frazionata.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Questo prodotto è solo per uso ospedaliero da parte di medici specialisti esperti nella gestione di sindromi
coronariche acute.
AGGRASTAT/AGRASTAT concentrato per soluzione per infusione endovenosa deve essere diluito prima
dell’uso.
AGGRASTAT/AGRASTAT viene somministrato per via endovenosa ad una iniziale velocità di infusione
di 0,4 μg/kg/min in 30 minuti. Alla fine dell’infusione iniziale, AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere
proseguito ad una velocità di infusione di mantenimento di 0,1 μg/kg/min. AGGRASTAT/AGRASTAT
deve essere somministrato con eparina non frazionata (usualmente un bolo endovenoso di 5.000 unità [U]
contemporaneamente all’inizio della terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT, poi circa 1.000 U per ora,
titolata sulla base del tempo di tromboplastina attivato [APTT], che deve essere circa il doppio del valore
normale), e con ASA(vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Studi clinici), salvo controindicazioni.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per gli anziani (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e
opportune precauzioni di impiego).
*
In seguito per AGGRASTAT/AGRASTAT si intende AGGRASTAT/AGRASTAT concentrato per
soluzione per infusione endovenosa.
V
Pazienti con insufficienza renale severa
Nell’insufficienza renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) il dosaggio di
AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere ridotto del 50 % (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali
e opportune precauzioni d'impiego e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
La seguente tabella viene fornita come guida per l’aggiustamento del dosaggio in base al peso.
La maggior parte dei pazienti
Grave insufficienza renale
Peso dei
pazienti
(kg)
30-37
38-45
46-54
55-62
63-70
71-79
80-87
88-95
96-104
105-112
113-120
121-128
129-137
138-145
146-153
Velocità di
infusione di
carico per 30
min (ml/h)
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
56
60
64
68
72
Velocità di
infusione di
mantenimento
(ml/h)
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Velocità di
infusione di
carico per 30
min (ml/h)
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
Velocità di
infusione di
mantenimento
(ml/h)
2
3
3
4
4
5
5
6
6
7
7
8
8
9
9
Inizio e durata della terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT
AGGRASTAT/AGRASTAT, in modo ottimale, deve essere iniziato entro 12 ore dopo
l’ultimo episodio anginoso. La durata raccomandata della terapia non deve essere
inferiore a 48 ore. L’infusione di AGGRASTAT/AGRASTAT e di eparina non
frazionata può essere proseguita durante l’angiografia coronarica e deve essere
mantenuta per almeno 12 ore e non oltre le 24 ore successive
all’angioplastica/aterectomia. L’infusione deve essere sospesa una volta che il
paziente sia clinicamente stabile e non siano programmate dal medico curante
tecniche d’intervento coronarico. L’intera durata del trattamento non deve essere
superiore a 108 ore.
Terapia concomitante (eparina non frazionata, ASA)
Il trattamento con eparina non frazionata va iniziato con un bolo endovenoso di 5.000 U e quindi
proseguito con un’infusione di mantenimento di 1.000 U per ora. Il dosaggio dell’eparina è
titolato in modo da mantenere un APTT di circa il doppio del valore normale.
Salvo controindicazioni, tutti i pazienti devono ricevere ASA per os prima dell’inizio di
AGGRASTAT/AGRASTAT (vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Studi clinici). Il
VI
trattamento con questo farmaco deve essere proseguito almeno per la durata dell’infusione di
AGGRASTAT/AGRASTAT.
Se è richiesta l’angioplastica coronarica (PTCA = percutaneous transluminal coronary
angioplasty), l’eparina deve essere sospesa dopo PTCA e le cannule devono essere rimosse una
volta che la coagulazione sia ritornata nella norma, per es. quando il tempo di coagulazione
attivato [ATC = activated clotting time] è inferiore a 180 secondi (di solito 2-6 ore dopo la
sospensione dell’eparina).
Istruzioni per l’uso
AGGRASTAT/AGRASTAT concentrato deve essere diluito prima dell’uso:
1. Estrarre 50 ml da un contenitore con 250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % o soluzione
glucosata al 5 % sterili e sostituire con 50 ml di AGGRASTAT/AGRASTAT (da un flacone
perforabile di 50 ml) in modo da costituire una concentrazione di 50 μg/ml. Mescolare bene
prima dell’uso.
2. Usare in accordo ai corrispondenti calcoli del dosaggio descritti in precedenza.
Ove la soluzione ed il contenitore lo permettano, i farmaci parenterali devono essere esaminati
prima dell’uso per particelle o variazioni di colore rilevabili visivamente.
AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere somministrato solo per via endovenosa e può essere
somministrato con eparina non frazionata attraverso lo stesso deflussore.
Si raccomanda che AGGRASTAT/AGRASTAT sia soministrato con un set da infusione
calibrato, usando materiale sterile.
Prestare attenzione al fine di assicurare che non si verifichi il prolungamento del tempo
d’infusione della dose iniziale e che siano evitati errori di calcolo della velocità di infusione, sulla
base del peso del paziente, per la dose di mantenimento.
4.3
Controindicazioni
AGGRASTAT/AGRASTAT è controindicato in pazienti ipersensibili ad uno dei costituenti della
preparazione o in coloro che hanno sviluppato trombocitopenia durante una precedente
somministrazione di un antagonista del recettore GP IIb/IIIa.
Poichè l’inibizione dell’aggregazione piastrinica aumenta il rischio di sanguinamento,
AGGRASTAT/AGRASTAT è controindicato in pazienti con:
•
anamnesi positiva per ictus entro i 30 giorni precedenti o anamnesi positiva per ictus
emorragico.
•
anamnesi positiva per patologia intracranica (per es. neoplasia, malformazione arterovenosa,
aneurisma);
•
sanguinamento clinicamente rilevante in atto o recente (entro i 30 giorni precedenti il
trattamento) (per es. sanguinamento gastrointestinale);
•
ipertensione maligna;
•
trauma rilevante o intervento di chirurgia maggiore entro le sei settimane precedenti;
•
trombocitopenia (conta piastrinica < 100.000/mm3), alterazioni della funzione piastrinica;
VII
•
alterazioni della coagulazione [per es. tempo di protrombina > 1,3 volte la norma o INR
(International Normalized Ratio) > 1,5];
•
insufficienza epatica severa.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Non è raccomandata la somministrazione di AGGRASTAT/AGRASTAT da solo senza eparina
non frazionata.
L’efficacia e la sicurezza di AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparine a basso
peso molecolare non è stata studiata.
L’esperienza sull’uso del tirofiban cloridrato nelle seguenti malattie e condizioni è insufficiente;
tuttavia, è prevedibile un aumentato rischio di sanguinamento. Quindi, il tirofiban cloridrato non
è raccomandato in:
• rianimazione cardiopolmonare traumatica o protratta, biopsia d’organo o litotripsia entro le
2 settimane precedenti;
• trauma severo o chirurgia maggiore > 6 settimane ma < 3 mesi precedenti;
• ulcera peptica in fase attiva entro i 3 mesi precedenti;
• ipertensione non controllata (> 180/110 mm Hg);
• pericardite acuta;
• vasculite in atto o anamnestica nota;
• sospetta dissezione aortica;
• retinopatia emorragica;
• sangue occulto nelle feci o ematuria;
• terapia trombolitica - in concomitanza o entro le 48 ore precedenti la somministrazione di
tirofiban cloridrato;
• uso concomitante di farmaci che aumentano in modo rilevante il rischio di sanguinamento (per
es. cumarinici, altri inibitori GP IIb/IIIa per uso parenterale, soluzioni di destrano).
Non c’è esperienza terapeutica con tirofiban cloridrato in pazienti per i quali è indicata la terapia
trombolitica (per es. infarto miocardico transmurale acuto con nuove onde Q patologiche o
sovraslivellamento del tratto ST o blocco di branca sinistro all’ECG). Di conseguenza, in queste
circostanze, l’uso del tirofiban cloridrato non è raccomandato.
L’infusione di AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere interrotta immediatamente se le
circostanze fanno ritenere che sia necessaria la terapia trombolitica (inclusa l’occlusione acuta
durante PTCA) o se il paziente debba essere sottoposto ad intervento di bypass coronarico
(CABG = coronary artery bypass graft) d’urgenza o richieda una pompa a palloncino intraaortica.
