Domani Vol. 100, N. 12, Dicembre 2009 Pagg. 535-540 La tomoterapia elicoidale in oncologia: nuove indicazioni ed innovative potenzialità della moderna tecnologia in radioterapia Renzo Corvò Riassunto. La tomoterapia elicoidale è un’innovativa attrezzatura radiante introdotta recentemente nella pratica clinica al fine di migliorare la qualità dei trattamenti radioterapici in oncologia. Essa permette l’esecuzione di trattamenti radianti ad intensità modulata guidati dalle immagini (IG-IMRT) selettivamente conformati alla sede corporea affetta da specifiche neoplasie maligne. Questa rassegna presenta brevemente le molteplici potenzialità tecnologiche della tomoterapia che possono aprire nuovi orizzonti nell’assistenza e nel campo della ricerca in oncologia. Parole chiave. Tomoterapia elicoidale, neoplasie maligne, radioterapia. Summary. Helical tomotherapy in oncology: new indications and innovative potentials with advanced radiotherapy technology. Helical tomotherapy (HT) has been recently introduced in clinical practice in order to improve the quality of radiotherapy delivery in patients with malignant neoplasms. HT is a method of CT image-guided intensity-modulated radiotherapy (IG-IMRT) designed to achieve highly conformal dose distribution in various body sites for the cure of many tumors. This review briefly describes the wide potential impact of HT upon either clinical practice or technologic research in oncology. Key words. Helical tomotherapy, malignant neoplasms, radiotherapy. Introduzione Da un oltre un secolo le radiazioni ionizzanti naturali (raggi γ prodotti da radioisotopi in decadimento) o artificiali (raggi X ed elettroni) sono correntemente utilizzate in medicina nella cura dei pazienti affetti da neoplasie solide o ematologiche. La radioterapia oncologica è pertanto la disciplina che impiega le radiazioni ionizzanti come terapia fisica in oncologia con molteplici finalità terapeutiche: il suo ruolo può essere (1) radicale, inteso come unico impiego della radioterapia nel trattamento di specifici tumori, (2) adiuvante, come trattamento complementare precedentemente o susseguente la chirurgia e (3) palliativo, come trattamento preventivo di un sintomo o come trattamento sintomatico per migliorare la qualità di vita di un paziente a prognosi severa. Le attrezzature di radioterapia utilizzate fino circa al 1970 sono prevalentemente consistite nella roentgenterapia (con produzione di raggi X fino a 300 kv), nella telecobaltoterapia (emittente raggi γ emessi dalla sorgente radioattiva di cobalto 60) e nella brachiterapia (che prevede l’utilizzo di fili o semi di materiale radioattivo come il radium226 o il cesio137 e recentemente l’iridio192, il palladio103 e lo iodio125). Le attrezzature di roentgenterapia e di telecobaltoterapia possono essere oggi considerate obsolete e totalmente sostituite da moderni acceleratori lineari che producono elettroni e raggi X di elevata energia. Lo sviluppo dei moderni acceleratori ha favorito l’ampio sviluppo di tecniche radianti oggi chiamate 3-D conformazionali perché permettono di irradiare con fasci conformati il volume bersaglio rappresentato dal tumore o dall’area dove era presente un tumore, minimizzando l’irradiazione dei tessuti sani limitrofi non interessati dalla neoplasia maligna1. Lo sviluppo della radioterapia 3-D conformazionale ha comportato il raggiungimento di due importanti obiettivi clinici: 1. Erogare dosi molto elevate ai tumori fino a 75- 80 Gy (il Gray-Gy è la misura della dose assorbita in tessuto) aumentando le possibilità di controllo loco-regionale definitivo del tumore; 2. Ridurre la tossicità radio-indotta attraverso una minore irradiazione dei tessuti sani, evitando il rischio di complicanze tardive nei pazienti lungosopravviventi2. S.C. Oncologia Radioterapica, Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Università degli Studi di Genova. Pervenuto il 2 settembre 2009. 