Incontro tra Ematologi di
Lodi e Geriatri
Sant’Angelo Lodigiano
Novembre 2012
G.Nalli
La diagnosi iniziale di anemia
Dipende dalla vostra attenzione nel
valutare un calo, pur lieve,
dell’emoglobina (< 13 gr/dl nell’uomo, <
12 gr/dl nella donna)
La diagnosi più approfondita richiede un
approccio diagnostico sistematico; può
infatti trattarsi di
anemia come malattia primaria
o anemia come segno di malattia
generale
L’anemia dell’anziano
•Il tema che affrontiamo ha grande
rilevanza epidemiologica
•Ha grande rilevanza clinica
•E’ difficile da inquadrare
ASH 2010
L’anemia di qualsiasi grado (Hb < 13 nel M e
< 12 nella F) è individuata come un
significativo fattore indipendente di
morbidità, mortalità e fragilità nei pazienti
anziani (> 65 anni).
Prevalenza circa 10%
= o > 85 anni: 20%
Stiamo valutando pazienti ambulatoriali
1/3 di questi pazienti hanno deficit
nutrizionali
1/3 anemia della malattia
infiammatoria
1/3 di origine non chiara
Classificazione funzionale delle anemie
Alterata produzione
Reticolociti ridotti
Alterata distruzione
(o normali)
Reticolociti aumentati
Emolisi o emorragia
Normocromica
microcitica
Extraglobulare
intraglobulare
Es. autoimmune…
Coombs positiva
Es. sferocitosi
Normocitica
Aplasia
Carenza ferro,
talassemia
Infiltrazione
Infiammazione
Insuff renale
macrocitica
Carenza folati, B12
Farmaci
Anemia refrattaria
Deficit enzimi
Anemia come malattia o
segno?
Reticolociti > 100.000/mmc: il midollo, nella sua
componente eritroide, sta rispondendo in modo
appropriato (allo stimolo dell’eritropoietina) al danno
ematologico che non coinvolge il midollo.
La sede dell’anemia è periferica
emorragia acuta
emolisi
extraglobulare
intraglobulare
I segni più eclatanti
i segni dell’ipovolemia sino allo shock nel
caso dell’emorragia acuta (sempre
presenti ipotensione e tachicardia, che
mancano spesso nell’emorragia cronica)
gli stessi segni associati inoltre a cefalea,
brividi, (febbre), vomito, dolori
addominali… emissione di urine rossastre
o nerastre (per emoglobinuria) in caso di
emolisi iperacuta
Altri segni di emolisi
I segni indiretti dell’emolisi come
l’ittero,
la splenomegalia di grado variabile,
la colelitiasi, associati a segni di
laboratorio come:
l’aumento delle LDH,
la diminuzione dell’aptoglobina in
caso di emolisi cronica.
Un uomo intelligente
64 anni, dirigente aziendale, in
viaggio di lavoro nel Salento
Ho cominciato a star male d’allora
Ho mangiato molte fave: astenia,
ittero, vaghi dolori addominali
Post hoc propter hoc
Post hoc propter hoc
Da bambino ho sentito molte volte
raccontare:
“Gli è venuta l’itterizia per uno
spavento”
Temevo l’itterizia perché a quei
tempi di spaventi se ne provavano
tanti (es. il buio, che ha
condizionato la mia infanzia….)
Mi lascio condizionare dal paziente e
doso, con riluttanza, la G6PD
Diagnosi: favismo
Consegno al paziente un elenco che
trovate su mille siti con
l’aggiornamento dei farmaci da
evitare nel favismo
Anemia come segno?
Avete aggiunto
- il test di Coombs o
- le agglutinine a frigore.
Anemia emolitica autoimmune
Idiopatica (malattia)
Secondaria a:
- infezione
- farmaci
- m. neoplastica
uomo anziano? - m. linfoproliferativa
giovane? - collagenopatia
Ieri
Ragazza di 24 anni, da 8 giorni
febbre
In PS per Hb 4 gr/dl
Plt < 20.000/mmc
GB 18.000 con elementi mielodi
immaturi in circolo
Diagnosi ipotetica: leucemia acuta
esami
Midollo: iperplasia eritroblastica
Megacariociti numerosi
Serie mieloide ipergranulata ma
maturante
Reticolociti 185.000/mmc
Diagnosi: non leucemia acuta
Iperemolisi e piastrinopenia da consumo
? Reazione leucemoide da?