Ci sono dati limitati sull’efficacia nei pazienti immediatamente sottoposti a PTCA.
Non c’è esperienza terapeutica con AGGRASTAT/AGRASTAT in età pediatrica; perciò, l’uso di
AGGRASTAT/AGRASTAT non è raccomandato in questi pazienti.
Altre note e misure preventive
I dati su una nuova somministrazione di AGGRASTAT/AGRASTAT sono insufficienti.
VIII
Durante il trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT i pazienti devono essere monitorizzati
attentamente per i sanguinamenti. Se è necessario il trattamento dell’emorragia, deve essere
considerata la sospensione di AGGRASTAT/AGRASTAT (vedere anche 4.9 Sovradosaggio). In
caso di sanguinamenti maggiori o incontrollabili, il tirofiban cloridrato deve essere interrotto
immediatamente.
AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere usato con particolare cautela nelle seguenti condizioni e
gruppi di pazienti:
• sanguinamenti recenti clinicamente rilevanti (entro l’anno);
• puntura di un vaso non comprimibile entro le 24 ore precedenti la somministrazione di
AGGRASTAT/AGRASTAT;
• insufficienza cardiaca severa acuta o cronica;
• shock cardiogeno;
• insufficienza epatica da lieve a moderata;
• conta piastrinica < 150.000/mm3, anamnesi nota per coagulopatia o anomalie della funzione
piastrinica o trombocitopenia;
• concentrazione emoglobinica inferiore a 11 g/dl o ematocrito < 34 %.
Deve essere usata particolare cautela durante la concomitante somministrazione di
ticlopidina, clopidogrel, adenosina, dipiridamolo, sulfinpirazone e prostaciclina.
Pazienti anziani, pazienti di sesso femminile e pazienti con basso peso corporeo
Pazienti anziani e/o di sesso femminile hanno avuto una incidenza più elevata di complicanze
emorragiche rispetto ai pazienti più giovani o di sesso maschile, rispettivamente. Pazienti con un
basso peso corporeo hanno avuto una incidenza più elevata di sanguinamenti rispetto a pazienti
con un peso corporeo più elevato. Per tali ragioni AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere usato
con cautela in questi pazienti e l’effetto dell’eparina deve essere monitorizzato attentamente.
Funzione renale compromessa
Negli studi clinici è stato evidenziato che il rischio di sanguinamento aumenta con la riduzione
della clearance della creatinina e, dunque, anche con la ridotta clearance plasmatica del tirofiban.
Perciò, i pazienti con ridotta funzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) devono
essere monitorizzati attentamente per il sanguinamento durante il trattamento con
AGGRASTAT/AGRASTAT e deve essere attentamente monitorizzato l’effetto dell’eparina.
Nell’insufficienza renale severa il dosaggio di AGGRASTAT/AGRASTAT deve esere ridotto
(vedere anche 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Via arteriosa femorale
Durante il trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT c’è un significativo incremento
nell’incidenza di sanguinamenti, specialmente nell’area arteriosa femorale, dove viene introdotta
la cannula del catetere. Prestare attenzione al fine di assicurare che sia punta solo la parete
anteriore dell’arteria femorale. Le cannule inserite nelle arterie possono essere rimosse quando la
coagulazione è tornata nella norma, per es. quando il tempo di coagulazione attivato [ATC =
activated clotting time] è inferiore a 180 secondi, (generalmente 2-6 ore dopo la sospensione
dell’eparina).
IX
Dopo la rimozione della cannula guida deve essere assicurata, con un assiduo controllo, la
validità dell’emostasi.
Misure generali di assistenza
Il numero di punture vascolari e quello delle iniezioni intramuscolari, deve essere ridotto al
minimo durante il trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT. Si deve utilizzare una via
endovenosa solo in siti corporei comprimibili. Tutti i siti di punture vascolari devono essere
documentati e strettamente monitorizzati. Deve essere considerato in modo critico l’uso di
cateteri urinari, l’intubazione nasotracheale ed i sondini nasogastrici.
Monitoraggio dei valori di laboratorio
La conta piastrinica, i livelli dell’emoglobina e dell’ematocrito devono essere determinati sia
prima del trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT che entro 2-6 ore dopo l’inizio della
terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT e successivamente, durante la terapia, almeno una volta
al giorno (o più frequentemente se c’è l’evidenza di una marcata riduzione). Se la conta delle
piastrine scende sotto le 90.000/mm3 , deve essere effettuata una ulteriore conta delle piastrine al
fine di escludere la pseudotrombocitopenia. Se la trombocitopenia è confermata,
AGGRASTAT/AGRASTAT e l’eparina devono essere interrotti. I pazienti devono essere
monitorizzati per i sanguinamenti e, se necessario, trattati (vedere anche 4.9 Sovradosaggio).
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
La somministrazione concomitante di AGGRASTAT/AGRASTAT ed ASA aumenta l’inibizione
dell’aggregazione piastrinica ex vivo indotta dall’adenosin difosfato (ADP) in maniera maggiore
rispetto all’ASA da solo. La somministrazione concomitante di AGGRASTAT/AGRASTAT ed
eparina non frazionata aumenta il prolungamento del tempo di emorragia in maniera maggiore
rispetto all’eparina non frazionata da sola.
Usando in concomitanza AGGRASTAT/AGRASTAT con eparina non frazionata ed ASA si è
verficata una più alta incidenza di sanguinamenti rispetto a quando sono stati usati insieme solo
eparina non frazionata ed ASA (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d'impiego e 4.8 Effetti indesiderati).
La somministrazione concomitante di AGGRASTAT/AGRASTAT (circa la metà della dose
raccomandata) e ticlopidina, ha aumentato significativamente l’inibizione dell’aggregazione
piastrinica indotta sia da ADP che collagene. AGGRASTAT/AGRASTAT ha prolungato il
tempo di emorragia; comunque, con la somministrazione concomitante di
AGGRASTAT/AGRASTAT e ticlopidina non si è osservato un effetto additivo sul tempo di
emorragia. La somministrazione concomitante di ticlopidina non ha alterato la farmacocinetica
del tirofiban cloridrato.
L’uso concomitante del warfarin con AGGRASTAT/AGRASTAT più eparina è stato associato
con un aumentato rischio di sanguinamento.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Gravidanza
Per il tirofiban cloridrato non sono disponibili dati clinici riguardanti le gravidanze esposte.
Studi sugli animali hanno fornito un’informazione limitata nei confronti degli effetti sulla
gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post natale.
AGGRASTAT/AGRASTAT non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia
chiaramente necessario.
Allattamento
X
Non è noto se AGGRASTAT/AGRASTAT venga escreto nel latte umano, ma è noto che viene
escreto nel latte di ratto. Vista la potenzialità di effetti indesiderati sul lattante, deve essere deciso
se sospendere l’allattamento o il farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la
madre.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine
Non ci sono dati che indichino che AGGRASTAT/AGRASTAT comprometta la capacità di
guidare e l’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Sanguinamenti
L’evento indesiderato correlato alla terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT (usato in
concomitanza con eparina non frazionata ed ASA) più comunemente riportato, è stato il
sanguinamento di solito di natura più lieve.
Nello studio PRISM-PLUS, l’incidenza globale di sanguinamento importante secondo i criteri
TIMI∗∗ (definito come riduzione dell’emoglobina di oltre 50 g/l con o senza sito identificato,
emorragia intracranica o tamponamento cardiaco) in pazienti trattati con
AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina, non è stata significativamente
maggiore rispetto al gruppo di controllo. L’incidenza di sanguinamento importante secondo i
criteri TIMI è stata dell’1,4 % per AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina e
dello 0,8 % per il gruppo di controllo (che riceveva eparina). L’incidenza di sanguinamento
minore secondo i criteri TIMI (definiti come riduzione dell’emoglobina di oltre 30 g/l con
sanguinamento da sito noto, ematuria macroscopica spontanea, ematemesi o emottisi) è stata del
10,5 % per AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina e dell’8,0 % per il gruppo di
controllo. Non ci sono state segnalazioni di sanguinamento intracranico per
AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina o nel gruppo di controllo. L’incidenza
di sanguinamento retroperitoneale segnalata per AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con
eparina è stata dello 0,0 % e per il gruppo di controllo dello 0,1 %. La percentuale di pazienti che
ha ricevuto una trasfusione (inclusi concentrati d’emazie, plasma fresco congelato, sangue intero
crioprecipitato e piastrine) è stata del 4,0 % per AGGRASTAT/AGRASTAT e del 2,8 % per il
gruppo di controllo.
