RILIEVI CLINICI ED ISTOPATOLOGICI SU CINQUE CASI
DI CARCINOMA OCULARE A CELLULE SQUAMOSE DEL BOVINO (OSCC)
CLINICAL AND HISTOPATHOLOGICAL FINDINGS ON FIVE CASES
OF BOVINE OCULAR SQUAMOUS CELL CARCINOMA (OSCC)
Galia S.*, Pugliese A.*, Bosco V.*, Mazzullo G.°
* Dipartimento di Scienze Mediche Veterinarie – ° Dipartimento di Sanità Pubblica Veterinaria, sez. di
Patologia Generale e Anatomia Patologica Veterinaria – Università di Messina
Parole chiave: bovino, carcinoma a cellule squamose, occhio
RIASSUNTO – Il carcinoma a cellule squamose (OSCC) rappresenta la neoplasia oculare di più frequente
riscontro nella specie bovina, soprattutto nei soggetti di razza Hereford, per i quali si suppone una
predisposizione genetica.
Le cause restano ancora ignote, ma è noto che un gran numero di fattori predisponenti, quali razza,
pigmentazione perioculare e corneo-congiuntivale, predisposizione genetica, età, raggi UVA, virus e stato di
nutrizione influenzano e favoriscono lo sviluppo della neoplasia.
La neoplasia prende origine a livello dell’epitelio congiuntivale e/o corneale, e nelle forme invasive e altamente
maligne può progressivamente interessare tutto il globo oculare con possibile diffusione metastatica ai linfonodi
regionali e ai polmoni.
Nel presente lavoro vengono descritti gli aspetti clinici ed istopatologici di cinque casi di OSCC in bovini
differenti per razza, età e sesso osservati in alcune aziende del territorio siciliano. Le lesioni presentavano aspetti
clinici differenti: neoformazioni con aspetto a cavolfiore e/o simil-papillomatoso procidenti attraverso la rima
palpebrale, localizzate a livello della 3a palpebra o della giunzione sclero-congiuntivale; tumefazione cutanea
con area centrale crateriforme ed ulcerazioni a livello della regione periorbitale con coinvolgimento palpebrale.
L’esame istologico dei campioni tissutali prelevati evidenziava trasformazioni neoplastiche ascrivibili a forme di
carcinoma squamoso ben differenziato, caratterizzato dalla presenza di perle cornee, oppure altamente
anaplastico, costituito prevalentemente da piccole cellule ipercromatiche senza fenomeni di cheratinizzazione.
L’utilizzo di metodiche immuno-istochimiche rivelava immuno-positività agli anticorpi anti-pan-citocheratina,
permettendo di confermare la diagnosi, soprattutto nei casi di OSCC scarsamente differenziati.
I reperti da noi osservati sottolineano il riscontro di tale neoplasia in bovini appartenenti a razze non
geneticamente predisposte, come la Frisona, e pertanto differenti da quelle riportate in bibliografia, e forniscono,
nel campo dell’oftalmologia veterinaria, un ulteriore contributo allo studio dell’OSCC.
SUMMARY – Squamous cell carcinoma (OSCC) represents the most reported ocular neoplasm in bovines,
especially in Hereford breed, for which a genetic predisposition is supposed.
The cause is not known, but a great number of predisposing factors, such as breed, periocular and corneoconjunctival pigmentation, genetic predisposition, age, UVA radiations, viral infection and nutritional status
contribute to development of OSCC.
The tumour arises at the level of the epithelial surfaces of the conjunctiva and/or cornea. Invasive and highly
malignant tumours can progressively involve the entire ocular globe and metastases in regional lymph nodes and
in lungs can occur.
Aim of this paper is to report the clinical and histopathological examinations of 5 cases of OSCC on bovines of
different breed, age and sex observed in some Sicilian farms. Lesions showed different clinical aspects, varying
from cauliflower-shape masses and/or papilloma-like growths, protruding through the palpebral fissure and
placed at the level of the nictitating membrane or the sclero-conjunctival junction, or by a cutaneous swelling
with a central crateriform area and ulcerations on the periorbital region, involving also the eyelid.
Histological examination of tissue samples showed neoplastic transformation whose appearance were consistent
with squamous cell carcinoma of both well-differentiated form, characterized by “horn-pearls”, or highly
anaplastic, characterized by small and hyperchromatic cells without keratinisation. Immunohistochemically,
anaplastic forms revealed a strong positive immunostaining for anti-pan-cytokeratin antibody, confirming the
previous poorly differentiated OSCC diagnosis.
