ENDOTOSSIEMIA

ENDOTOSSIEMIA
Dott. Fulvio Laus
Ricercatore Universitario
Scuola di Scienze Mediche Veterinarie
Università di Camerino
ENDOTOSSIEMIA
Definizione
Presenza di endotossine nel sangue
Cosa sono le endotossine?
R. Pfeiffer (1858-1945): una tossina “closely attached to, and
probably integral of, the bacterial body”
Componenti strutturali della parete di tutti i batteri G-,
compresi i non infettivi
Natura lipopolisaccaridica
LIPOPOLISACCARIDE = ENDOTOSSINA
ENDOTOSSIEMIA
Cosa sono le endotossine?
3-4 X 106 molecole per cellula batterica
Circa il 75% dello strato esterno della parete
Difesa contro agenti esterni
La O-specific chain è estremamente variabile
tra sierotipi
Determina l’immunospecificità del batterio
Fa produrre Ab specie-specifici (però non
protettivi)
Lipide A: principio attivo tossico
ENDOTOSSIEMIA
Bacteria with endotoxins containing complete polysaccharide regions
have a smooth appearance in culture, whereas mutant bacteria with
incomplete polysaccharides have a rough appearance.
Because the core and lipid A regions have been well conserved across
Gram-negative bacteria, rough endotoxins have been used in vaccines
to generate antibodies designed to provide cross protection against
endotoxins from different Gram-negative species
ENDOTOSSIEMIA
Cause di endotossiemia nel cavallo
La fonte può essere:
1) un focolaio infettivo
Sepsi nel puledro
Polmonite o pleuropolmonite
Endometrite
Peritonite
Colite infettiva (salmonellosi)
La fonte può essere:
2) batteriemia
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La fonte può essere:
3) Gram negativi dell’intestino
Traslocazione: passaggio di batteri o loro prodotti dal lume
intestinale al sangue
L’intestino del cavallo è popolato principalmente da GAnche in condizioni normali una piccola quantità di endotossine passa la
parete intestinale, arriva al fegato e viene detossificata dal sistema reticoloistiocitario
Patologie epatiche (epatite, colangioepatite, shunt portosistemico)
Endotossiemia
Patologie GI ! ↑ permeabilità intestinale
(Coliche, enteriti e coliti, dismicrobismi, acidosi luminale (eccesso di carboidrati)…)
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La fonte può essere:
4) altre cause
ustioni
shock
traumi
malnutrizione
digiuno
esercizio strenuo
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PATOGENESI
La LPB (lipopolysaccharide-binding protein) viene sintetizzata dagli epatociti
e riversata nel sangue ! formazione complesso LPS-LPB
Aumenta anche di 100 volte in 24 ore in seguito ad uno stimolo infiammatorio
La sua funzione è di trasferire i lipopolisaccaridi alle cellule responsive
macrofagi
neutrofili
linfociti
cellule endoteliali
Il complesso si lega ai recettori delle cellule determinandone l’attivazione e,
quindi, la produzione di mediatori della flogosi
TNF
INTERLEUCHINE
FATTORI DI CRESCITA (granulocyte-monocyte colony-stimulating factor…)
GLICOCORTICOIDI
Quando lo stimolo è eccessivo o prolungato nel tempo si ha rottura del
meccanismo autolimitante di feed-back
Stimolo endotossiemico ! 1) sindrome infiammatoria sistemica
! 2) sindrome antinfiammatoria compensatoria
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Attivazione della
produzione
citochinica
Alcune citochine e i
loro effetti
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La via
infiammatoria
classica
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PATOGENESI
Il processo di “tamponamento tossiemico” è sempre attivo nell’organismo
La rottura del suo equilibrio determina danni a diversi livelli
Danno endoteliale:
-causato dai radicali liberi prodotti dai neutrofili
-vasoplegia
-aumento permeabilità
-microcoagulazioni
-microemorragie
Danno neutrofilico
-marginazione (le endotossine stimolano la produzione di fattori di adesione endoteliale)
PATOGENESI
ENDOTOSSIEMIA
CID (coagulazione intravasale disseminata)
-Coagulazione e fibrinolisi sono in equilibrio nell’organismo
La CID è l’espressione dell’alterazione di questo equilibrio dovuto alle
endotossine
Le tossine innescano la cascata
1) attivando direttamente il fattore XII
2) stimolando i macrofagi a produrre il fattore tissutale che a sua volta
attiva il fattore VII
Conseguenze:
-deposizione disseminata di fibrina a livello microvascolare
-consumo di piastrine
-consumo di fattori della coagulazione
-accumulo di prodotti di degradazione della fibrina
Due manifestazioni:
-sindrome trombotica (danno ischemico d’organo)
-sindrome fibrinolitica (emorragie diffuse)
PATOGENESI
ENDOTOSSIEMIA
SINTESI PROTEINE DI FASE ACUTA
-Indotte nel fegato da parte dei fattori della flogosi (IL-1 e IL-6)
-Il loro ruolo è quello di modulare la risposta infiammatoria
 