AGGRASTAT/AGRASTAT somministrato con eparina non frazionata ed ASA è stato
associato con sanguinamenti gastrointestinali, emorroidari, e post operatori,
epistassi, sanguinamenti gengivali e dermatorragie superficiali così come stillicidio
emorragico nell’area dei siti di puntura intravascolare (per es., negli esami di
cateterismo cardiaco) significativamente più spesso che con eparina non frazionata
ed ASA da soli.
Reazioni indesiderate non associate a sanguinamento
Le più comuni reazioni indesiderate da farmaco (incidenza oltre 1 %) associate con
AGGRASTAT/AGRASTAT somministrato in concomitanza con eparina, a prescindere dal
sanguinamento, sono state nausea (1,7 %), febbre (1,5 %) e cefalea (1,1 %); nausea, febbre e
cefalea si sono verficate con un’incidenza rispettivamente dell’1,4 %, 1,1 % e 1,2 % nel gruppo
di controllo.
∗∗
Bovill, E.G. et al: Annals of Internal Medicine 115(4):256-265,1991
XI
L’incidenza di eventi indesiderati non correlati a sanguinamento è stata più elevata nelle donne
(rispetto agli uomini) e nei pazienti più anziani (rispetto ai pazienti più giovani). Comunque, le
incidenze degli eventi indesiderati non correlati al sanguinamento in questi pazienti erano
comparabili per il gruppo “AGGRASTAT/AGRASTAT con eparina” e il gruppo “eparina da
sola”.
Parametri di laboratorio
Le più comuni modificazioni dei parametri di laboratorio associate con
AGGRASTAT/AGRASTAT correlate al sanguinamento sono state: riduzione dei livelli
dell’emoglobina e dell’ematocrito e un aumento dell’incidenza di sangue occulto nelle urine e
nelle feci.
Occasionalmente, durante la terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT, si è verificata una
riduzione acuta della conta piastrinica o la trombocitopenia. La percentuale di pazienti nei quali
la conta piastrinica è scesa al di sotto di 90.000/mm3 è stata dell’1,5 %. La percentuale di pazienti
nei quali la conta piastrinica è scesa al di sotto di 50.000/mm3 è stata dello 0,3 %. Queste
riduzioni sono state reversibili con la sospensione di AGGRASTAT/AGRASTAT.
4.9
Sovradosaggio
Negli studi clinici si è verificato sovradosaggio involontario con tirofiban cloridrato, fino a
50 μg/kg in bolo in 3 minuti o 1,2 μg/kg/min come infusione iniziale. Si è verificato anche un
sovradosaggio fino a 1,47 μg/kg/min come velocità di infusione di mantenimento.
a) Sintomi di sovradosaggio
Il sintomo di sovradosaggio più comunemente riportato è stato il sanguinamento, usualmente
sanguinamento delle mucose e sanguinamento localizzato nel sito della puntura arteriosa per il
cateterismo cardiaco ma anche casi singoli di emorragie intracraniche e sanguinamenti
retroperitoneali (vedere anche 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso e 5.1 Proprietà
farmacodinamiche, Studi clinici) .
b) Misure
Il sovradosaggio con tirofiban cloridrato deve essere trattato in accordo con le condizioni del
paziente e con la valutazione del medico curante. Se è necessario il trattamento
dell’emorragia, l’infusione di AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere interrotta. Devono
essere anche considerate le trasfusioni di sangue e/o trombociti.
AGGRASTAT/AGRASTAT può essere rimosso mediante emodialisi.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Codice ATC: B01A C 17
Il tirofiban cloridrato è un antagonista non peptidico del recettore GP IIb/IIIa, un importante
recettore di superficie delle piastrine coinvolto nell’aggregazione piastrinica. Il tirofiban
cloridrato previene il legame del fibrinogeno al recettore GP IIb/IIIa, bloccando in questo modo
l’aggregazione piastrinica.
XII
Il tirofiban cloridrato determina l’inibizione della funzione piastrinica, evidenziata dalla sua
capacità di inibire ex vivo l’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP e di prolungare il tempo di
emorragia (TE). La funzione piastrinica ritorna al basale entro 8 ore dalla interruzione.
Il grado di questa inibizione è parallelo alle concentrazioni plasmatiche del tirofiban cloridrato.
Nella popolazione trattata il dosaggio raccomandato di AGGRASTAT/AGRASTAT, in presenza
di eparina non frazionata ed ASA, ha prodotto una inibizione ex vivo della aggregazione
piastrinica indotta dall’ADP superiore al 70 % (mediana 89 %) nel 93 % dei pazienti e un
prolungamento del tempo di emorragia durante l’infusione di un fattore 2,9. L’inibizione è stata
ottenuta rapidamente con l’infusione di carico di 30 minuti ed è stata mantenuta per tutta la
durata dell’infusione.
Studio PRISM-PLUS
Lo studio multicentrico PRISM PLUS in doppio cieco, controllato, ha confrontato l’efficacia del
tirofiban ed eparina non frazionata (n=773) vs eparina non frazionata (n=797) in pazienti
con angina instabile od infarto acuto del miocardio non-Q (NQWMI= non-Q-wave
myocardial infarction).
I pazienti dovevano avere un prolungato, ripetuto dolore anginoso o angina postinfartuale entro le
12 ore precedenti la randomizzazione, accompagnato da una nuova alterazione del tratto ST transitoria o persistente (sotto- o sopra-slivellamento del tratto S-T ≥ 0,1 mV; inversioni
dell’onda T ≥ 0,3 mV) o enzimi cardiaci elevati (CPK totale ≥ 2 volte il limite superiore
della norma, o frazione CK-MB elevata nel momento dell’arruolamento [> 5 % od oltre
rispetto al limite superiore della norma]).
In questo studio i pazienti sono stati randomizzati
•
•
o a ricevere AGGRASTAT/AGRASTAT (infusione di carico per 30 minuti di 0,4 μg/kg/min
seguita da infusione di mantenimento di 0.10 μg/kg/min) ed eparina (bolo di 5.000 unità (U)
seguito da una infusione di 1.000 U/ora titolata per mantenere un tempo di tromboplastina
parziale attivata (APTT) di circa il doppio del controllo),
o eparina da sola (bolo di 5.000 U seguito da una infusione di 1.000 U/ora titolata per
mantenere un APTT di circa il doppio del controllo).
Salvo controindicazioni, tutti i pazienti hanno ricevuto ASA; sono stati raccomandati 300-325 mg
per os/die per le prime 48 ore e successivamente 80-325 mg per os/die (come stabilito dal
medico). Il farmaco in studio è stato iniziato entro 12 ore dall’ultimo episodio anginoso. I
pazienti sono stati trattati per 48 ore e quindi sottoposti ad angiografia e se possibile ad
angioplastica/aterectomia, ove indicato, mentre il trattamento con tirofiban cloridrato è stato
proseguito. Il tirofiban cloridrato è stato infuso per un periodo medio di 71,3 ore.
L’endpoint primario combinato dello studio è stato il verificarsi di ischemia refrattaria, infarto del
miocardio o decesso a 7 giorni dall’inizio del tirofiban cloridrato.
L’età media della popolazione era 63 anni; il 32 % dei pazienti erano donne. Circa il 58 % dei
pazienti presentava, al basale, depressione del tratto S-T; il 53 % aveva inversione dell’onda T; il
46 % dei pazienti presentava enzimi cardiaci elevati. Durante lo studio circa il 90 % dei pazienti è
stato sottoposto ad angiografia coronarica; il 30 % è stato sottoposto precocemente ad
XIII
angioplastica e il 23 % è stato sottoposto ad intervento di rivascolarizzazione coronarica
mediante bypass.
All’endpoint primario, c’è stata una riduzione del rischio (RR) del 32 % (12,9 % vs 17,9 %) nel
gruppo tirofiban cloridrato per l’endpoint combinato (p=0,004): ciò rappresenta circa 50 eventi
evitati per 1.000 pazienti trattati. I risultati dell’endpoint primario sono stati attribuiti
principalmente al verificarsi di infarto miocardico e di condizioni di ischemia refrattaria.