Anemia della malattia
cronica
Come orientarsi nella diagnosi (di
laboratorio): 2) metabolismo Fe
Ferro, transferrina, ferritina,
recettore solubile transferrina,
epcidina
metabolismo del ferro nell’edizione
dell’Harrison (2001) (quasi elementare):
il Fe si assorbe a livello
duodenale, in una quantità media
di 1 mg al giorno nel maschio e 1,4
nella femmina
Il ferro assorbito viene poi rilasciato
nel plasma legato alla molecola di
trasporto del ferro, la
transferrina. Lo stesso avviene per
il ferro rilasciato dai depositi.
In sintesi metabolismo Fe sino agli anni 2000
Quantità totale di Fe:. circa 4 gr
EPCIDINA e modelli murini
•Un eccesso di epcidina a livello
fetale fa nascere topini con grave
anemia sideropenica,
dimostrando che blocca il
passaggio placentare del ferro.
Successivamente per
sopravvivere necessitano di
iniezioni di ferro dimostrando
che l’eccesso di epcidina blocca
l’assorbimento intestinale.
•Un topo transgenico privo di
epcidina va incontro ad una
grave emocromatosi con
accumulo di ferro a livello
epatico e pancreatico.
•Il modello murino ha trovato
negli ultimi anni una verifica
nell’uomo. Una carenza
congenita di epcidina è
responsabile di una forma di
emocromatosi famigliare
Eccesso di epcidina
•L’induttore più potente della sintesi di epcidina è l’IL 6, il
mediatore più importante del processo infiammatorio.
•In modelli murini ma anche in volontari umani la
somministrazione di IL6 induce un incremento sino a 7 volte
dell’epcidina che molto rapidamente blocca sia l’assorbimento
intestinale del ferro che il riciclo del ferro derivante dal
catabolismo eritrocitario: si viene quindi a determinare una
rapida caduta del compartimento del ferro plasmatico e del suo
apporto all’eritrone ed un incarceramento del ferro a livello
macrofagico: si spiega così uno stato di anemia con bassa
saturazione della transferrina ed un aumento della ferritina
(che peraltro è anche un indice di fase acuta) in corso di processi
infettivi o infiammatori (quella che va sotto il nome di anemia
della malattia infiammatoria).
We postulate that the tendency toward a proinflammatory state in the
elderly population predisposes them to accentuated debility…..
We further propose that genetic factors determining the level of
proinflammatory markers contribute to the likelihood of developing
features of frailty in response to other stressors.
Anemia and inflammation are strongly associated with, and may
contribute to, the development of “frailty,” a poorly defined
syndrome of the elderly population associated with weight loss,
impaired mobility, generalized weakness….
Some studies have suggested that elevated proinflammatory markers are
associated with development of frailty. Furthermore, anemia is
associated with an increase in nearly all markers of frailty in elderly
populations, suggesting that there may be a link between the
pathogenesis of the two syndromes
• L’organismo ha la necessità di mantenere scorte
di ferro per necessità fisiologiche o critiche
• difendersi dal ferro libero, in eccesso, altamente
tossico
• Il ferro viene accumulato in una molecola
che forma un guscio entro il quale accumulare il ferro
ed impedirne la tossicità (ferritina)
•Esiste a livello di quasi tutte le superfici cellulari ed in
particolare dell’eritroblasto midollare un recettore
della transferrina che lega il complesso ferrotransferrina, per poi internalizzare il Fe, liberarlo
dalla transferrina (ed incorporarlo nell’eme a livello
eritroblastico)..
La maggior parte del ferro necessario per
l’eritropoiesi viene dal riciclaggio del ferro
contenuto nei globuli rossi senescenti, fagocitati a
livello del reticolo endotelio.
In caso di carenza di Fe > il recettore solubile della
transferrina
Anemia sideropenica: alterazioni di
laboratorio
Segni precoci
Ferritina < 40 μg/l
Ferro siero < 50 μg/dl
saturatione Transferrina < 15 %
Total iron binding capac. > 450 μg/dl
Recettore solubile transferrina alto
GR < 4 × 106/ mm3
Red cell distribution width (RDW) > 14.5 %
MCV (volume corpuscolare medio) < 80 Segni
fl tardivi
Emoglobina < 13 g/dl maschio
< 12 g/dl femmina fertile
Anemia dell’infiammazione
Ferro basso
Transferrina bassa
Saturazione transferrina > 20%
TIBC < 350
Ferritina alta (comunque > 100)
I parametri di laboratorio
nell’approccio iniziale
alla diagnosi di anemia
Emocromo e reticolociti
Metabolismo del ferro
Dosaggio ac folico e vit B12
Bilirubina
LDH
Terapia
dell’anemia
sideropenica
dell’adulto
Am J Med. 2008 November ;
121(11): 943–948
E’ di fondamentale importanza il rendersi
conto che i depositi di Fe siano esauriti
prima che insorga anemia sideropenica
Quindi i parametri di laboratorio che
correlano con la deplezione diFe precedono
l’insorgere di anemia.