536 Recenti Progressi in Medicina, 100, 12, 2009 La tomoterapia elicoidale Nonostante i recenti progressi tecnologici abbiano permesso di accessoriare in modo evoluto i moderni acceleratori lineari, rimangono critiche La tomoterapia elicoidale è una delle più moderne e nella pratica corrente alcune procedure metodosofisticate attrezzature tecnologiche di radioterapia logiche della radioterapia; queste criticità posa fasci esterni, chiamata con quest’acronimo perché sono, in casi selezionati, ridurre i potenziali beunisce la tecnologia terapeutica della radioterapia nefici del trattamento radiante. Dal momento che il successo della radioterapia si ottiene soalla tecnica della tomografia computerizzata spirale4. prattutto nella misura in cui una dose radiante è somministrata omogenea e conformata al voluÈ un’Unità di trattamento dedicata all’irradiazione con me da irradiare, questa condizione dosimetrica fasci esterni di distretti corporei mediante il trattamento di dovrebbe essere sempre ottenuta nelle diverse strati (dal greco tomo: strato) corporei sequenziali: l’erogaapplicazioni in oncologia. Le tecniche 3-D conzione del fascio radiante viene distribuito in modalità eliformazionali spesso non permettono di erogare coidale grazie al movimento rotazionale del mini-acceleradistribuzioni di dose omogenee e conformate a tore di raggi X contenuto nella testata con il concomitante volumi bersaglio di forma irregolare (es. concamovimento longitudinale del lettino porta–paziente; la tova) siti spesso in stretta vicinanza con un orgamoterapia è dotata di un sistema guidato dall’immagine no sano che non deve essere irradiato. In queste (Image-Guided System -IGRT) completamente integrato, complesse situazioni permane elevato il rischio che permette una corretta registrazione del volume corporeo esaminato mediante la valutazione diretta d’immagini che nel volume tumorale irradiato vi siano aree volumetriche ricavate da una tomografia computerizzata di dose più basse rispetto a quelle pianificate (TC) ad alto voltaggio3,4. Questa TC incorporata nell’at(cold spots: aree fredde) e nel tessuto sano circotrezzatura è ricostruita immediatamente prima d’ogni tratstante vi siano eventuali aree di dose più elevatamento ed è confrontata prima dell’avvio con la corrispette (hot spots: aree calde) che possono indurre eftiva immagine TC di riferimento eseguita durante la piafetti radio-indotti indesiderati. Un altro limite nificazione dosimetrica del trattamento. La sorgente di ridella radioterapia 3-D conformazionale è la conlevazione della tomoterapia è un acceleratore lineare che tinua applicazione, durante tutta la durata del emette fotoni X da 6 Mv posto su un “gantry” circolare sitrattamento radiante, del piano dosimetrico di mile ad uno scanner TC, ruota in sincronia con i movimenti longitudinali continui del lettino porta-paziente creando cura pianificato prima dell’inizio della terapia e un fascio ad intensità modulata (Intensity-Modulated Ranon più modificato1,2. Le variazioni anatomo-fundiotherapy = IMRT) con andamento elicoidale che è mozionali che avvengono in alcune sedi corporee irdulato da un collimatore multilamellare (MLC). Il fascio di radiate possono comportare nelle ultime settiradiazione può essere variato nelle sue dimensioni (da 0,5 mane di terapia una distribuzione della dose racm a 5 cm in altezza a 0,6 cm a 40 cm in larghezza) e può dioterapica diversa da quella inizialmente piaruotare intorno al paziente in circa 15-60 secondi. Come nificata, con il rischio di irradiazioni non più miper la IMRT, il fascio d’irradiazione è scomposto in un nurate ai bersagli inizialmero elevato di fasci d’irradiamente localizzati. Appare zione più piccoli (beamlets) ottenuti dall’apertura e della pertanto necessaria una chiusura dinamica del MLC5. costante verifica radioloLa tomoterapia elicoidale (Tomotherapy HiIl risultato ultimo è quello di gica delle sedi tumorali ART, Madison, USA) è un’innovativa attrezavere nel volume irradiato una che devono essere irrazatura di radioterapia che è stata disegnata distribuzione di dose molto diate con conseguente ed introdotta da pochi anni in clinica, per riomogenea e senza soluzioni di adattamento del piano di solvere più agevolmente tutte le problemacontinuità e artefatti di giuncura in relazione a variatiche che possono compromettere l’efficazione dei campi. Nella fase cia della radioterapia3. zioni anatomiche che