Dopo 30 giorni la RR per l’endpoint combinato (decesso/infarto miocardico/condizioni di
ischemia refrattaria/nuovi ricoveri per angina instabile) era del 22 % (18,5 % vs 22,3 %;
p=0,029).
Dopo 6 mesi il rischio dell’endpoint combinato (decesso/infarto miocardico/condizioni di
ischemia refrattaria/nuovi ricoveri per angina instabile) era ridotto del 19 % (27,7 % vs 32,1 %;
p=0,024).
Rispetto al doppio endpoint combinato più comunemente usato, decesso o infarto miocardico, i
risultati a 7 giorni, 30 giorni e 6 mesi sono stati i seguenti: a 7 giorni per il gruppo tirofiban c’è
stata una RR del 43 % (4,9 % vs 8.3 %; p=0,006); a 30 giorni la RR è stata del 30 % (8,7 % vs
11,9 %; p=0,027) e a 6 mesi la RR è stata del 23 % (12,3 % vs 15,3 %; p=0,063).
La riduzione dell’incidenza di infarto miocardico nei pazienti che ricevevano
AGGRASTAT/AGRASTAT si è manifestata presto durante il trattamento (entro le prime 48 ore)
e questa riduzione è stata mantenuta durante 6 mesi, senza effetto significativo sulla mortalità.
Nel 30 % dei pazienti che sono stati sottoposti ad angioplastica/aterectomia durante il ricovero
iniziale, c’è stata una RR del 46 % (8,8 % vs 15,2 %) per l’endpoint primario combinato a 30
giorni, così come una RR del 43 % (5,9 % vs 10,2 %) per “infarto miocardico o decesso”.
I pazienti che più probabilmente traggono beneficio dal trattamento con
AGGRASTAT/AGRASTAT sono quelli ad alto rischio per lo sviluppo di infarto miocardico
entro 3-4 giorni dopo l’inizio dei sintomi di angina acuta. In accordo ai riscontri epidemiologici,
una più alta incidenza di eventi cardiovascolari è stata associata con alcuni indicatori, ad
esempio: età, frequenza cardiaca o pressione sanguigna elevate, dolore cardiaco ischemico
persistente o ricorrente, marcate alterazioni all’ECG (in particolare anomalie del tratto S-T),
enzimi cardiaci o marker aumentati (per esempio CK-MD, troponine) ed insufficienza cardiaca.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Distribuzione
Il tirofiban non si lega in maniera elevata alle proteine plasmatiche ed il legame proteico è
indipendente dalla concentrazione nel range di 0,01-25 μg/ml. La frazione libera nel plasma
umano è del 35 %.
Allo stadio di equilibrio il volume di distribuzione del tirofiban è circa 30 litri.
Biotrasformazione
Esperimenti con tirofiban marcato con C14 hanno mostrato che la radioattività rilevata nelle urine
e nelle feci era principalmente rappresentata da tirofiban immodificato. La radioattività nel
plasma circolante origina principalmente dal tirofiban immodificato (fino a 10 ore dopo la
somminstrazione). Tali dati hanno suggerito un metabolismo limitato del tirofiban.
Eliminazione
Dopo somministrazione endovenosa di tirofiban marcato con C14 a soggetti sani, il 66 % della
radioattività è stato recuperato nelle urine ed il 23 % nelle feci. Il recupero della radioattività
totale è stato circa del 91 %. L’escrezione renale e biliare contribuiscono significativamente alla
eliminizione del tirofiban.
XIV
In soggetti sani la clearance plasmatica di tirofiban è circa 250 ml/min. La clearance renale è il
39-69 % della clearance plasmatica. L’emivita è di circa 1,5 ore.
Sesso
La clearance plasmatica del tirofiban in pazienti con cardiopatia coronarica è simile negli uomini
e nelle donne.
Pazienti anziani
La clearance plasmatica del tirofiban è di circa il 25 % inferiore nei pazienti anziani (> 65 anni)
con cadiopatia coronarica rispetto ai pazienti più giovani (≤ 65 anni).
Gruppi etnici
Fra pazienti di gruppi etnici diversi non è stata riscontrata differenza nella clearance plasmatica.
Cardiopatia coronarica
In pazienti con angina pectoris instabile o NQWMI la clerance plasmatica è stata circa
200 ml/min, la clearance renale il 39 % della clearance plasmatica. L’emivita è di circa 2 ore.
Funzione renale compromessa
In studi clinici i pazienti con funzione renale ridotta hanno mostrato una minore clearance
plasmatica del tirofiban in relazione al grado di compromissione della clerarance della creatinina.
In pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, inclusi i pazienti emodializzati, la
riduzione della clearance plasmatica del tirofiban è stata clinicamente rilevante (oltre il 50 %)
(vedere anche 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Il tirofiban è rimosso mediante
emodialisi.
Insufficienza epatica
Non c’è evidenza di una riduzione clinicamente significativa della clearance plasmatica del
tirofiban nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non ci sono dati disponibili
su pazienti con insufficienza epatica severa.
Effetto degli altri farmaci
Nello studio PRISM la clearance plasmatica del tirofiban, nei pazienti in terapia con uno dei
seguenti farmaci, è stata confrontata con quella dei pazienti che non ricevevano quel farmaco in
un sottogruppo di pazienti (n=762). Non ci sono stati effetti sostanziali (> 15 %) di questi farmaci
sulla clearance plasmatica del tirofiban: acebutololo, paracetamolo, alprazolam, amlodipina,
preparazioni a base di aspirina, atenololo, bromazepam, captopril, diazepam, digossina, diltiazem,
diottilsolfosuccinato di sodio, enalapril, furosemide, gliburide, eparina non frazionata, insulina,
isosorbide, lorazepam, lovastatina, metoclopramide, metoprololo, morfina, nifedipina,
nitroderivati, oxazepam, cloruro di potassio, propranololo, ranitidina, simvastatina, sucralfato e
temazepam.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Dati preclinici non rivelano un particolare pericolo per l’uomo sulla base di studi convenzionali
di farmacologia sulla sicurezza, tossicità da dosi ripetute e genotossicità.
Nei ratti e nei conigli il tirofiban attraversa la placenta.
XV
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Cloruro di sodio, citrato di sodio biidrato, acido citrico anidro, acqua per preparazioni iniettabili,
acido cloridrico e/o idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH).
6.2
Incompatibilità
E’ stata valutata la compatibilità di AGGRASTAT/AGRASTAT e le seguenti formulazioni
endovenose: eparina, dopamina, lidocaina, cloruro di potassio, e famotidina per via iniettabile.
Non sono state riscontrate incompatibilità con questi agenti.
6.3 Periodo di validità
Due anni.
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione, una volta diluita, deve essere usata
immediatamente. Se non viene usata imnediatamente, le condizioni di conservazione adottate
sono sotto la responsabilità dell’utente e normalmente non si dovrebbero superare le 24 ore a 28°C, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni controllate e validate di
asepsi.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Non congelare. Conservare il contenitore nel cartone esterno.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Flacone in vetro di tipo I da 50 ml.
6.6
Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
AGGRASTAT/AGRASTAT concentrato per soluzione per infusione endovenosa deve essere
diluito prima dell’uso. Vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
8.
NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’
AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
XVI
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
AGGRASTAT/AGRASTAT* soluzione per infusione endovenosa
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un ml di soluzione per infusione endovenosa contiene 0,056 mg di tirofiban cloridrato monoidrato
(equivalente a 0,05 mg di tirofiban).
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione per infusione endovenosa.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
AGGRASTAT/AGRASTAT è indicato per la prevenzione a breve termine di infarti del miocardio in
pazienti con angina instabile o infarto miocardico non-Q con l’ultimo episodio di dolore toracico che si
manifesta entro le 12 ore e con alterazioni all’ECG e/o enzimi cardiaci elevati.
I pazienti che più verosimilmente traggono beneficio dal trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT,
sono quelli ad alto rischio per lo sviluppo di infarto miocardico entro i primi 3-4 giorni successivi l’inizio
dei sintomi di angina acuta compresi, ad esempio, coloro che probabilmente saranno sottoposti ad una
precoce PTCA (PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty) (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione e 5.1 Proprietà farmacodinamiche).