The observed findings underlines the presence of OSCC in bovine breeds not genetically predisposed, as the
Friesian, and give a further contribute to the knowledge of such tumour in the field of veterinary ophthalmology.
INTRODUZIONE – Il carcinoma oculare a cellule squamose (OSCC), meglio conosciuto con il termine
corrente di “cancro dell’occhio”, rappresenta una delle neoplasie più comuni e più importanti, dal punto di vista
economico, degli animali da reddito. [1]
1
Negli Stati Uniti l’incidenza dell’OSCC nella popolazione bovina oscilla tra 0,8 e 5% e del numero totale di
tumori del bovino repertati in sede di macellazione, l’80% sono ascrivibili a forme di OSCC. [2-5]
Sebbene numerosi casi di “cancro dell’occhio” siano stati riportati in diversi altri paesi (Europa, Sud-America,
Africa, Asia, Inghilterra, Australia), gli Stati Uniti, e soprattutto le regioni sud-occidentali, restano le aree
statisticamente più colpite, forse per via della più elevata e prolungata esposizione ai raggi ultravioletti rilevata in
queste zone. [6]
Dal punto di vista eziologico, le cause di OSCC restano ancora da chiarire; tuttavia è indubbia l’influenza svolta
da alcuni fattori predisponenti (razza, pigmentazione cutanea, predisposizione genetica, età, raggi UVA, virus,
stato di nutrizione, ecc…) nell’insorgenza di tale neoplasia nella specie bovina.
L’incidenza dell’OSCC è significativamente più elevata nelle razze in cui la cute intorno agli occhi o la mucosa
congiuntivale si presenta depigmentata; per questo motivo razze quali Hereford, Poll Hereford, Ayrshire e
Frisona dalla faccia bianca risultano più suscettibili, e i relativi incroci meno sensibili rispetto ai soggetti di razza
pura. Inoltre è opportuno ricordare che la pigmentazione delle palpebre e del bulbo oculare (processo che
normalmente comincia subito dopo la nascita e che si completa entro il quinto anno di età) costituisce un fattore
altamente ereditabile e strettamente correlato a particolari meccanismi genetici. [7] A tal proposito ricordiamo
che esistono prove piuttosto evidenti che suggeriscono e sottolineano l’esistenza di una predisposizione genetica
allo sviluppo del carcinoma oculare a cellule squamose in alcune razze bovine. Gli aspetti più interessanti sono
rappresentati dall’elevata variabilità con cui la neoplasia si sviluppa in talune razze piuttosto che in altre e dalla
più frequente comparsa della stessa nei soggetti discendenti da parenti già colpiti piuttosto che in quelli nati da
soggetti sani. [8-11] Tuttavia, lo sviluppo della neoplasia non è, di per se, un fattore ereditabile; è piuttosto
l’influenza genetica sulla pigmentazione cutanea/oculare che, indirettamente, regola e modifica il grado di
suscettibilità dell’occhio all’azione di alcuni agenti carcinogenici. [12]
Nella comparsa della lesione neoplastica l’età gioca un ruolo predisponente non trascurabile; la neoplasia, infatti,
si osserva con una certa frequenza nei soggetti anziani, raramente in soggetti di età inferiore ai tre anni [8,13] e
l’età media dei bovini colpiti è di otto anni [12].
Altri fattori predisponenti spesso chiamati in causa sono riferibili soprattutto a particolari condizioni ambientali e
d’allevamento, quali prolungata esposizione ai raggi ultravioletti, aumento dell’altitudine e diminuzione della
latitudine. [6]
Il possibile intervento di cofattori di origine virale (IBR e BPV) nell’insorgenza dell’OSCC, sebbene più volte
oggetto di studio, non è ancora stato dimostrato. [14]
Sembra invece accertato che alti livelli di nutrizione aumentino il rischio di comparsa della neoplasia. [13]
Per quanto riguarda la localizzazione, circa il 75% delle forme neoplastiche origina a livello della congiuntiva
bulbare e/o della cornea, e di queste il 90% interessa il limbo e il 10% la cornea. Nel rimanente 25% dei casi la
proliferazione neoplastica coinvolge la congiuntiva palpebrale, la membrana nittitante e la cute delle palpebre.
