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Il NADH prodotto in questa reazione DEVE essere ri-ossidato affinché la glicolisi non si fermi (2 x) (2 x) Gliceraldeide 3-fosfato Gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi Fosfato inorganico Reazione di ossidoriduzione: NAD+ viene ridotto CHO in 1 viene ossidato a COOH Reazione esoergonica L’energia liberata dall’ossidoriduzione è utilizzata per formare un acil-fosfato e quindi immagazzinata sotto forma di elevato potenziale di trasferimento del gruppo fosfato. (2 x) 1,3-bisfosfoglicerato Meccanismo di reazione della reazione catalizzata dalla glicerladeide 3-P deidrogenasi Cys S Cys S H Cys S Intermedio tioacetale Complesso enzimasubstrato: Cys acida del sito attivo attacca il gruppo aldeidico della GA3P H Entrano NAD+ e GA3P Cys S Cys S 1,3-BPG Il NAD+ strappa uno ione idruro :H¯ dal carbonio 1 della GA3P Il tioacetale si trasforma in un intermedio tioestere Entra un fosfato inorganico E avviene una fosforolisi Anidride mista ad alta energia Fosforilazione a livello del substrato in cui sono prodotti 2 ATP/glucosio X2 1,3-bisfosfoglicerato + ADP Fosfoglicerato chinasi (PGK) Nella cellula è una reazione prossima all’equilibrio (è importante che possa avvenire anche nel verso opposto) X2 3-fosfoglicerato + ATP Arsenato (AsO43-) = compete con il fosfato per il suo sito di legame con la gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi. Il prodotto che si ottiene è 1-arseno-3-fosfoglicerato O ll As―Ol O- Composto instabile Si scinde rapidamente e non enzimaticamente H2O AsO43- 3-fosfoglicerato In presenza di arsenato viene prodotto 3-fosfoglicerato saltando il passaggio catalizzato dalla fosfoglicerato chinasi che produce ATP: la glicolisi procede ma con una resa energetica minore! L’arsenato è un veleno perché può rimpiazzare il fosfato in diverse reazioni metaboliche. Bypass del 2,3-BPG nei globuli rossi: ~20% di 1,3-BPG è dirottato verso la produzione di 2,3-BPG Questa mutasi negli eritrociti rilascia il 2,3-BPG dal sito attivo bisfosfoglicerato mutasi 1,3-BPG ―OPO32- 2,3-BPG Se il 2,3-BPG negli eritrociti è in eccesso interviene la bisfosfoglicerato fosfatasi Modula l’ossigenazione dell’emoglobina Rientra nella glicolisi 3-fosfoglicerato Interconversione prossima all’equilibrio Fosfoglicerato mutasi 3-fosfoglicerato X2 2-fosfoglicerato X2 La fosfoglicerato mutasi è fosforilata su una His del sito attivo: la fosfo-His trasferisce il fosfato sul C-2 del substrato Si riforma il fosfoenzima Si forma 2,3-BPG L’His viene rifosforilata col fosfato proveniente dal C-3 del 2,3-BPG Disidratazione: un fosfoestere è convertito in un estere enol-fosfato Elevato potenziale di trasferimento del gruppo fosfato X2 2Mg2+ X2 ENOLASI 2-fosfoglicerato fosfoenolpiruvato + Mg2+, K+ X2 PIRUVATO CHINASI PIRUVATO ATP X2 PIRUVATO CHINASI = enzima regolato Inibita allostericamente dall’ATP e dall’Acetil-CoA (prodotto in grande quantità dall’ossidazione degli ac. grassi. Viene inibita la glicolisi quando è intensa la degradazione dei grassi). Attivata allostericamente dal fruttosio 1,6-bisfosfato (prodotto dall’azione della PFK-1, in modo che la regolazione della PFK-1 sia coordinata con quella della piruvato chinasi) È anche modulata attraverso la fosforilazine/defosforilazione negli epatociti e nelle cellule intestinali dei mammiferi (processo che è sotto controllo ormonale) ΔG’ = -33.5 KJ/mol Punto di controllo