E’ previsto che AGGRASTAT/AGRASTAT venga usato con acido acetilsalicilico ed eparina non
frazionata.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Questo prodotto è solo per uso ospedaliero da parte di medici specialisti esperti nella gestione di sindromi
coronariche acute.
AGGRASTAT/AGRASTAT viene somministrato per via endovenosa ad una iniziale velocità di infusione
di 0,4 μg/kg/min in 30 minuti. Alla fine dell’infusione iniziale, AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere
proseguito ad una velocità di infusione di mantenimento di 0,1 μg/kg/min. AGGRASTAT/AGRASTAT
deve essere somministrato con eparina non frazionata (usualmente un bolo endovenoso di 5.000 unità [U]
contemporaneamente all’inizio della terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT, poi circa 1.000 U per ora,
titolata sulla base del tempo di tromboplastina attivato [APTT], che deve essere circa il doppio del valore
normale), e con ASA (vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Studi clinici), salvo controindicazioni.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per gli anziani (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e
opportune precauzioni di impiego).
Pazienti con insufficienza renale severa
Nell’insufficienza renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) il dosaggio di
AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere ridotto del 50 % (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d'impiego e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
*
In seguito per AGGRASTAT/AGRASTAT si intende AGGRASTAT/AGRASTAT soluzione per
infusione endovenosa.
XVII
La seguente tabella viene fornita come guida per l’aggiustamento del dosaggio in base al peso.
La maggior parte dei pazienti
Grave insufficienza renale
Peso dei
pazienti
(kg)
Velocità di
Velocità di
Velocità di
Velocità di
infusione di
infusione di
infusione di
infusione di
carico per 30
mantenimento
carico per 30
mantenimento
min (ml/h)
(ml/h)
min (ml/h)
(ml/h)
30-37
16
4
8
2
38-45
20
5
10
3
46-54
24
6
12
3
55-62
28
7
14
4
63-70
32
8
16
4
71-79
36
9
18
5
80-87
40
10
20
5
88-95
44
11
22
6
96-104
48
12
24
6
105-112
52
13
26
7
113-120
56
14
28
7
121-128
60
15
30
8
129-137
64
16
32
8
138-145
68
17
34
9
146-153
72
18
36
9
Inizio e durata della terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT
AGGRASTAT/AGRASTAT, in modo ottimale, deve essere iniziato entro 12 ore dopo
l’ultimo episodio anginoso. La durata raccomandata della terapia non deve essere
inferiore a 48 ore. L’infusione di AGGRASTAT/AGRASTAT e di eparina non
frazionata può essere proseguita durante l’angiografia coronarica e deve essere
mantenuta per almeno 12 ore e non oltre le 24 ore successive
all’angioplastica/aterectomia. L’infusione deve essere sospesa una volta che il
paziente sia clinicamente stabile e non siano programmate dal medico curante
tecniche d’intervento coronarico. L’intera durata del trattamento non deve essere
superiore a 108 ore.
Terapia concomitante (eparina non frazionata, ASA)
Il trattamento con eparina non frazionata va iniziato con un bolo endovenoso di 5.000 U e quindi
proseguito con un’infusione di mantenimento di 1.000 U per ora. Il dosaggio dell’eparina è
titolato in modo da mantenere un APTT di circa il doppio del valore normale.
Salvo controindicazioni, tutti i pazienti devono ricevere ASA per os prima dell’inizio di
AGGRASTAT/AGRASTAT (vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Studi clinici). Il
trattamento con questo farmaco deve essere proseguito almeno per la durata dell’infusione di
AGGRASTAT/AGRASTAT.
Se è richiesta l’angioplastica coronarica (PTCA = percutaneous transluminal coronary
angioplasty), l’eparina deve essere sospesa dopo PTCA e le cannule devono essere rimosse una
volta che la coagulazione sia ritornata nella norma, per es. quando il tempo di coagulazione
attivato [ATC = activated clotting time] è inferiore a 180 secondi (di solito 2-6 ore dopo la
sospensione dell’eparina).
XVIII
Istruzioni per l’uso
Non prelevare la soluzione direttamente con una siringa dal contenitore.
Istruzioni per l’uso dei contenitori IntraVia**
Per aprire: strappare la bustina dal lato inferiore al livello dell’incisione e rimuovere il
contenitore IntraVia. Può essere osservata una certa opacità della plastica dovuta all’assorbimento
di umidità durante il processo di sterilizzazione. Ciò è normale e non compromette la qualità o la
sicurezza della soluzione. L’opacità diminuirà gradualmente. Controllare la presenza di piccole
lesioni comprimendo saldamente la parte superiore della sacca. Se vengono riscontrate lesioni,
scartare la soluzione poichè la sterilità può essere compromessa.
Usare solo se la soluzione è chiara e la confezione sigillata.
Non aggiungere terapia supplementare o rimuovere la soluzione direttamente dalla sacca con una
siringa.
ATTENZIONE: non usare i contenitori di plastica in serie successive. Questa modalità di utilizzo
può comportare embolia gassosa a causa dell’aria residua trascinata dal contenitore precedente,
prima che sia completata la somministrazione del fluido dal contenitore successivo.
Preparazione per la somministrazione
1. Sospendere il contenitore tramite l’occhiello di supporto.
2. Rimuovere la protezione in plastica dalla via di deflusso nella parte inferiore del contenitore.
3. Collegare il set per la somministrazione. Attenersi alle istruzioni complete allegate al set.
Usare in accordo con i corrispondenti calcoli del dosaggio descritti in precedenza.
Ove la soluzione ed il contenitore lo permettano, i farmaci parenterali devono essere esaminati
prima dell’uso per particelle o variazioni di colore rilevabili visivamente.
AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere somministrato solo per via endovenosa e può essere
somministrato con eparina non frazionata attraverso lo stesso deflussore.
Si raccomanda che AGGRASTAT/AGRASTAT sia soministrato con un set da infusione
calibrato, usando materiale sterile.
Prestare attenzione al fine di assicurare che non si verifichi il prolungamento del tempo
d’infusione della dose iniziale e che siano evitati errori di calcolo della velocità di infusione, sulla
base del peso del paziente, per la dose di mantenimento.
4.3
Controindicazioni
AGGRASTAT/AGRASTAT è controindicato in pazienti ipersensibili ad uno dei costituenti della
preparazione o in coloro che hanno sviluppato trombocitopenia durante una precedente
somministrazione di un antagonista del recettore GP IIb/IIIa.
**
Marchio Registrato della Baxter International, Inc.
XIX
Poichè l’inibizione dell’aggregazione piastrinica aumenta il rischio di sanguinamento,
AGGRASTAT/AGRASTAT è controindicato in pazienti con:
•
anamnesi positiva per ictus entro i 30 giorni precedenti o anamnesi positiva per ictus
emorragico.
•
anamnesi positiva per patologia intracranica (per es. neoplasia, malformazione arterovenosa,
aneurisma);
•
sanguinamento clinicamente rilevante in atto o recente (entro i 30 giorni precedenti il
trattamento) (per es. sanguinamento gastrointestinale);
•
ipertensione maligna;
•
trauma rilevante o intervento di chirurgia maggiore entro le sei settimane precedenti;
•
trombocitopenia (conta piastrinica < 100.000/mm3), alterazioni della funzione piastrinica;
•
alterazioni della coagulazione [per es. tempo di protrombina > 1.3 volte la norma o INR
(International Normalized Ratio) > 1.5];
•
insufficienza epatica severa.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Non è raccomandata la somministrazione di AGGRASTAT/AGRASTAT da solo senza eparina
non frazionata.
L’efficacia e la sicurezza di AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparine a basso
peso molecolare non è stata studiata.
L’esperienza sull’uso del tirofiban cloridrato nelle seguenti malattie e condizioni è insufficiente;
tuttavia, è prevedibile un aumentato rischio di sanguinamento. Quindi, il tirofiban cloridrato non
è raccomandato in:
• rianimazione cardiopolmonare traumatica o protratta, biopsia d’organo o litotripsia entro le
2 settimane precedenti;
• trauma severo o chirurgia maggiore > 6 settimane ma < 3 mesi precedenti;
• ulcera peptica in fase attiva entro i 3 mesi precedenti;
• ipertensione non controllata (> 180/110 mm Hg);
• pericardite acuta;
• vasculite in atto o anamnestica nota;
• sospetta dissezione aortica;
• retinopatia emorragica;
• sangue occulto nelle feci o ematuria;
• terapia trombolitica - in concomitanza o entro le 48 ore precedenti la somministrazione di
tirofiban cloridrato;
• uso concomitante di farmaci che aumentano in modo rilevante il rischio di sanguinamento (per
es. cumarinici, altri inibitori GP IIb/IIIa per uso parenterale, soluzioni di destrano).