3 anni di dieta povera di fe portano ad una
deplezione dei depositi di Fe (normalmente
1 gr di Fe in forma di ferritina)
The loss of iron stores is reflected
in the blood by a reduction in ferritin and reduced levels of
iron bound to transferrin. As the
iron stores become more severely depleted, availability of
transferrin-bound iron to the
erythroid precursor causes reduced heme and hemoglobin
production. This is reflected in a
drop in the red blood cell count and mean corpuscular
volume. The red cell count usually
becomes abnormal before the mean corpuscular volume,
which remains within the normal
range until the hemoglobin reaches about 10 g/dl.
Ferro alimentare
E’
importante un counseling sulla
dieta, ma…
La dieta da sola è in genere
insufficiente a rimpiazzare le scorte
di Fe nella quasi totalità dei pazienti
con anemia sideropenica
esempi
Le cpr di Fe:
Meglio assumerlo lontano dai pasti o prima
di andare a letto per evitare l’effetto
alcalinizzante dei pasti e per favorire
l’effetto del picco di acidità gastrica nella
notte
Assuming that 10% of the iron is absorbed,
the hemoglobin concentration may fully
correct after 4 weeks in patients with
moderate, uncomplicated iron deficiency
(about 500–800 mg of iron, enough for 500
to 800 mL of packed red blood cells, or
enough to raise the whole blood hemoglobin
2–3 g/dL)
Dosi stimate di ferro per correggere anemia
In one study in 111 hospitalized patients ≥75 years of age
who were found to have iron deficiency anemia, 92
percent of whom underwent endoscopy and 82 percent of
whom underwent colonoscopy, 68 percent were found to
have a bleeding source, and 11 percent had synchronous
lesions [the 43 patients found to have a colorectal source
of bleeding, 31 (72 percent) had colon cancer; of the 44
patient found to have an upper gastrointestinal source of
bleeding, 6 (14 percent) had a malignancy.
A proposito di Vit B12
Il fabbisogno quotidiano è di 3-7 microgrammi
I depositi, prevalentemente epatici, raggiungono i 5
mg
Quindi sono necessari anni per arrivare ad
esaurimento dei depositi pur con una assenza di
assorbimento quotidiano
Sintomi neurologici da deficit di Vit B12
Lesione tipica: degenerazione combinata
subacuta di cordoni posteriori e laterali
del midollo spinale
This lesion, specific for Cbl deficiency, is due to a defect in myelin formation.
The neuropathy is symmetrical and affects the legs more than the arms. It
Neurologic problems, when present, consist of the classic picture of subacute
begins with paresthesias and ataxia associated with loss of vibration and
combined degeneration of the dorsal (posterior) and lateral spinal columns [
position sense, and can progress to severe weakness, spasticity, clonus,
paraplegia, and even fecal and urinary incontinence
Deficit di B12
… neurologic abnormalities….include
cerebellar ataxia, ……central nervous
system symptoms including memory
loss, irritability, dementia, and
extrapyramidal signs.
importante in clinica:
Non tutti i pazienti con deficit di B12 e
quadro neurologico sono anemici ed
hanno la macrocitosi;
Iin oltre il 10% dei casi Hb e MCV sono
normali
i
Terapia sostitutiva con B12
Vit B12 parenterale —
L’anemia perniciosa deve essere curata con
B12 IM in dosi di 1000 microgrammi al giorno
per la prima settimana, seguita da 1 mg alla
settimana per 4 settimane e in seguito 1 mg al
mese per la vita
Vitamin B12 and/or folate deficiency should be
suspected in patients with one or more of the
following clinical or laboratory findings
O m acrocytic red blood cells w ith or w ithout anem ia
Tthe presence of hypersegm ented neutrophils on the peripheral
blood sm ear (ie, >5 percent of neutrophils w ith ≥5 lobes or ≥1
percent of neutrophils w ith ≥6 lobes)
Pancytopenia (ie, the com bination of anem ia, throm bocytopenia,
and neutropenia) of uncertain cause
Unexplained neurologic signs and sym ptom s, especially dem entia
or w eakness, sensory ataxia, and paresthesias Special
populations, such as older adults, alcoholics, and patients w ith
m alnutrition are at high risk for the developm ent of folic and/ or
Cbl deficiency.
Patients w ho have undergone bariatric surgery
Anemia perniciosa
Ricordare che AP è malattia
autoimmune.