 
 
 
 
 
 
fibrinogeno
aptoglobina
transferrina
ferritina
ceruloplasmina
fosfolipasi A2
ecc…
INSUFFICIENZA D’ORGANO E SHOCK
-Entrambi causati dalla vasodilatazione periferica e dalla vasoplegia
indotte dalle tossine
-Dopo una iniziale vasocostrizione compensatoria (vasopressina,
angiotensina, adrenalina) si ha il collasso circolatorio periferico
ENDOTOSSIEMIA
Spesso i segni di endotossiemia costituiscono L’UNICA MANIFESTAZIONE DI
UNA MALATTIA che va quindi indagata e diagnosticata
Nelle enteriti, ad esempio, compaiono prima i segni di endotossiemia e poi
l’eventuale diarrea e/o coliche
ENDOTOSSIEMIA
TERAPIA
Si basa su strategie molteplici
 
inibizione rilascio endotossine
 
rimozione delle endotossine
 
inibizione della attivazione cellulare
 
inibizione della sintesi dei mediatori della flogosi
 
inibizione dell’attività dei mediatori della flogosi
 
terapia di supporto
Meccanismo d’azione dei FANS
Fosfolipidi di membrana
Effetti collaterali
Fosfolipasi A2
Acido arachidonico
lipossigenasi
ciclossigenasi
Leucotrieni
Ciclossigenasi 2
COX2
Ciclossigenasi 1
COX1
(LTB4)
PGE2
Effetto
antinfiammatorio
PGF2α
PGD2
PGI1
TXA2
PGE2
PGI1
Febbre
TXA2
Dolore
Funzione piastrinica
Protezione GI
Regolazione flusso ematico
Funzione piastrinica
Regolazione flusso ematico
Funzione renale
Infiammazione
Meccanismo d’azione dei CORTICOSTEROIDI
Fosfolipidi di membrana
Fosfolipasi A2
Acido arachidonico
lipossigenasi
ciclossigenasi
Leucotrieni
Ciclossigenasi 2
COX2
Ciclossigenasi 1
COX1
(LTB4)
PGE2
PGF2α
PGD2
PGI1
TXA2
PGE2
PGI1
Febbre
TXA2
Dolore
Funzione piastrinica
Protezione GI
Regolazione flusso ematico
Funzione piastrinica
Regolazione flusso ematico
Funzione renale
Infiammazione
PUNTI CHIAVE
Endotoxins normally reside in the lumen of the horse’s gastrointestinal tract and
are restricted to that site by the intestinal mucosal barrier. Under circumstances in
which this barrier function is lost due to low blood flow, ischemia or inflammation,
endotoxins may enter the general circulation.
Endotoxins interact with a specific plasma protein called LPS binding protein that
delivers the endotoxin molecules to cells of the horse’s immune system.
Via specific cell surface receptors that recognize endotoxin as a component of a
pathogen, these cells respond vigorously to the presence of endotoxin by
synthesizing and releasing a variety of pro- and anti-inflammatory mediators. The
most important are Tumor necrosis factor-α , Arachidonic acid and tissue factor.
The clinical signs we recognize as ‘endotoxemia’ are caused by these mediators.
Treatment of endotoxemia is aimed at reducing the movement of endotoxins into
the circulation, interfering with the interactions among the endotoxins, plasma
proteins and inflammatory cells, and preventing the synthesis of the inflammatory
mediators.