Non c’è esperienza terapeutica con tirofiban cloridrato in pazienti per i quali è indicata la terapia
trombolitica (per es. infarto miocardico transmurale acuto con nuove onde Q patologiche o
XX
sovraslivellamento del tratto ST o blocco di branca sinistro all’ECG). Di conseguenza, in queste
circostanze, l’uso del tirofiban cloridrato non è raccomandato.
L’infusione di AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere interrotta immediatamente se le
circostanze fanno ritenere che sia necessaria la terapia trombolitica (inclusa l’occlusione acuta
durante PTCA) o se il paziente debba essere sottoposto ad intervento di bypass coronarico
(CABG = coronary artery bypass graft) d’urgenza o richieda una pompa a palloncino intraaortica.
Ci sono dati limitati sull’efficacia nei pazienti immediatamente sottoposti a PTCA.
Non c’è esperienza terapeutica con AGGRASTAT/AGRASTAT in età pediatrica; perciò, l’uso di
AGGRASTAT/AGRASTAT non è raccomandato in questi pazienti.
Altre note e misure preventive
I dati su una nuova somministrazione di AGGRASTAT/AGRASTAT sono insufficienti.
Durante il trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT i pazienti devono essere monitorizzati
attentamente per i sanguinamenti. Se è necessario il trattamento dell’emorragia, deve essere
considerata la sospensione di AGGRASTAT/AGRASTAT (vedere anche 4.9 Sovradosaggio). In
caso di sanguinamenti maggiori o incontrollabili, il tirofiban cloridrato deve essere interrotto
immediatamente.
AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere usato con particolare cautela nelle seguenti condizioni e
gruppi di pazienti:
•
sanguinamenti recenti clinicamente rilevanti (entro l’anno);
•
puntura di un vaso non comprimibile entro le 24 ore precedenti la somministrazione di
AGGRASTAT/AGRASTAT;
•
insufficienza cardiaca severa acuta o cronica;
•
shock cardiogeno;
•
insufficienza epatica da lieve a moderata;
•
conta piastrinica < 150.000/mm3 , anamnesi nota per coagulopatia o anomalie della funzione
piastrinica o trombocitopenia;
•
concentrazione emoglobinica inferiore a 11 g/dl o ematocrito < 34 %.
Deve essere usata particolare cautela durante la concomitante somministrazione di
ticlopidina, clopidogrel, adenosina, dipiridamolo, sulfinpirazone e prostaciclina.
Pazienti anziani, pazienti di sesso femminile e pazienti con basso peso corporeo
Pazienti anziani e/o di sesso femminile hanno avuto una incidenza più elevata di
complicanze emorragiche rispetto ai pazienti più giovani o di sesso maschile,
rispettivamente. Pazienti con un basso peso corporeo hanno avuto una incidenza
più elevata di sanguinamenti rispetto a pazienti con un peso corporeo più elevato.
Per tali ragioni AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere usato con cautela in questi
pazienti e l’effetto dell’eparina deve essere monitorizzato attentamente.
Funzione renale compromessa
XXI
Negli studi clinici è stato evidenziato che il rischio di sanguinamento aumenta con la riduzione
della clearance della creatinina e, dunque, anche con la ridotta clearance plasmatica del tirofiban.
Perciò, i pazienti con ridotta funzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) devono
essere monitorizzati attentamente per il sanguinamento durante il trattamento con
AGGRASTAT/AGRASTAT e deve essere attentamente monitorizzato l’effetto dell’eparina.
Nell’insufficienza renale severa il dosaggio di AGGRASTAT/AGRASTAT deve esere ridotto
(vedere anche 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Via arteriosa femorale
Durante il trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT c’è un significativo incremento
nell’incidenza di sanguinamenti, specialmente nell’area arteriosa femorale, dove
viene introdotta la cannula del catetere. Prestare attenzione al fine di assicurare che
sia punta solo la parete anteriore dell’arteria femorale. Le cannule inserite nelle
arterie possono essere rimosse quando la coagulazione è tornata nella norma, per
es. quando il tempo di coagulazione attivato [ATC = activated clotting time] è
inferiore a 180 secondi, (generalmente 2-6 ore dopo la sospensione dell’eparina).
Dopo la rimozione della cannula guida deve essere assicurata, con un assiduo controllo, la
validità dell’emostasi.
Misure generali di assistenza
Il numero di punture vascolari e quello delle iniezioni intramuscolari deve essere ridotto al
minimo durante il trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT. Si deve utilizzare una via
endovenosa solo in siti corporei comprimibili. Tutti i siti di punture vascolari devono essere
documentati e strettamente monitorizzati. Deve essere considerato in modo critico l’uso di
cateteri urinari, l’intubazione nasotracheale ed i sondini nasogastrici.
Monitoraggio dei valori di laboratorio
La conta piastrinica, i livelli dell’emoglobina e dell’ematocrito devono essere determinati sia
prima del trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT che entro 2-6 ore dopo l’inizio della
terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT e successivamente, durante la terapia, almeno una volta
al giorno (o più frequentemente se c’è l’evidenza di una marcata riduzione). Se la conta delle
piastrine scende sotto le 90.000/mm3 , deve essere effettuata una ulteriore conta delle piastrine al
fine di escludere la pseudotrombocitopenia. Se la trombocitopenia è confermata,
AGGRASTAT/AGRASTAT e l’eparina devono essere interrotti. I pazienti devono essere
monitorizzati per i sanguinamenti e, se necessario, trattati (vedere anche 4.9 Sovradosaggio).
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
La somministrazione concomitante di AGGRASTAT/AGRASTAT ed ASA aumenta l’inibizione
dell’aggregazione piastrinica ex vivo indotta dall’adenosin difosfato (ADP) in maniera maggiore
rispetto all’ASA da solo. La somministrazione concomitante di AGGRASTAT/AGRASTAT ed
eparina non frazionata aumenta il prolungamento del tempo di emorragia in maniera maggiore
rispetto all’eparina non frazionata da sola.
Usando in concomitanza AGGRASTAT/AGRASTAT con eparina non frazionata ed ASA si è
verificata una più alta incidenza di sanguinamenti rispetto a quando sono stati usati insieme solo
eparina non frazionata ed ASA (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d'impiego e 4.8 Effetti indesiderati).
La somministrazione concomitante di AGGRASTAT/AGRASTAT (circa la metà della dose
raccomandata) e ticlopidina, ha aumentato significativamente l’inibizione dell’aggregazione
piastrinica indotta sia da ADP che collagene. AGGRASTAT/AGRASTAT ha prolungato il
tempo di emorragia; comunque, con la somministrazione concomitante di
AGGRASTAT/AGRASTAT e ticlopidina non si è osservato un effetto additivo sul tempo di
XXII
emorragia. La somministrazione concomitante di ticlopidina non ha alterato la farmacocinetica
del tirofiban cloridrato.
L’uso concomitante del warfarin con AGGRASTAT/AGRASTAT più eparina è stato associato
con un aumentato rischio di sanguinamento.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Gravidanza
Per il tirofiban cloridrato non sono disponibili dati clinici riguardanti le gravidanze esposte. Studi
sugli animali hanno fornito un’informazione limitata nei confronti degli effetti sulla
gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post natale.
AGGRASTAT/AGRASTAT non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia
chiaramente necessario.
Allattamento
Non è noto se AGGRASTAT/AGRASTAT venga escreto nel latte umano, ma è noto che viene
escreto nel latte di ratto. Vista la potenzialità di effetti indesiderati sul lattante, deve essere deciso
se sospendere l’allattamento o il farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la
madre.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine
Non ci sono dati che indichino che AGGRASTAT/AGRASTAT comprometta la capacità di
guidare e l’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Sanguinamenti
L’evento indesiderato correlato alla terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT (usato in
concomitanza con eparina non frazionata ed ASA) più comunemente riportato, è stato il
sanguinamento di solito di natura più lieve.