Anti F intrinseco
Anti cellule parietali gastriche
Funzione tiroidea ed anti
tireoperossidasi e tireoglobulina
Se indicato cortisolo e ACTH
vitiligine
Sindromi mielodisplastiche
gruppo di disordini primitivi del midollo
osseo che interessano tipicamente, ma
non esclusivamente, soggetti anziani e
coinvolgono la cellula staminale
emopoietica (cioè la cellula midollare
progenitrice da cui derivano le cellule che
circolano nel sangue periferico: globuli
bianchi, globuli rossi e piastrine).
Nelle sindromi mielodisplastiche, la cellula
staminale emopoietica matura in modo
disordinato (alterazioni morfologiche:
dismielopoiesi) e inefficace (emopoiesi
inefficace). Le sindromi mielodisplastiche
sono malattie clonali in quanto gli
elementi delle tre serie maturative
midollari derivano tutte dalla stessa
cellula progenitrice la quale ha acquisito
una alterazione genetica ad impronta
displastica.
Il difetto maturativo midollare determina
tipicamente anemia (refrattaria al
trattamento), neutropenia, e
piastrinopenia persistenti (o varie
combinazione delle stesse). La storia
naturale della malattia, in assenza di
trattamento, è caratterizzata da un
progressivo aggravamento dell'emopoiesi
inefficace e da un rischio di evoluzione in
leucemia acuta mieloide.
In Europa, l'incidenza complessiva è di
circa 8 casi ogni 100.000 persone per
anno.
Nei soggetti di età inferiore a 30 anni è di
1 caso ogni 100.000 persone per anno,
mentre oltre i 70 anni di età l'incidenza è
di 35 casi ogni 100.000 persone per
anno.
Quando richiedere visita
ematologica
In presenza di citopenia uni-bi-o
trilineare (Hb < 13 gr/dl nel M
e 12 gr/dl nelle F)
GB < 3000/mmc e N < 2000/mmc)
Piastrine < 100.000/mmc
Domande e risposte
Dottore, mi dica la verità! Ho un tumore?
Perché ho letto che ho una malattia clonale.
La risposta non può essere di paternalismo
consolatorio
Note di storia recente sulle CM
Nel 1960 Waldenstrom descrisse
una serie di pazienti che
presentavano una banda stretta in
zona gamma all’elettroforesi e nei
quali escludeva mieloma multiplo o
m. di Waldenstrom. Li definì:
Gammopatie monoclonali benigne
Basandosi sull’osservazione che individui
genericamente sani con CM avevano
rischio eccessivo di sviluppare mieloma
multiplo, m. di Waldenstrom, amilodosi….
Robert Kyle nel 1978 coniò il termine
usato in tutto il mondo di “monoclonal
gammopathy of undetermined
significance” (MGUS)
Schematismo da bigino.
Chi vede la CM:
Voi
Ematologo… per molte ragioni
Dermatologo……..vasculiti
Neurologo……neuropatie periferiche ..MAG
Oncologo…..d’accompagnamento
Epatologo…. Crioglobuline
Nefrologo……IR MM e amilodosi
Reumatologo.. Schnitzler syndrome (orticaria, IgM, artralgie)
………………….
International Myeloma Working Group
2010
Tutti e 3 i criteri devono essere rispettati:
1) La CM < 3 g/dL
2) plasmacellule midollari clonali < 10%
3) assenza di danno di organo come
ipercalcemia, insufficienza renale,
anemia, lesioni ossee attribuibili a
proliferazione plasmacellulare
Etiopatogenesi
1)Sembra coinvolto l’uso di pesticidi
2) In grandi studi di popolazione
risulta che i parenti di primo grado
di MM hanno rischio doppio di
sviluppare MM
3) I parenti di primo grado di MGUS
hanno rischio triplo di sviluppare sia
MGUS che MM
Epidemiologia
3,5% della popolazione > 50 anni è
portatrice di MGUS
Due tipi di MGUS
Circa il 15-20% secernono IgM ed
hanno un fenotipo midollare linfoide
o linfo-plasmocitoide.
La loro evoluzione è verso la m. di
Waldenstrom, o altri linfomi maligni
80% secernono IgG>IgA> catene
leggere o IgD ed IgE ed evolvono
verso il MM
Da MGUS a smoldering MM
Definizione:
International Myeloma Working Group 2010
CM IgG o IgA > 3 gr/dl
Plasmacellule clonali > 10%
In assenza di danni d’organo
In questi casi la presenza alla RMN della
colonna di lesioni occulte è predittiva di rapida
evoluzione verso MM
Il dilemma clinico: da MGUS
a neoplasie linfoproliferative
Follow-up a lungo termine mostra
che MGUS ha un rischio annuale di
evolvere in neoplasia di 1%
Smoldering MM ha un rischio
annuale del 10%
Mayo Clinic proceedings March 2011; 86 (3)
Recentemente è stata definita una
nuova entità, : MGUS a catene leggere;
it rappresenta il precursore del MM a
catene leggere, che rappresenta quasi
il 20% di tutti i casi di mieloma.
