Convegno
La qualità dei medicinali: un requisito in evoluzione
Roma 17 dicembre 2004
Maria Grazia Leone
Agenzia Italiana del Farmaco
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
Qualità dei medicinali: requisito
fondamentale a garanzia dell’efficacia e
sicurezza
Il medicinale: il risultato di un
processo integrato
Qualità
Agenzia Italiana del
Farmaco
Sicurezza
Istituto Superiore di Sanità
Efficacia
Roma 2004
Quality
ICH Topic Q6A Guideline “Test procedures and
acceptance criteria for New Drug Substances and New
Drug Products: Chemical Products”.
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
“The quality of drug substances and drug products
is determined by their design, development, in
process control, GMP controls, and process
validation, and by specification applied to them
throughout development and manifacture.”
Guideline on Serious risk to Public
Health
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
“Quality can be a basis for a potential serious
risk to public health when the medicinal
product
is
insufficiently
designed,
manufactured and controlled in relation to its
intended use, i.e. when the quality is
insufficient to ensure a satisfactory uniform
clinical performance of the product throughout
the shelflife”
Qualità del principio attivo
Qualità del
prodotto finito
Qualità degli eccipienti
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
Caratteristiche chimico-fisiche del p.a. che possono
influenzare efficacia e/o sicurezza di un medicinale
Isomeria
Polimorfismo
Dimensione particellare
Costante di ionizzazione
Solubilità
Stabilità in soluzione
Igroscopicità e formazione di idrati
Purezza
Agenzia Italiana del
Farmaco
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Isomeria
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
Gli enantiomeri di una farmaco racemico generalmente presentano
differenze farmacodinamiche e farmacocinetiche in conseguenza di
un’interazione stereoselettiva con macromolecole biologiche.
In una miscela racemica si definisce EUTOMERO l’isomero più attivo
nel senso desiderato, l’altro isomero sarà definito DISTOMERO.
Il RAPPORTO EUDISMICO indica il rapporto fra l’attività
dell’eutomero e del distomero.
Fino a poco tempo fa la maggior parte dei farmaci erano costituiti da
miscele racemiche, solo quelli di origine naturale erano costituiti da un
“singolo isomero” (es. morfina, epinefrina, ioscina)
Oggi si verifica la tendenza allo sviluppo di nuovi farmaci chirali de
novo o da miscele racemiche già in commercio (chiral switching)
Isomeria (II)
i.
ii.
iii.
Agenzia Italiana del
Farmaco
Il chiral switching può apportare vantaggi nei casi in cui si
ottenga una maggiore efficacia ed una minore incidenza di
effetti tossici
Gli isomeri addizionali non sono considerati come “silent
passengers” ma come potenziali contaminanti (“isomeric
ballast”)
La miscela racemica è accettabile quando:
la configurazione dei singoli enantiomeri è instabile in vitro o va
incontro a racemizzazione in vivo
i due enantiomeri presentano profili farmacocinetici,
farmacodinamici e tossicologici analoghi
non è tecnicamente possibile separare gli enantiomeri in quantità e/o
qualità ammissibili
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Stereoselective metabolism of cisapride and enantiomerenantiomer interaction in human cytochrome P450 enzymes: major
role of CYP3A
Desta Z. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298:508-520
(+)NORCIS: aumento di efficacia,
diminuzione della cardiotossicità,
diminuzione della frequenza di
somministrazione
(Lancet
2000,
355:1085-7)
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
Stereoselective
metabolism
and
interactions of (±), (-) and (+)cisapride
(10 µM) to NORCIS (A), 3-F-4-OHCIS
(B), and 4-F-2-OHCIS (C) in HLMs
(columns) and correlation with
recombinant human CYP3A4 (lines)
Physicochemical properties and bioavailability of
carbamazepine polymorphs and dihydrate
Y Kobayashi et al., 2000 Int J Pharm 193(2):137-146
Cmax (µg/ml)
Tmax (h)
AUC (µg.h/ml)
Relative BA
Dose: 40 mg/body
1.06±0.17
0.4±0.1
1.76±0.20
100.0
Form I
0.71±0.16
0.8±0.2
1.53±0.07
86.9
Form III
0.70±0.05
0.7±0.1
1.46±0.18
82.9
Dihydrate
0.80±0.06
0.9±0.1
1.59±0.18
90.3
Solution
5.59±0.45
0.6±0.1
13.25±1.20
100.0
Form I
4.29±0.41
1.1±0.4
9.10±1.00
68.7
Form III
2.36±0.65
1.3±0.4
6.33±2.39
47.8
Dihydrate
1.90±0.38
0.8±0.1
4.39±1.30
33.1
Dose: 200 mg/body
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
Solution
Particle size distribution affects the human bioavailability
of phenytoin
Yakou S et al.,Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(10):4400-4402
Agenzia Italiana del
Farmaco
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Impurezze
L’ICH e l’EMEA hanno emanato linee guida ad hoc:
Impurezze nel p.a. e prodotto finito (ICH Q3A, Q3B)
Solventi residui (ICH Q3C)
Metalli pesanti (Ph. Eur.)