Nello studio PRISM-PLUS, l’incidenza globale di sanguinamento importante secondo i criteri
TIMI∗∗∗ (definito come riduzione dell’emoglobina di oltre 50 g/l con o senza sito identificato,
emorragia intracranica o tamponamento cardiaco) in pazienti trattati con
AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina, non è stata significativamente
maggiore rispetto al gruppo di controllo. L’incidenza di sanguinamento importante secondo i
criteri TIMI è stata dell’1,4 % per AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina e
dello 0,8 % per il gruppo di controllo (che riceveva eparina). L’incidenza di sanguinamento
minore secondo i criteri TIMI (definiti come riduzione dell’emoglobina di oltre 30 g/l con
sanguinamento da sito noto, ematuria macroscopica spontanea, ematemesi o emottisi) è stata del
10,5 % per AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina e dell’8,0 % per il gruppo di
controllo. Non ci sono state segnalazioni di sanguinamento intracranico per
AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina o nel gruppo di controllo. L’incidenza
di sanguinamento retroperitoneale segnalata per AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con
eparina è stata dello 0,0 % e per il gruppo di controllo dello 0,1 %. La percentuale di pazienti che
ha ricevuto una trasfusione (inclusi concentrati d’emazie, plasma fresco congelato, sangue intero
crioprecipitato e piastrine) è stata del 4,0 % per AGGRASTAT/AGRASTAT e del 2,8 % per il
gruppo di controllo.
∗∗∗
Bovill, E.G. et al: Annals of Internal Medicine 115(4):256-265,1991
XXIII
AGGRASTAT/AGRASTAT somministrato con eparina non frazionata ed ASA è stato associato
con sanguinamenti gastrointestinali, emorroidari, e post operatori, epistassi, sanguinamenti
gengivali e dermatorragie superficiali così come stillicidio emorragico nell’area dei siti di puntura
intravascolare (per es., negli esami di cateterismo cardiaco) significativamente più spesso che con
eparina non frazionata ed ASA da soli.
Reazioni indesiderate non associate a sanguinamento
Le più comuni reazioni indesiderate da farmaco (incidenza oltre 1 %) associate con
AGGRASTAT/AGRASTAT somministrato in concomitanza con eparina, a prescindere dal
sanguinamento, sono state nausea (1,7 %), febbre (1,5 %) e cefalea (1,1 %); nausea, febbre e
cefalea si sono verficate con un’incidenza rispettivamente dell’1,4 %, 1,1 % e 1,2 % nel gruppo
di controllo.
L’incidenza di eventi indesiderati non correlati a sanguinamento è stata più elevata nelle donne
(rispetto agli uomini) e nei pazienti più anziani (rispetto ai pazienti più giovani). Comunque, le
incidenze degli eventi indesiderati non correlati al sanguinamento in questi pazienti erano
comparabili per il gruppo “AGGRASTAT/AGRASTAT con eparina” e il gruppo “eparina da
sola”.
Parametri di laboratorio
Le più comuni modificazioni dei parametri di laboratorio associate con
AGGRASTAT/AGRASTAT correlate al sanguinamento sono state: riduzione dei livelli
dell’emoglobina e dell’ematocrito e un aumento dell’incidenza di sangue occulto nelle urine e
nelle feci.
Occasionalmente, durante la terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT, si è verificata una
riduzione acuta della conta piastrinica o la trombocitopenia. La percentuale di pazienti nei quali
la conta piastrinica è scesa al di sotto di 90.000/mm3 è stata dell’1,5 %. La percentuale di pazienti
nei quali la conta piastrinica è scesa al di sotto di 50.000/mm3 è stata dello 0,3 %. Queste
riduzioni sono state reversibili con la sospensione di AGGRASTAT/AGRASTAT.
4.9
Sovradosaggio
Negli studi clinici si è verificato sovradosaggio involontario con tirofiban cloridrato, fino a
50 μg/kg in bolo in 3 minuti o 1,2 μg/kg/min come infusione iniziale. Si è verificato anche un
sovradosaggio fino a 1,47 μg/kg/min come velocità di infusione di mantenimento.
a) Sintomi di sovradosaggio
Il sintomo di sovradosaggio più comunemente riportato è stato il sanguinamento, usualmente
sanguinamento delle mucose e sanguinamento localizzato nel sito della puntura arteriosa per il
cateterismo cardiaco, ma anche casi singoli di emorragie intracraniche e sanguinamenti
retroperitoneali (vedere anche 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso e 5.1 Proprietà
farmacodinamiche, Studi clinici) .
b) Misure
Il sovradosaggio con tirofiban cloridrato deve essere trattato in accordo con le condizioni del
paziente e con la valutazione del medico curante. Se è necessario il trattamento dell’emorragia,
l’infusione di AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere interrotta. Devono essere anche
considerate le trasfusioni di sangue e/o trombociti. AGGRASTAT/AGRASTAT può essere
rimosso mediante emodialisi.
XXIV
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Codice ATC: B01A C 17
Il tirofiban cloridrato è un antagonista non peptidico del recettore GP IIb/IIIa, un importante
recettore di superficie delle piastrine coinvolto nell’aggregazione piastrinica. Il tirofiban
cloridrato previene il legame del fibrinogeno al recettore GP IIb/IIIa, bloccando in questo modo
l’aggregazione piastrinica.
Il tirofiban cloridrato determina l’inibizione della funzione piastrinica, evidenziata dalla sua
capacità di inibire ex vivo l’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP e di prolungare il tempo di
emorragia (TE). La funzione piastrinica ritorna al basale entro 8 ore dalla interruzione.
Il grado di questa inibizione è parallelo alle concentrazioni plasmatiche del tirofiban cloridrato.
Nella popolazione trattata il dosaggio raccomandato di AGGRASTAT/AGRASTAT, in presenza
di eparina non frazionata ed ASA, ha prodotto una inibizione ex vivo della aggregazione
piastrinica indotta dall’ADP superiore al 70 % (mediana 89 %) nel 93 % dei pazienti e un
prolungamento del tempo di emorragia durante l’infusione di un fattore 2,9. L’inibizione è stata
ottenuta rapidamente con l’infusione di carico di 30 minuti ed è stata mantenuta per tutta la
durata dell’infusione.
Studio PRISM PLUS
Lo studio multicentrico PRISM PLUS in doppio cieco, controllato, ha confrontato l’efficacia del
tirofiban ed eparina non frazionata (n=773) vs eparina non frazionata (n=797) in pazienti
con angina instabile od infarto acuto del miocardio non-Q (NQWMI= non-Q-wave
myocardial infarction).
I pazienti dovevano avere un prolungato, ripetuto dolore anginoso o angina postinfartuale entro le
12 ore precedenti la randomizzazione, accompagnato da una nuova alterazione del tratto ST transitoria o persistente (sotto- o sopra-slivellamento del tratto S-T ≥ 0,1 mV; inversioni
dell’onda T ≥ 0,3 mV) o enzimi cardiaci elevati (CPK totale ≥ 2 volte il limite superiore
della norma, o frazione CK-MB elevata nel momento dell’arruolamento [> 5 % od oltre
rispetto al limite superiore della norma]).
In questo studio i pazienti sono stati randomizzati
• o a ricevere AGGRASTAT/AGRASTAT (infusione di carico per 30 minuti di
0,4 μg/kg/min seguita da infusione di mantenimento di 0.10 μg/kg/min) ed eparina (bolo di
5.000 unità (U) seguito da una infusione di 1.000 U/ora titolata per mantenere un tempo di
tromboplastina parziale attivata (APTT) di circa il doppio del controllo),
• o eparina da sola (bolo di 5.000 U seguito da una infusione di 1.000 U/ora titolata per
mantenere un APTT di circa il doppio del controllo).
Salvo controindicazioni, tutti i pazienti hanno ricevuto ASA; sono stati raccomandati 300-325 mg
per os/die per le prime 48 ore e successivamente 80-325 mg per os/die (come stabilito dal
medico). Il farmaco in studio è stato iniziato entro 12 ore dall’ultimo episodio anginoso. I
pazienti sono stati trattati per 48 ore e quindi sottoposti ad angiografia e se possibile ad
angioplastica/aterectomia, ove indicato, mentre il trattamento con tirofiban cloridrato è
stato proseguito. Il tirofiban cloridrato è stato infuso per un periodo medio di 71,3 ore.