Esiste pertanto anche l’equivalente
idiopathic Bence Jones proteinuria
American Society of Hematology 2010
In breve
2010 IMWG guidelines suggeriscono che
“low-risk MGUS” (CM < 1,5 gr/dl, isotipo IgG,
normale rapporto di catene leggere libere)
ripetano l’elettroforesi ogni 6 mesi e se stabili
rivalutati ogni 2 anni
For “intermediate-/high-risk MGUS” (CM
> 1.5 g/dL, isotipo IgA or IgM, o abnorme FLC
ratio), prevede BOM e aspirato midollare
baseline
ripetizione dell’elettroforesi delle sieroproteine
ed esami ematici ogni 6 mesi
Test ematici routinari per MGUS e SMM
Elettroforesi sieroproteine e
identificazione e quantificazione
della CM
Emocromo
Creatinina
Calcio
IF proteine urinarie
2 studi recenti (USA) in MM
Pazienti con MM che per varie
ragioni avevano campioni di sangue
congelati
TUTTI I CASI di MM erano stati
preceduti da MGUS
Infine
Mancano markers citogenetici,
molecolari, immunofnotipici per
predire nel singolo paziente
l’evoluzione da MGUS a SMM a MM
Am.Soc.Hem.2010
L a leucemia linfatica cronica (LLC)
rimane una malattia enigmatica.
Benchè la prima descrizione clinica sia
stata pubblicata 150 anni fa, l’etiologia
della LLC è ancora ignota, così come la
cellula dalla quale origina.
LLC rimane incurabile al di fuori del
trapianto allogenico
Using the Biology of Chronic
Lymphocytic Leukemia to Choose
Treatment
ASH 2011
The notion that the disease was characterized
by the accumulation of quiescent terminally
differentiated “memory” lymphocytes has now
been shattered
The peripheral blood CLL cells are only part of
the life cycle of the CLL cell. From the
peripheral blood, the cells migrate into the
tissue compartment (BM, lymph nodes, and
spleen), where they receive a proliferative
stimulus. It appears that this is at least in part
driven by antigen that is presumably presented
to the CLL cells by components of the
The cell then migrates from the
proliferating centers back to the peripheral
blood, where the cell stops dividing. The
CLL cell then either undergoes apoptosis
or continues to cycle back into the
proliferation centers so that it is
continuously cycling between a
proliferative state in the tissue
compartment and a quiescent state in the
periphery.
The BCR of CLL cells is not random; different patients have socalled stereotyped receptors, meaning that there is a highly
selective use of a small number of immunoglobulin genes. In some
cases, identical immunoglobulin receptors are observed in different
patients with CLL and this could not happen by chance.4
Therefore, these receptors are preferentially used in CLL and must
have been positively selected for due to their specificity to a
particular antigen. Therefore, if there are a limited number of
antigens responsible for the development of CLL, then by “chance”
different clones might be selected for due to their antigen
specificity. This receptor/antigen interaction almost certainly drives
the survival and/or proliferation of the CLL cell. Up to 30% of
patients have stereotyped receptors, and the antigen is probably an
autoantigen such as the myosin heavy chain or a common
alloantigen
…demonstrated that the “birth rate” (the
proportion of CLL cells produced each day) in
CLL is very high, with up to 2% of CLL cells
being “born” each day in some patients. The
immunophenotype suggesting proliferation of
CLL cells is uncommonly expressed by the CLL
cells in the peripheral blood, and it seems that
the small number of CLL cells in the peripheral
blood with a proliferative phenotype probably
represents the cells exiting the tissue
compartment before they become quiescent
again
Response rates in CLL have improved
significantly with the use of combination
immunochemotherapy. The combination of
fludarabine with cyclophosphamide and
rituximab (FCR) is associated with higher
complete remission rates (between 44% and
72%), with approximately 90% of patients
achieving a response and improved overall
survival (OS) compared with fludarabine plus
cyclophosphamide (FC).10 However, even with
FCR given as the initial therapy, 10% of
patients fail to respond and therefore have
Il nuovo standard di terapia
Response rates in CLL have improved
significantly with the use of combination
immunochemotherapy. The combination of
fludarabine with cyclophosphamide and
rituximab (FCR) is associated with higher
complete remission rates (between 44% and
72%), with
approximately 90% of patients achieving a
response
epidemiologia
LLC è la forma di leucemia più diffusa
soprattutto nei paesi occidentali con maggiore
diffusione nel sesso maschile M/F: 2/1.