Metalli catalizzatori (CPMP/SWP/QWP/4460/00 draft)
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
Le impurezze costituiscono un rischio potenziale per i pazienti
in trattamento con un determinato medicinale, soprattutto in
caso di trattamento cronico.
Impurezze (II)
Agenzia Italiana del
Farmaco
La linea guida ICH Q3B stabilisce un valore soglia oltre il
quale l’impurezza deve essere qualificata dal punto di vista
tossicologico
Non sempre tale valore si è dimostrato sufficiente a garantire
la sicurezza
Uno studio preclinico (Sigwardson et al., 2002) su un nuovo
farmaco antineoplastico ha evidenziato nel cane effetti
tossici causati da un’impurezza a livelli dello 0.01%
E quale garanzia di sicurezza per impurezze con effetti
genotossici?
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Impurezze (III)
Guideline on the limits of genotoxic impurities
CPMP/SWP/5199/02 (2nd draft, June 2004)
Impurezze genotossiche presenti nel p.a. o negli
eccipienti
Tali impurezze derivano da processi di sintesi che
prevedono l’uso di agenti alchilanti o la formazione
di intermedi reattivi
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
Istituto Superiore di Sanità
Eccipienti
La qualità degli eccipienti ha un riflesso diretto sulla
qualità del prodotto finito:
“More than just the sugar in the pill” MS Lesney 2001
Gli eccipienti costituiscono spesso la maggior parte della
massa o del volume di medicinali orali e parenterali
Gli eccipienti appartengono a diverse classi chimiche: da
semplici piccole molecole, es. H2O, a costrutti
macromolecolari molto sofisticati
Requisiti di un eccipiente: qualità, sicurezza e funzionalità
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
Istituto Superiore di Sanità
Eccipienti (II)
Agenzia Italiana del
Farmaco
Non per tutti gli eccipienti esistono monografie di
Farmacopea
Laddove esistono non sempre sono aggiornate ai nuovi
processi di sintesi, non contemplano di conseguenza
potenziali impurezze presenti (es. formaldeide nel sorbitolo)
E’ necessario un adeguato controllo per evitare casi come
“Haiti tragedy” che causò la morte di 80 bambini per la
presenza di elevate quantità di glicole etilenico nel glicerolo,
eccipiente presente in uno sciroppo per la tosse
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Eccipienti (III)
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
Gli eccipienti spesso presentano gruppi funzionali attivi che possono dar
luogo a interazioni con il p.a.
Interazioni fisiche
1.
adsorbimento del p.a., aumento della bagnabilità e conseguente
aumento della velocità di dissoluzione o il contrario se esistono forze di
attrazione tali da rilasciare il p.a. con difficoltà e comprometterne
l’assorbimento (es. magnesio stearato)
Interazioni chimiche
1.
degradazione del p.a. ad es. per idrolisi in presenza di H2O o
formazione di radicali liberi in presenza di O2 attivato da catalizzatori
quali metalli pesanti, luce, calore, ecc,
2.
isomerizzazione
3.
polimerizzazione ad es. polimeri dell’ampicillina
4.
incompatibilità
Eccipienti (IV)
La valutazione del rapporto rischio/beneficio poggia
su presupposti diversi per un eccipiente o per un p.a.
Effetti tossici nell’intera popolazione (es. BHA per il
quale è stato stabilito un ADI 0.5 mg/kg/die, ma il
livello di esposizione è la somma della quantità
assunta con il cibo e con i farmaci! )
Effetti tossici in gruppi di pazienti (es. aspartame in
pazienti affetti fa fenilchetonuria, residui di glutine
nell’amido in pazienti affetti da morbo celiaco)
Agenzia Italiana del
Farmaco
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Prodotto finito
Le specifiche al rilascio ed alla fine del periodo di
validità giocano un ruolo fondamentale per la
sicurezza e l’ efficacia del medicinale
I saggi ed i relativi criteri di accettabiltà variano in
base al tipo di medicinale (forma farmaceutica,
dosaggio, tipologia di p.a., ecc.)
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
Prodotto finito: specifiche di qualità che possono
influenzare efficacia e/o sicurezza di un medicinale
Descrizione
Identificazione e titolo p.a.
Impurezze
Saggi specifici per le diverse forme farmaceutiche:
saggio di disaggregazione, dissoluzione, umidità
(biodisponibilità)
Solventi residui, purezza microbiologica (sicurezza)
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
Conclusioni
La qualità non può essere considerata un requisito
indipendente
Esiste una stretta relazione tra la qualità di un
medicinale e la sua efficacia e sicurezza nell’impiego
clinico
Per garantire in modo continuativo la sicurezza e
l’efficacia dei medicinali in commercio occorre
assicurare il costante adeguamento agli sviluppi più
recenti del progresso scientifico (Dir. 2001/83/CE)
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
Istituto Superiore di Sanità
Agenzia Italiana del
Farmaco
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
Agenzia Italiana del
Farmaco
Grazie per l’ attenzione!
Istituto Superiore di Sanità
Roma 2004