Reazione irreversebile ΔG’ = -2.5 KJ/mol ΔG’ = -22.5 KJ/mol ΔG’ = -1.3 KJ/mol ΔG’ = +2.5 KJ/mol ΔG’ = -3.4 KJ/mol Punto di controllo Reazione irreversebile RESA ENERGETICA: 4 molecole di ATP prodotte - 2 consumate nella 1a fase = 2 ATP prodotte per ogni glucosio ossidato ΔG’ = +2.6 KJ/mol ΔG’ = +1.6 KJ/mol 2 NADH prodotti per ogni glucosio ossidato ΔG’ = -6.6 KJ/mol ΔG’ = -33.4 KJ/mol ΔG’ = -96.2 KJ/mol Punto di controllo Reazione irreversebile I NADH prodotti durante la glicolisi nel citosol, in condizioni aerobiche (respirazione mitocondriale attiva), possono trasferire elettroni all’interno del mitocondrio attraverso i Sistemi Navetta, in questo modo vengono recuperati NAD+ citosolici necessari per la glicolisi. SISTEMA NAVETTA diidrossiacetone-fosfato/glicerolo 3-fosfato Il NADH viene ossidato a NAD+ e il diidrossiacetonefosfato ridotto a glicerolo 3fosfato Glicerolo 3-fosfato deidrogenasi mitocondriale (FAD-dipendente) direttamente al complesso III Altri monosaccaridi possono essere assorbiti e utilizzati come fonte di energia nei mammiferi. Sono convertiti in intermedi della glicolisi Fruttosio Nel muscolo e in altri tessuti viene fosforilato dall’esochinasi ed entra nella glicolisi come fruttosio 6-P Glicolisi (stessa resa energetica del glucosio) Nel fegato è fosforilato dalla fruttochinasi in fruttosio 1-P Fruttosio (stessa resa energetica del glucosio, ma viene aggirato il punto di regolazione della PFK-1) Gliceraldeide NADH Alcol deidrogenasi NAD+ Glicerolo ATP ADP + Diidrossiacetone fosfato Trioso-fosfato isomerasi Gliceraleide 3-fosfato Glicolisi ADP Gliceraldeide chinasi ATP Glicerolo 3-fosfato Sintesi lipidi NAD+ NADH Glicerolo 3-P Diidrossiacetone deidrogenasi fosfato Trioso-fosfato isomerasi Fermentazione lattica o alcolica (metabolismo anaerobio). Quando è attiva, la glicolisi può continuare a procedere senza che avvenga produzione di ATP mitocondriale, la fonte di energia della cellula è l’ATP glicolitico. RIDUZIONE DEL PIRUVATO A LATTATO Nei mammiferi la produzione di lattato è essenziale negli eritrociti, nei tessuti glicolitici obbligati – parti del cervello, midollare del rene- e nella cornea. In questi tipi cellulari non avvengono biosintesi, non avviene la fosforilazione ossidativa oppure c’è uno scarso apporto di ossigeno. Lattato deidrogenasi Piruvato Disponibile per la gliceraldeide 3-P deidrogenasi L-lattato LA FERMENTAZIONE LATTICA è UN PROCESSO CHE AVVIENE INTENSAMENTE NELLE CELLULE MUSCOLARI SOTTO INTENSO SFORZO. Ciclo di Cori: è un ciclo di metaboliti che si verifica tra il muscolo e il fegato Molti batteri e alcuni eucarioti (lieviti) possono sopravvivere in assenza di O2 metabolizzando il piruvato ottenuto dalla glicolisi attraverso la fermentazione alcolica TPP, Mg2+ Reso disponibile per la Gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi Effetto netto: mantenere il flusso glicolitico e la produzione di ATP NADH (prodotto nella glicolisi) Condizioni aerobiche Riossidati nel citosol con la fermentazione lattica o alcolica Riossidati attraverso i sistemi navetta >>> e- trasferiti nella catena di trasporto mitocondriale PIRUVATO Carbossilazione a ossalacetato Destini metabolici Transamminazione ad alanina Gluconeogenesi Transamminazioni Ciclo di KREBS Condizioni anaerobiche Condizioni anaerobiche Condizioni aerobiche Acetil-CoA Sintesi ac. grassi Ciclo di KREBS Ossidazione completa Fermentazione lattica o alcolica