L'incidenza è calcolata 5-15 su 100.000
persone.
è definita "la leucemia dell'anziano".
Mediana di età alla diagnosi 65 anni
15% < 50 anni
Fattori di rischio
Il più importante fattore di rischio è
la famigliarità
Tra i pazienti con una nuova
diagnosi di LLC 8-10% hanno una
storia familiare di malattia
Famigliarità LLC
Un recente studio condotto su 101 nuovi
casi familiari ha identificato il cromosoma
2q21 come associato alla trasmissione.
Tuttavia non si è ancora riusciti ad
identificare a questo locus il gene
causativo
Fattori genetici acquisiti
La trisomia 12 (16% dei casi), la delezione
17p13 (17%) e la delezione 11q23 (18%)
hanno significato prognostico sfavorevole.
La delezione 13q14 (55%) è invece favorevole
(sopravvivenza simile a quella dei pazienti con
cariotipo normale).
Ad oggi la delezione 17p e la delezione11q
appaiono i più potenti fattori prognostici,in
quanto influenzano in modo statisticamente
significativo sia l’ottenimento della risposta alla
terapia che la durata della risposta e la
sopravvivenza globale
stato mutazionale dei geni IgVH
(regione variabile delle catene pesanti
delle immunoglobuline).
In base allo stato mutazionale si
distinguono oggi due sottotipi di Leucemia
Linfatica Cronica-B: una frazione di casi
(50% circa) con IgVH in stato non
mutato, cioè senza mutazioni somatiche,
ed una frazione con mutazioni somatiche
(stato mutato). La situazione non
mutata si associa ad una malattia più
estesa (stadio più avanzato) e comporta
una prognosi più sfavorevole. L'impatto
prognostico negativo dello stato non
mutato è evidente anche nei pazienti in
stadio clinico iniziale.
Altri marcatori biologici
L'espressione della proteina ZAP70 da parte
dei linfociti. I linfociti B normali non esprimono
questa proteina. All’analisi in citofluorimetria a
flusso circa il 40% dei pazienti con leucemia
linfatica cronica esprime invece ZAP70.
L’espressione correla con lo stato IgVH non
mutato e dal punto di vista prognostico ha un
significato sfavorevole.
L'espressione dell'antigene CD38 da parte
dei linfociti. In presenza di una percentuale di
linfociti CD38-positivi superiore al 30%
l'andamento clinico è sfavorevole.
Criteri diagnostici
(National
Cancer Institute Working Group (NCI-WG).
Linfociti nel sangue periferico pari o superiori a
5.000/µL.
tipizzazione immunofenotipica: i linfociti
patologici sono positivi per gli antigeni CD5,
CD19, CD20, CD23, debolmente positivi per
CD22, generalmente negativi per FMC7 e
CD79b; esprimono immunoglobuline di
superficie (SmIg) a bassa densità con restrizione
monoclonale, k o λ, della catena leggera.
All'esame del midollo osseo l'infiltrato linfatico
deve essere pari o superiore al 30%.
I fattori prognostici
La variabilità del decorso clinico rende
necessaria lo studio alla diagnosi dei
parametri clinici e biologici di significato
prognostico. Ciò serve per adeguare il
trattamento alla severità della malattia.
Il primo parametro prognostico è lo
stadio clinico. Vi sono due differenti
sistemi di stadiazione: il sistema di Rai
(1975) ed il sistema di Binet (1977)
Stadiazione della LLC
La Classificazione RAI modificata :
a) Pazienti a basso rischio: solo con
linfocitosi nel sangue periferico e nel midollo
osseo (stadio 0);
b) Pazienti a rischio intermedio: con
linfocitosi e linfoadenopatia (stadio I) e/o
epatosplenomegalia (stadio II);
c) Pazienti ad alto rischio: con linfocitosi e
anemia (Hb<11g/dL) (stadio III) e/o
trombocitopenia (Plt <100,000/mm3) (stadio IV)
Stadiazione LLC
La Classificazione di Binet si basa sul numero
di aree linfonodali interessate dalla malattia e il
grado di anemia e piastrinopenia:
a) Stadio A: include i pazienti con Hb >10g/dL,
PLt>100,000/mm3 e fino a 2 aree linfonodali
interessate;
b) Stadio B: include i pazienti con Hb >10g/dL,
PLt>100,000/mm3 e più di 2 aree linfonodali
interessate;
c) Stadio C: include i pazienti con Hb <10g/dL
e/o PLt<100,000/mm3 a prescindere dal numero
di aree linfonodali interessate.