XXV
L’endpoint primario combinato dello studio è stato il verificarsi di ischemia refrattaria, infarto del
miocardio o decesso a 7 giorni dall’inizio del tirofiban cloridrato.
L’età media della popolazione era 63 anni; il 32 % dei pazienti erano donne. Circa il 58 % dei
pazienti presentava, al basale, depressione del tratto S-T; il 53 % aveva inversione dell’onda T; il
46 % dei pazienti presentava enzimi cardiaci elevati. Durante lo studio circa il 90 % dei pazienti è
stato sottoposto ad angiografia coronarica; il 30 % è stato sottoposto precocemente ad
angioplastica e il 23 % è stato sottoposto ad intervento di rivascolarizzazione coronarica
mediante bypass.
All’endpoint primario, c’è stata una riduzione del rischio (RR) del 32 % (12,9 % vs 17,9 %) nel
gruppo tirofiban cloridrato per l’endpoint combinato (p=0,004): ciò rappresenta circa 50 eventi
evitati per 1.000 pazienti trattati. I risultati dell’endpoint primario sono stati attribuiti
principalmente al verificarsi di infarto miocardico e di condizioni di ischemia refrattaria.
Dopo 30 giorni la RR per l’endpoint combinato (decesso/infarto miocardico/condizioni di
ischemia refrattaria/nuovi ricoveri per angina instabile) era del 22 % (18,5 % vs 22,3 %;
p=0,029).
Dopo 6 mesi il rischio dell’endpoint combinato (decesso/infarto miocardico/condizioni di
ischemia refrattaria/nuovi ricoveri per angina instabile) era ridotto del 19 % (27,7 % vs 32,1 %;
p=0,024).
Rispetto al doppio endpoint combinato più comunemente usato, decesso o infarto miocardico, i
risultati a 7 giorni, 30 giorni e 6 mesi sono stati i seguenti: a 7 giorni per il gruppo tirofiban c’è
stata una RR del 43 % (4,9 % vs 8.3 %; p=0,006); a 30 giorni la RR è stata del 30 % (8,7 % vs
11,9 %; p=0,027) e a 6 mesi la RR è stata del 23 % (12,3 % vs 15,3 %; p=0,063).
La riduzione dell’incidenza di infarto miocardico nei pazienti che ricevevano
AGGRASTAT/AGRASTAT si è manifestata presto durante il trattamento (entro le prime 48 ore)
e questa riduzione è stata mantenuta durante 6 mesi, senza effetto significativo sulla mortalità.
Nel 30 % dei pazienti che sono stati sottoposti ad angioplastica/aterectomia durante il ricovero
iniziale, c’è stata una RR del 46 % (8,8 % vs 15,2 %) per l’endpoint primario combinato a 30
giorni, così come una RR del 43 % (5,9 % vs 10,2 %) per “infarto miocardico o decesso”.
I pazienti che più probabilmente traggono beneficio dal trattamento con
AGGRASTAT/AGRASTAT sono quelli ad alto rischio per lo sviluppo di infarto miocardico
entro 3-4 giorni dopo l’inizio dei sintomi di angina acuta. In accordo ai riscontri epidemiologici,
una più alta incidenza di eventi cardiovascolari è stata associata con alcuni indicatori, ad
esempio: età, frequenza cardiaca o pressione sanguigna elevate, dolore cardiaco ischemico
persistente o ricorrente, marcate alterazioni all’ECG (in particolare anomalie del tratto S-T),
enzimi cardiaci o marker aumentati (per esempio CK-MD, troponine) ed insufficienza cardiaca.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Distribuzione
Il tirofiban non si lega in maniera elevata alle proteine plasmatiche ed il legame proteico è
indipendente dalla concentrazione nel range di 0,01-25 μg/ml. La frazione libera nel plasma
umano è del 35 %.
Allo stadio di equilibrio il volume di distribuzione del tirofiban è circa 30 litri.
Biotrasformazione
Esperimenti con tirofiban marcato con C14 hanno mostrato che la radioattività rilevata nelle urine
e nelle feci era principalmente rappresentata da tirofiban immodificato. La radioattività nel
XXVI
plasma circolante origina principalmente dal tirofiban immodificato (fino a 10 ore dopo la
somminstrazione). Tali dati hanno suggerito un metabolismo limitato del tirofiban.
Eliminazione
Dopo somministrazione endovenosa di tirofiban marcato con C14 a soggetti sani, il 66 % della
radioattività è stato recuperato nelle urine ed il 23 % nelle feci. Il recupero della radioattività
totale è stato circa del 91 %. L escrezione renale e biliare contribuiscono significativamente alla
eliminizione del tirofiban.
In soggetti sani la clearance plasmatica di tirofiban è circa 250 ml/min. La clearance renale è il
39-69 % della clearance plasmatica. L’emivita è di circa 1,5 ore.
Sesso
La clearance plasmatica del tirofiban in pazienti con cardiopatia coronarica è simile negli uomini
e nelle donne.
Pazienti anziani
La clearance plasmatica del tirofiban è di circa il 25 % inferiore nei pazienti anziani (> 65 anni)
con cadiopatia coronarica rispetto ai pazienti più giovani (≤ 65 anni).
Gruppi etnici
Fra pazienti di gruppi etnici diversi non è stata riscontrata differenza nella clearance plasmatica.
Cardiopatia coronarica
In pazienti con angina pectoris instabile o NQWMI la clerance plasmatica è stata circa
200 ml/min, la clearance renale il 39 % della clearance plasmatica. L’emivita è di circa 2 ore.
Funzione renale compromessa
In studi clinici i pazienti con funzione renale ridotta hanno mostrato una minore clearance
plasmatica del tirofiban in relazione al grado di compromissione della clerarance della creatinina.
In pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, inclusi i pazienti emodializzati, la
riduzione della clearance plasmatica del tirofiban è stata clinicamente rilevante (oltre il 50 %)
(vedere anche 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Il tirofiban è rimosso mediante
emodialisi.
Insufficienza epatica
Non c’è evidenza di una riduzione clinicamente significativa della clearance plasmatica del
tirofiban nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non ci sono dati disponibili
su pazienti con insufficienza epatica severa.
Effetto degli altri farmaci
Nello studio PRISM la clearance plasmatica del tirofiban, nei pazienti in terapia con uno dei
seguenti farmaci, è stata confrontata con quella dei pazienti che non ricevevano quel farmaco in
un sottogruppo di pazienti (n=762). Non ci sono stati effetti sostanziali (> 15 %) di questi farmaci
sulla clearance plasmatica del tirofiban: acebutololo, paracetamolo, alprazolam, amlodipina,
preparazioni a base di aspirina, atenololo, bromazepam, captopril, diazepam, digossina, diltiazem,
diottilsolfosuccinato di sodio, enalapril, furosemide, gliburide, eparina non frazionata, insulina,
isosorbide, lorazepam, lovastatina, metoclopramide, metoprololo, morfina, nifedipina,
nitroderivati, oxazepam, cloruro di potassio, propranololo, ranitidina, simvastatina, sucralfato e
temazepam.
XXVII
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Dati preclinici non rivelano un particolare pericolo per l’uomo sulla base di studi convenzionali
di farmacologia sulla sicurezza, tossicità da dosi ripetute e genotossicità.
Nei ratti e nei conigli il tirofiban attraversa la placenta.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Cloruro di sodio, citrato di sodio biidrato, acido citrico anidro, acqua per preparazioni iniettabili,
acido cloridrico e/o idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH).
6.2
Incompatibilità
E’ stata valutata la compatibilità di AGGRASTAT/AGRASTAT e le seguenti formulazioni
endovenose: eparina, dopamina, lidocaina, cloruro di potassio, e famotidina per via iniettabile.
Non sono state riscontrate incompatibilità con questi agenti.
6.3
Periodo di validità
18 mesi.
Scartare la soluzione non utilizzata 24 ore dopo l’inizio dell’infusione.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Non congelare. Conservare il contenitore nel cartone esterno.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Contenitore IntraVia da 500 ml (plastica PL 2408), incolore, pellicola a tre strati in poliolefine
con via di scarico e deflussore in PVC con terminale blu. E’ confezionato in una bustina in
poliolefine trasparente non stampata.
Formato della confezione: 1 contenitore con 500 ml di soluzione per infusione endovenosa.
6.6
Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
8.
NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
XXVIII
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’
AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
XXIX