ocpreparatoria del trattamento corrono durante le setticon tomoterapia elicoidale il medico radioterapista definimane della terapia rasce i contorni precisi di ciascudiante. na regione d’interesse (bersaglio tumorale e organi a riAnche se i moderni acceleratori lineari sono ogschio) su immagini 3-D provenienti da una TC dedicata, da gi forniti d’accessori con dispositivi evoluti svilupuna Risonanza Magnetica o da una PET/CT (tabella 1 nelpati per risolvere le criticità sopraelencate, i prola pagina seguente). L’esperto in Fisica medica prepara cessi d’implementazione delle procedure rimangosuccessivamente il piano dosimetrico di cura che sarà dino complessi e spesso non applicabili nella routine scusso e approvato dal radioterapista prima dell’avvio del d’assistenza. trattamento. Mediante il controllo quotidiano del volume Una evoluta attrezzatura di radioterapia è la bersaglio con la TC della tomoterapia, gli eventuali scostamenti della potenziale distribuzione di dose (es. paziente temoterapia elicoidale disponibile dal febbraio non esattamente posizionato sul lettino, modifiche anato2009 presso l’Istituto Nazionale per la Ricerca sul miche legate ad organi in movimento) rispetto a quella preCancro di Genova per lo sviluppo di ricerche precedentemente pianificata possono essere direttamente corcliniche nel campo radiobiologico e per l’attuaretti permettendo una precisione assoluta di trattamento. zione di nuovi programmi di ricerca clinica nel Questo processo tecnologico è chiamato “Adaptive campo della radioterapia. Le nuove indicazioni e Radiotherapy” perché durante ogni seduta di tratpotenzialità tecnologiche offerte dalla tomoteratamento la distribuzione di dose è ri-adattata on-lipia elicoidale sono di seguito presentate e dine sul volume tumorale che deve essere irradiato6-7 (vedi tabella 1). scusse. R. Corvò: La tomoterapia elicoidale in oncologia: potenzialità della moderna tecnologia in radioterapia 537 Tabella 1. Sequenza operativa del trattamento del paziente con tomoterapia elicoidale. Procedura Pianificazione del trattamento radiante Verifica della precisione topografica del trattamento Irradiazione Fasi Terminologia internazionale della tecnologia adottata Preparazione di sistemi individuali di posizionamento del paziente Immobilization system Esecuzione d’esame diagnostico con TC/ RM/ CT/PET Diagnostic anatomy- functional assessment Definizione dei volumi bersaglio e degli organi critici Target and organ-at-risk medical contouring Esecuzione del piano dosimetrico d’irradiazione Inverse treatment planning Esecuzione della TC mediante tomoterapia Image-guided radiotherapy Verifica del corretto posizionamento del paziente e dell’area corporea da irradiare Image matching for adaptive radiotherapy Irradiazione con tomoterapia elicoidale Intensity modulated radiotherapy I vantaggi della tomoterapia elicoidale Le potenzialità tecnologiche offerte dalla tomoterapia elicoidale elencate in tabella 2 permettono di raggiungere importanti obiettivi di seguito brevemente elencati. a) Ottenere un’elevata conformità della dose di radiazioni al volume bersaglio. Questo obiettivo è ottenuto attraverso l’impiego della IMRT che favorisce l’erogazione di dosi conformate al tumore (o all’area clinica sede di potenziale malattia tumorale microscopica) dotate di un ripido gradiente di dose circostante al fine di evitare l’irra- diazione dei tessuti sani limitrofi (figura 1 nella pagina seguente). Questo effetto differenziato di distribuzione di dose radiante tra tumore e tessuti sani permette una minore probabilità d’insorgenza di tossicità acuta, subacuta e tardiva. Tale modalità distributiva della dose permette l’irradiazione di pazienti affetti da tumori di forma complessa (es. concava) che sono vicini o avvolgono in parte uno o più organi (es. bulbo oculare, chiasma ottico, ghiandole salivari, midollo spinale, cuore, retto e vescica) a rischio di severa tossicità in caso di irradiazioni con alte dosi 4,5. La tabella 2 riassume anche quelle condizioni oncologiche dove la distribuzione 3-D conformazionale può essere solo parzialmente soddisfacente. Tabella 2. Potenziali indicazioni cliniche all’utilizzo