sopravvivenza
Da oltre 10 anni per gli stadi iniziali
Ai 2 anni per gli stadi avanzati
Altri criteri clinici di prognosi
tempo di raddoppio dei linfociti inferiore a
6 mesi o aumento della linfocitosi
superiore al 50% in meno di due mesi
una morfologia dei linfociti "variante"
valori elevati di beta2-microglobulina e di
LDH (indici di massa di malattia e di
rapida proliferazione cellulare)
un assetto immunofenotipico non tipico
Grande novità
Linfocitosi Monoclonale delle Cellule B (LMB)
le cellule B monoclonali CD5 positive, che manifestano il
fenotipo distintivo della LLC, possono essere identificate
tramite citometria di flusso nel 3.5% di pazienti, altrimenti
ritenuti individui sani con parametri ematologici nella
norma
Questo fattore è correlato all’età: é, infatti, presente in più
del 7% degli individui con età superiore a 70 anni, ed è più
frequente nei familiari di primo grado dei pazienti con LLC
Questo disordine è denominato linfocitosi monoclonale
delle cellule B (analogo ad MGUS rispetto al MM?)
In breve: i nuovi criteri
Utilizzare la conta dei B-linfociti piuttosto
che la conta dei linfociti come base per la
diagnosi di LLC
La soglia è definita come B-cell di 5.0
x109/L per distinguere LLC da
monoclonal B-cell linfocitosi
Differentiating chronic lymphocytic leukemia from monoclonal Blymphocytosis
according to clinical outcome: on behalf of the GIMEMA chronic
lymphoproliferative diseases working grouphaematologica | 2011; 96(2)
Il lavoro retrospettivo del GIMEMA identifica un
numero di linfociti di 11.5 x109/L e di cellule B
di 10.0 x109/L come la miglior soglia per
predire quali pazienti richiederanno terapia o
avranno malattia stabile.
In chi ha < 10 x 109/L B-cell il tasso di
progressione verso una LLC che richiederà
terapia è di 2,3%per anno.
Il tasso è doppio per chi ha > 10 x 109/l
Per questa categoria di pazienti
possiamo utilizzare termini meno
pesanti di leucemia linfatica cronica
e gravidi di conseguenze
psicologiche per un paziente che ha
poche probabilità e remote di
evolvere verso una neoplasia che
richiederà terapia.
Iperferritinemia
Iperferritinemie
Ferritina
> 300 µg/L in maschi
> 200 µg/L in femmine
Cause di iperferritinemia
Aumentata sintesi (per fattori genetici o
acquisiti, con o senza sovraccarico di Fe)
Aumentata liberazione di ferritina
conseguente a danno cellulare
Table 1. Mechanism of hyperferritinemia in selected disorders
Aumentata sintesi/secrezione: ethanol ingestion; malignancy (malignant
histiocytosis; carcinomas of lung, breast, ovary, and kidney;
lymphoma;liposarcoma); Gaucher disease; reactive histiocytosis; hereditary
hyperferritinemia-cataract syndrome
Aumentata liberazione da danno cellulare:: hepatic steatosis and steatohepatitis;
chronic viral hepatitis; massive liver necrosis due to sepsis, acute hepatitis, or toxic
injury; autoimmune disorders; acute and chronic infections; acute myocardial
infarction; splenic infarct
Aumentata sintesi da sovraccarico di Fe: HFE and other types of
hemochromatosis; heritable and acquired anemias associated with ineffective
erythropoiesis; increased iron
absorption from supplemental iron or ingestion of traditional beer (sub-Saharan
African Natives); transfusion iron overload; parenteral iron overload;
aceruloplasminemia
Importante il setting di presentazione
. Per es. è frequnte una
iperferritinemia < 1000 con
normale saturazione della
transferrina nel contesto di
assunzione quotidiana di alcol o
in un paziente obeso
Usare la saturazione della transferrina
(ST) per interpretare livelli elevati di
ferritina
Il loro screening di massa 64,230
participanti
ST > 45 % in femmine
ST > 50% in maschi
Sensibilità del 75 %
Specificità 95 % nel rivelare C282Y
omozigoti
Riepilogo di alcuni concetti
All’interno della popolazione con
Carcinoma Colon Retto
quanti hanno SOF positivo?
(definisce la sensibilità del test)
23% per neoplasia avanzata
11% per qualsiasi tumore
N Engl J Med 23 Agosto 2001
la specificità del test
Tra coloro che non hanno tumore
quanti hanno un test negativo?
Si deve partire da un lavoro di
screening
che comporti la colonscopia
per essere certi di chi non ha il
tumore.