Le lesioni limbari si localizzano elettivamente nella porzione mediale e/o laterale, probabilmente perché queste
aree risultano essere le più esposte all’azione dei raggi ultravioletti e all’azione irritante svolta da eventuali corpi
estranei. [13]
Per quanto concerne l’aspetto clinico, l’OSCC evolve generalmente attraverso quattro stadi: placca (11%),
papilloma (7%), carcinoma non invasivo (3%) e carcinoma invasivo (79%). Inoltre, sulla cute delle palpebre
possono presentarsi estesi fenomeni di ipercheratosi (cheratoma), ben evidenti soprattutto in prossimità della
giunzione muco-cutanea o vicino le ciglia; da queste aree possono, anche se occasionalmente, prendere origine
forme carcinomatose o precorritrici delle stesse. [5]
La placca macroscopicamente si presenta come una piccola area di epitelio iperplastico, singola o multipla,
sopraelevata, di forma variabile, più frequentemente localizzata a livello della congiuntiva bulbare, in prossimità
del limbo [15]; la superficie esterna può presentarsi liscia o irregolare, di colorito bianco-grigiastro e di
consistenza compatta (soprattutto se presenti fenomeni di cheratosi). [16]
Istologicamente è caratterizzata da fenomeni di iperplasia dell’epitelio congiuntivale, con coinvolgimento di tutti
o alcuni strati epiteliali (più frequentemente colpite le cellule dello strato spinoso). Nei casi in cui vi sia
un’elevata proliferazione cheratosica è caratteristico il riscontro di aggregati cornei. Man mano che i processi
iperplastici coinvolgono progressivamente tutto l’epitelio, il sottostante tessuto connettivale va incontro ad
intensi fenomeni di proliferazione e vascolarizzazione, con formazione di tralci serpiginosi che invadono
l’epitelio sovrastante: in questo stadio la placca si trasforma in un papilloma. [5]
Dal punto di vista clinico, il papilloma presenta localizzazioni simili a quelle descritte per la placca e appare
costituito da una porzione centrale di tessuto connettivo dal quale si dipartono numerose proiezioni, dure,
d’aspetto variabile, sessili o peduncolate. [15]
Microscopicamente è caratterizzato da digitazioni papillari multiple ricoperte da epitelio iperplastico, tra le quali
s’interpongono tralci di tessuto connettivo ben vascolarizzato. [5]
Il carcinoma non invasivo, morfologicamente simile al papilloma, può rappresentare il terzo stadio evolutivo
della sequenza placca-papilloma oppure originare direttamente dalla placca. [15]
2
Microscopicamente è caratterizzato da trasformazione maligna delle cellule epiteliali dello strato basale o, più
raramente, dello strato spinoso; queste cellule mostrano nuclei ipercromatici, elevato indice mitotico,
pleomorfismo e perdita di polarità. In alcuni casi tale forma papillomatosa può mostrare una precoce attitudine
ad invadere i tessuti sottostanti accompagnata, in queste sedi, dall’accumulo di un infiltrato di cellule
mononucleate. [5]
Il quarto stadio, quello del carcinoma invasivo, è caratterizzato dalla presenza di una voluminosa neoformazione
procidente dalla rima palpebrale ma che, nelle forme altamente maligne, può invadere il segmento anteriore o
posteriore dell’occhio o, addirittura, l’intero globo oculare. Generalmente, il processo carcinomatoso prende
origine dalla congiuntiva che ricopre la membrana nittitante e spesso invade la porzione mediale dell’orbita;
raramente colpisce la porzione cartilaginea. [15]
Quando la proliferazione neoplastica prende origine dall’epitelio corneale, l’invasione dei tessuti sottostanti
appare meno marcata a causa della notevole resistenza opposta dallo stroma e dalle membrane di Bowman e del
Descemet. Inoltre, il carcinoma mostra una scarsa capacità d’invasione della sclera, riconducibile, anche in
questo caso, alla notevole resistenza opposta da questo tessuto denso e compatto. [5]
In oltre il 40% dei casi di carcinoma invasivo, è possibile rilevare la presenza di alterazioni concomitanti quali:
necrosi, ulcerazioni, emorragie e infiltrati infiammatori. [15]
Dal punto di vista microscopico, utilizzando i criteri istopatologici riportati nella classificazione dei tumori del
World Health Organization [17], il carcinoma invasivo può essere distinto in:
- OSCC ben differenziato: il tumore assume spesso un aspetto vorticoso, con intensa eosinofilia, presenza di
perle cornee e numerosi ponti intercellulari;
- OSCC moderatamente differenziato: le cellule sono spesso raccolte in cordoni o nidi, l’aspetto vorticoso è poco
rappresentato e solo in alcuni casi è possibile riscontrare piccole quantità di materiale eosinofilico corneificato,
raro è il rilevamento di ponti intercellulari;
- OSCC scarsamente differenziato: solo poche cellule mostrano segni di cheratinizzazione e le formazioni
cordoniformi sono frequenti; le cellule sono più piccole rispetto a quelle presenti nelle altre forme di carcinoma
squamoso e il tumore tende a invadere i tessuti connettivi dell’occhio;
La diagnosi di OSCC si basa sulla valutazione dei riferimenti anamnestici e degli aspetti clinici e istologici sopra
menzionati.