della tomoterapia elicoidale. Neoplasie dove la tecnica radiante conformazionale 3-D può essere inadeguata Neoplasie della testa e collo Dettaglio delle sedi tumorali Benefici dell’irradiazione con tomoterapia elicoidale Neoplasie dei seni paranasali / regioni peri-ottiche Risparmio della funzione degli organi sani limitrofi (es. bulbi oculari, chiasma ottico, encefalo) Neoplasie del rino/orofaringe Risparmio della funzione d’organi sani limitrofi (es. ghiandole parotidi) Neoplasie recidivate della testa e collo Risparmio della funzione di tessuti sani precedentemente irradiati Neoplasie dell’ano Neoplasie con rischio di malattia nei linfonodi inguinali Risparmio della vescica e dell’intestino tenue Carcinoma mammario Neoplasie con malattia estesa ai linfonodi mammari interni Risparmio del cuore e del parenchima polmonare omolaterale Carcinoma prostatico Neoplasie con rischio di malattia ai linfonodi pelvici Risparmio del retto, della vescica e dell’intestino tenue Neoplasie dell’utero Neoplasie con rischio di malattia ai linfonodi pelvici e addominali Risparmio del retto, della vescica e dell’intestino tenue 538 Recenti Progressi in Medicina, 100, 12, 2009 singole per frazione superiori alla dose standard di 2 Gy. Con dosi superiori a 2,5 - 3 Gy per singola frazione, la dose biologica totale necessaria per la cura del tumore può essere raggiunta con un numero inferiore di trattamenti, mentre rimane basso il rischio di tossicità dei tessuti sani limitrofi il tumore. d) Ottimizzare tecniche complesse di radioterapia. Oltre alla possibilità dell’Adaptive Radiotherapy sopradescritta, il lungo movimento longitudinale del lettino può permettere l’esecuzione di trattamenti con ampiezza d’irradiazione fino a 160 cm. Questa modaFigura 1. Irradiazione con tomoterapia elicoidale di una vertebra interessata da metastasi lità tecnologica evita la piaossea (colore rosso) in un paziente con monorene (contorno giallo): la tecnica IMRT connificazione di separazione sente di evitare l’irradiazione dell’unico rene e di ridurre la dose (colore azzurro) all’intestino tenue (contorno viola). di campi, ossia di aree dove la distribuzione di dose appare incerta (possibilità di sopra- o sottodosaggi). Il che consente ad esempio, Secondo i protocolli adottati presso l’Istituto Nal’attuazione dell’irradiazione totale del midollo oszionale per la Ricerca sul Cancro di Genova, questi seo. Questa tecnica, chiamata Intensity-Modulated tumori possono potenzialmente beneficiare del tratTotal Marrow Irradiation (TMI), vede come organi tamento IMRT con tomoterapia elicoidale: nella prabersaglio le sedi ossee dove più attiva è la produtica, ogni singolo caso clinico è pianificato nel primo zione di cellule ematopoietiche (cranio, mandibola, “step” con tecnica 3-D conformazionale e in caso di sterno, coste, vertebre, ali iliache, teste femorali e non efficace risultato dosimetrico il passo successivo terzo superiore delle diafisi femorali, figura 2). comporta lo studio del trattamento con tecnica IMRT. La tecnica IMRT può essere sviluppata con acceleratore lineare dotato di software dedicato o con tomoterapia elicoidale. b) Permettere la potenziale somministrazione di dosi più elevate al volume tumorale. L’elevata conformità di dose al volume bersaglio ottenibile con la tomoterapia permette di somministrare dosi totali più elevate (fino ad oltre 75-80 Gy) a quei tumori radioresistenti che possono non essere controllati da dosi inferiori (tabella 3). c) Attuare in clinica l’impiego di programmi d’ipofrazionamento della dose. La precisione geometrica del trattamento radiante conformato al tumore consente di somministrare dosi Figura 2.Esecuzione dell’Irradiazione Midollare Totale in un paziente leucemico avviato a trapianto di midollo osseo. (In colore rosso: il volume bersaglio, in colore azzurro gli organi a rischio che ricevono una dose limitata di radiazioni). R. Corvò: La tomoterapia elicoidale in oncologia: potenzialità della moderna tecnologia in radioterapia Tabella 3. Innovative potenzialità di ricerca tecnologica con tomoterapia elicoidale. Trattamenti innovativi in radioterapia Beneficio dell’utilizzo della tomoterapia