93%
Potere predittivo
potere predittivo positivo
Tra coloro che hanno SOF
positivo quanti hanno il tumore?
Esprime nel contempo un valore
di quanti sono i falsi positivi
(tanti)
39,7%
potere predittivo negativo
Tra coloro che hanno SOF
negativo quanti non hanno il
tumore?
63% se si considera l’assenza di
qualsiasi tumore.
(E’ correlato alla % di falsi
negativi)
Un caso particolare
A volte una epatopatia avanzata porta ad
un difetto di sintesi di transferrina e
dunque ad un aumento della ST senza
sovraccarico di Fe
Rapporto tra ST e concentrazione epatica
di Fe
Pazienti divisi in 2 gruppi:
• HFE C282Y omozigoti
• Altri casi: hemochromatosis, non-HFE iron overload,
juvenile hemochromatosis, alcoholic liver disease, fatty
liver, hepatitis C, and hepatitis B.
Figure 1. The relationship between transferrin
saturation and hepatic iron overload in C282Y
homozygotes (●) and non-homozygotes (○).
1) ST ha un potere predittivo
positivo migliore in C282Y
homozygotes che in nonhomozygotes
2) Alcuni pazienti con ST
normale e ferritina elevata
hanno un sovraccarico di Fe
(documentato da biopsia
epatica)
Valutazione di pazienti con ferritina
elevata e ST normale
In questo setting è utile valutare: AST,
ALT, alkaline phosphatase, gammaglutamyl transpeptidase (GGT), HBsAg,
and anti-HCV.
Valutare l’assunzione di alcol
Eseguire una ecografia epatica
Se un paziente ha elevate concentrazioni
di enzimi epatici il quesito è:
I livelli di ferritina elevati conseguono alla
necrosi epatocitaria?
O, meno frequentemente, il sovraccarico
di Fe determina il danno epatico?
Obesity or fatty liver detected by
ultrasonography suggest the
presence of steatohepatitis.
Chronic alcohol consumption
may be suspected based on the
clinical history and an elevated
level of GGT.
• In pazienti con epatite cronica da HBv ed HCV i livelli
di ferritina sono spesso elevati ma in genere non
indicano un sovraccarico di Fe.
• I pazienti con sindrome dismetabolica e resistenza
insulinica ( spesso associati ad obesità, ipertensione
arteriosa che pure non definiscono la s. dismetabolica)
hanno in genere livelli di ferritina elevata e mormale
ST.
• La biopsia epatica in questi pazienti in genere
dimostra la presenza di Fe nelle cellule di Kuppfer e
steatosi..
•Dopo salasso terapia la resistenza insulinica può
diminuire .
Hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome
(HHCS) is caused by heterogeneous mutations
in the iron-responsive element (IRE) of L-ferritin that
reduce the binding affinity of ironresponsive
proteins (IRPs) to IREs and thereby diminish the
negative control of L-ferritin (but not H-ferritin)
synthesis. This leads to the constitutive upregulation of ferritin L-chain synthesis characteristic
of HHCS. Serum ferritin concentrations are elevated
and relatively constant; TS is
normal.
Aceruloplasminemia is a rare
genetic syndrome due to
mutations in the CP gene that
encodes
ceruloplasmin. This condition is
associated with normal TS,
hyperferritinemia, and iron
overload;
retinal abnormalities; and
prominent neurological
problems. Anemia is
uncommon.
Un tentativo di osservazione clinica
• In molti casi l’osservazione clinica e il follow-up
possono essere più appropriate di un’indagine
invasiva (biopsia epatica) o un tentativo con
salasso terapia.
• Può essere utile osservare se i livelli di ferritina
sono stabili nel tempo o tendono ad aumentare.
Questo accade in genere nell’emocromatosi HFE
correlata e comunque nei sovraccarichi di Fe.
• In pazienti con steatosi epatica o steato epatite
o con assunzione di alcol i livelli di ferritina
fluttuano grandemente.
Circa il 90% dei pazienti con
iperferritinemia incontrati nella pratica
medica routinaria
NON hanno sovraccarico di Fe
Un tentativo con salasso terapia
• E’ il metodo più remoto tra i tanti pensati.
• Si è accertato che un paziente con sovraccarico di Fe
possa tollerare sino a 20 salassi settimanali senza
sviluppare anemia
• Un salasso di 500 ml rimuove circa 0,25 gr di Fe
• La salasso terapia permette pertanto di quantificare il Fe
rimosso
L’analisi mutazionale per
rivelare òle più comuni
mutazioni HFE sono ormai
disponibili in commercio e
questo test è molto utile per
valutare la popolazione
bianca europea con
iperferritinemia