MATERIALI E METODI – Il nostro studio è stato condotto su cinque bovine di differente razza, età e sesso
(tabella 1), affette da neoformazioni oculari monolaterali. I soggetti n ° 1, 3, 4 e 5 venivano tutti sottoposti prima
ad un esame clinico generale e poi ad una valutazione clinica
Tabella 1
particolareggiata dell’apparato visivo; in questa fase si notava la
presenza di neoformazioni aventi aspetto, dimensioni e distribuzione
SOGGETTI ESAMINATI
differenti nei quattro soggetti.
Al termine dell’esame clinico si decideva, in tutti e quattro i casi, di
CASO RAZZA ETÀ
SESSO
asportare chirurgicamente le neoformazioni oculari rilevate.
N°1
Frisona 6 anni Femmina Il caso n ° 2 riguardava una bovina regolarmente abbattuta presso un
N°2
Frisona 9 anni Femmina impianto di macellazione sito in provincia di Catania, che
N ° 3 Meticcio 4 anni Femmina presentava alla visita pre-macellazione, a livello della regione
N°4
Frisona 5 anni Femmina periorbitale, un’estesa tumefazione crateriforme. Dopo la
macellazione, veniva sequestrata tutta la testa del soggetto al fine di
N°5
Frisona 6 anni Femmina asportare vari campioni di tessuti sede di lesioni.
In tutti e cinque i casi, i campioni tissutali prelevati venivano fissati in formalina tamponata al 10%, inclusi in
paraffina, sezionati in modo da ottenere preparati di 4 µm di spessore e infine colorati con Ematossilina-Eosina
(EE); nei casi dubbi, le sezioni venivano ulteriormente sottoposte a procedure immuno-istochimiche (trattamento
con anticorpi anti-pan-citocheratina).
RISULTATI – Nel primo caso (n ° 1) l’esame macroscopico rivelava, nell’occhio destro, la presenza di una
neoformazione con aspetto a cavolfiore, simil-papillomatoso, delle dimensioni di una nocciola, di colorito
grigio-biancastro, procidente attraverso la rima palpebrale e localizzata a livello della terza palpebra.
Alla visita pre-macellazione del secondo soggetto (n ° 2), si evidenziava un’estesa tumefazione sulla superficie
cutanea della regione periorbitale destra, con un’area centrale crateriforme ricoperta da lesioni di tipo ulcerativocrostoso, che coinvolgeva in parte la palpebra superiore. La tumefazione interessava anche gli strati cutanei più
profondi e si estendeva a tutta la regione periorbitale, provocando una parziale chiusura della rima palpebrale;
sulla mucosa oculo-congiuntivale si poteva apprezzare una grave congestione. Un’altra area con caratteristiche
analoghe alla precedente, ma di dimensioni inferiori, si osservava anche a livello della cute della regione
temporo-mandibolare omolaterale. Le aree cutanee interessate erano costituite da tessuto d’aspetto sarcomatoso e
di consistenza fibrosa, esteso anche al sottocute e ad alcune strutture muscolo-scheletriche sottostanti (figura 1).
3
Nel caso n ° 3 l’esame clinico metteva in rilievo la presenza di una tumefazione sulla superficie cutanea della
regione periorbitale sinistra, caratterizzata da lesioni di tipo ulcerativo e ricoperta da materiale simil-purulento.
Nel caso n ° 4 la proliferazione neoplastica interessava l’intero globo oculare che si presentava come una massa
di tessuto d’aspetto sarcomatoso, ulcerata e sanguinolenta, in cui risultava difficile apprezzare aspetti più
dettagliati. In questo caso si decideva, infatti, di procedere all’enucleazione del globo oculare.
Infine, nel caso n ° 5 la lesione presentava aspetti morfologici del tutto sovrapponibili a quelli descritti per il caso
n ° 1, ma la neoformazione era localizzata sul margine sclero-congiuntivale inferiore dell’occhio sinistro.