elicoidale Tomo-radiochirurgia Trattamento in seduta singola di lesioni tumorali site in regione encefalica o toraco-addominale Tomo-radioterapia stereotassica Trattamento con multiple frazioni di lesioni tumorali maligne o benigne site in regione encefalica o toraco-addominale Targeted-total body irradiation Irradiazione corporea totale con minima dose ad organi a rischio di tossicità (encefalo, polmoni, fegato e reni) 539 Questo processo d’irradiazione ad intento palliativo eseguita con tecniche evolute (es. IMRT) è particolarmente utile nei pazienti con malattia avanzata, lentamente evolutiva dove è ancora probabile una lunga attesa di vita. Le problematiche oggetto della ricerca pre-clinica e clinica Le peculiarità tecnologiche della tomoterapia elicoiTotal marrow irradiation Irradiazione selettiva delle sedi ossee di dale, che consentono un’eleneoplasie ematologiche con minima dovata conformità della dose al se ad organi a rischio (es.polmone, fegavolume tumorale e un elevato to, reni) gradiente di dose che porta ad Multiple bone irradiation Simultanea irradiazione di multiple seun netto risparmio d’organi a di ossee interessate da metastasi a dirischio di tossicità, possono stanza. però comportare una maggioSimultanea erogazione di supplementi Maggiore controllo d’aree tumorali biore esposizione del paziente a di dose più elevata nel volume logicamente più radioresistenti (es. tubasse dosi di radiazione su bersaglio mori della testa del collo) ampi tessuti corporei11. Gli efSomministrazione di dosi elevate di Maggiore controllo di tumori in stadio fetti biologici conseguenti a radiazioni al bersaglio iniziale che beneficiano di dosi fino a 80 questa polverizzazione della Gy (es. tumori della prostata) dose radiante dovuta all’elevato numero di fasci radianti Trattamenti palliativi intelligenti con Esecuzione di trattamenti altamente pianificati con la tomoterapia risparmio d’organi a rischio conformati con risparmio d’organi già irelicoidale rimangono sconoradiati (es. midollo spinale) sciuti. Pertanto appare necessario attuare un proGli organi a rischio che sono specificamente concesso revisionale dell’entità della bassa dose diftornati per ricevere una minore dose radiante sono i fusa (dose integrale) con una conseguente sticristallini, i polmoni, il fegato, i reni e il cuore. In cama degli effetti biologici che possono essere inso di una precedente irradiazione cranio-spinale, andotti e avviare meccanismi biologici determiniche l’encefalo può essere considerato come un orgastici o probabilistici stocastici12. Un progetto atno a rischio, con la possibilità di ridurre la dose totualmente in corso presso l’Istituto Nazionale per la tale a suo carico. Studi preliminari eseguiti con Ricerca sul Cancro di Genova è articolato in cinque fatomoterapia elicoidale hanno permesso di otsi sequenziali di ricerca tecnologica: 1) l’acquisizione tenere una riduzione di 1,3 - 4,5 volte della dodella tomoterapia elicoidale; 2) la stima della dose inse somministrata agli organi a rischio, rispettegrale assorbita su distretti corporei lontani dal voto all’irradiazione corporea totale (TBI) stanlume d’irradiazione mediante la simulazione speridard da oltre 30 anni adottata con acceleratori limentale, con fantoccio antropomorfo, delle comuni tecneari nel condizionamento dei pazienti leucemici niche impiegate in radioterapia pediatrica e trapiancandidati a trapianto di midollo osseo allogenico 8. tologia; 3) la misura pre-clinica della dose integrale ottenuta con le diverse tecniche pianificate con la tomoLa tabella 3 riassume le linee di ricerca tecnoloterapia elicoidale; 4) lo sviluppo di un modello che, sulgica che possono essere investigate con tomoterala base della dose integrale misurata, predica nell’uopia elicoidale: l’esecuzione di trattamenti di tomomo eventuali effetti radiobiologici; 5) l’adozione del radiochirurgia o tomoterapia stereotassica fraziomodello in clinica al fine di ottimizzare i trattamenti nata è ora oggetto di specifico studio nel confronto radianti nei pazienti pediatrici e nei pazienti adulti afcon trattamenti tecnologici molto complessi attuafetti da leucemia avviati a programmi trapiantologici. ti con acceleratori dedicati dotati di collimatore micromultilamellare o con apparecchio CyberKnife9. La fase di ricerca dosimetrica sperimentale preL’irradiazione cranio-spinale permette con un uniclinica permetterà l’individualizzazione del piano co campo il trattamento del rachide interessato daldi cura radioterapico del paziente pediatrico avla malattia leucemica10. L’irradiazione concomitanviato a tecniche complesse di irradiazione e della te di più sedi corporee interessate da malattia mescelta della più opportuna tecnica (TBI vs TMI) da attuare nel paziente affetto da leucemia sottoposto tastatica favorisce l’esecuzione di tecniche coma condizionamento con radioterapia prima delle plesse d’intensità modulata limitando l’erogazione procedure trapiantologiche programmate. di dose ad organi critici limitrofi. 540 Recenti Progressi in Medicina, 100, 12, 2009 Conclusioni Il moderno sviluppo della tecnologia in radioterapia oncologica si basa sulla possibilità di creare ripidi gradienti di dose tra l’area anatomica che deve essere irradiata a scopo terapeutico e gli organi a rischio di tossicità acuta o tardiva. Questo processo di sviluppo si è evoluto dalle tecniche standard di radioterapia 3-D conformazionale alle tecniche evolute di radioterapia ad intensità modulata e di radioterapia stereotassica. La recente disponibilità di un’unica attrezzatura radiante come la tomoterapia elicoidale che permette l’esecuzione simultanea di più tecniche complesse appare quale importante sviluppo tecnologico che può offrire un reale beneficio ai pazienti oncologici candidati al trattamento con radiazioni ionizzanti. La tomoterapia eli- coidale è attrezzatura versatile nell’offerta tecnologica (IMRT, IGRT, Adaptive Radiotherapy) per migliorare i risultati ottenuti dalla radioterapia 3-D conformazionale. La stessa attrezzatura permette lo sviluppo di innovative tecniche d’irradiazione (in primis: TMI = irradiazione totale del midollo osseo) non attuabili con altre metodiche radianti. L’introduzione in clinica della tomoterapia elicoidale impone però lo sviluppo di ricerche radiobiologiche che valutino con attenzione i potenziali rischi di danno a lungo termine derivati dalla somministrazione di basse dosi di radiazioni ad ampi distretti corporei; specifiche ricerche, in atto in particolare nel campo pediatrico, appaiono fondamentali per predire i rischi di secondi tumori radio-indotti nei pazienti lungo-sopravviventi. Punti chiave: Evolute tecnologie radioterapiche offerte dalla tomografia elicoidale ■ Radioterapia ad intensità modulata: permette un’elevata conformità d’irradiazione di tumori complessi evitando l’irradiazione d’organi a rischio limitrofi. ■ Radioterapia guidata dalle immagini: esecuzione di una ricostruzione 3-D della sede tumorale prima della singola seduta di irradiazione. ■ Radioterapia stereotassica: permette la precisa irradiazione a scopo curativo di volumi tumorali di piccole dimensioni. ■ Irradiazione totale del midollo osseo: permette l’rradiazione selettiva delle sedi ossee di neoplasie onco-ematologiche in pazienti avviati a trapianto di midollo. Ringraziamenti Il presente lavoro è in parte finanziato dal progetto della Fondazione CARIGE – Cassa di Risparmio di Genova e Imperia: Studio preclinico previsionale degli effetti biologici indotti dalla polverizzazione della dose integrale nel trattamento radioterapico con tomoterapia elicoidale dei pazienti pediatrici e dei pazienti adulti avviati a trapianto allogenico di midollo osseo. Bibliografia 1. Levitt SH, Perez CA, Hui S, Purdy JA. Evolution of computerized radiotherapy in radiation oncology: potential problems and solutions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 4 : 978-986. 2. Glatstein E. Intensity-modulated radiation therapy: the inverse, the converse, and the perverse. Semin Radiat Oncol 2002; 12, 372-82. 3. Bauman G, Yartsev S, Rodrigues G, et al. A prospective evaluation of helical tomotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68, 632-641. 4. Fenwick JD, Tomè WA, Soisson ET, et al. Tomotherapy and other innovative IMRT delivery system. 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