Per quanto concerne i risultati degli esami istologici, nei primi tre soggetti (casi n ° 1, 2 e 3) il quadro
microscopico era sovrapponibile. Nei distretti cutanei interessati (regione periorbitale sia nel caso n ° 2 che nel
n ° 3), già a piccolo ingrandimento la neoformazione era caratterizzata da cordoni e nidi di cellule epidermiche
di tipo squamoso che s’infiltravano nel derma sottostante, fino a raggiungere la muscolatura sottocutanea.
Inoltre, la concomitante presenza di infiltrati linfo-plasmocitari rendeva ancor più evidente lo scompaginamento
della struttura muscolare. Reperti frequenti erano rappresentati dalla formazione delle c.d. “perle cornee” (figure
2-3), a lamelle concentriche e a diverso stadio evolutivo.
Nei distretti oculari interessati (la nittitante nel caso n ° 1 e la congiuntiva bulbare nel caso n ° 2) la
proliferazione neoplastica assumeva aspetti caratteristici e uniformi in tutti i campi osservati. A forte
ingrandimento le cellule neoplastiche mostravano aspetto voluminoso, forma poligonale o rotondeggiante,
citoplasma ampio e debolmente eosinofilo, membrana citoplasmatica ben evidente da cui dipartivano numerosi
processi citoplasmatici (spine), caratteristici delle cellule dello strato spinoso della cute; i nuclei presentavano
forma ovale o rotondeggiante, aspetto vescicoloso, con cromatina finemente dispersa e addensata ai bordi della
membrana nucleare, contenenti uno o più nucleoli. In alcuni campi, oltre ad espressioni necrotiche di lieve entità,
si rilevava la concomitante presenza di un infiltrato infiammatorio di natura linfo-plasmocitaria. Nel contesto
della neoformazione l’indice mitotico era relativamente scarso. Tali aspetti permettevano di ascrivere la diagnosi
a forme di OSCC ben differenziato.
Nel caso n ° 4, a piccolo ingrandimento si rilevava la presenza di cordoni di cellule epidermiche di tipo
squamoso che, solo in alcuni campi, assumevano un aspetto vorticoso; scarso era il riscontro delle caratteristiche
“perle cornee”. A più forte ingrandimento le cellule neoplastiche mostravano un certo pleomorfismo, dimensioni
simili o leggermente inferiori a quelle riportate nei casi di OSCC ben differenziato, moderatamente
cheratinizzate, con nuclei rotondeggianti od ovalari, vescicolosi e contenenti cromatina finemente dispersa; raro
era il riscontro di ponti intercellulari. Le figure mitotiche erano moderatamente presenti, ben evidenti e
uniformemente distribuite in tutti i campi osservati. Per quanto sopra si emetteva la diagnosi istologica di OSCC
moderatamente differenziato.
La conferma diagnostica si è avuta in seguito, sottoponendo sezioni istologiche non colorate a trattamento
immuno-istochimico con anticorpi anti-pan-citocheratina. Le citocheratine comprendono uno svariato gruppo di
proteine filamentose intermedie espresse nei tessuti epiteliali cheratinizzati e non; gli anticorpi anti-pancitocheratina, essendo in grado di “riconoscere” la cheratina presente sia nel tessuto epiteliale normale che negli
strati basali e soprabasali dell’epitelio squamoso corneificato e non corneificato, sono utilizzati come marker
specifici per l’identificazione di tutte le forme neoplastiche maligne di derivazione epiteliale e, nel caso specifico
dell’OSCC, per il riconoscimento delle forme anaplastiche e scarsamente differenziate. Nel nostro caso, al
termine delle procedure immuno-istochimiche, l’osservazione al microscopio metteva in evidenza una marcata
immuno-positività ai suddetti anticorpi.
Nel caso n ° 5 l’osservazione microscopica a piccolo ingrandimento mostrava la presenza di una proliferazione
neoplastica più o meno uniforme sia nell’aspetto che nella distribuzione; a differenza dei precedenti casi,
risultavano assenti aspetti peculiari quali l’andamento vorticoso dei cordoni cellulari e le “perle cornee”. A più
forte ingrandimento, si apprezzava la presenza di piccole cellule non cheratinizzate, ipercromatiche e con scarsi
ponti intercellulari; tra queste s’interponevano rare cellule fusiformi e numerose figure mitotiche.
Per l’aspetto altamente anaplastico che la neoplasia mostrava all’esame istologico, si decideva di ricorrere alle
stesse tecniche immuno-istochimiche descritte per il caso n ° 4; l’immuno-positività agli anticorpi anti-pancitocheratina ci permetteva così di confermare il sospetto diagnostico di OSCC scarsamente differenziato
Figura 1
Figura 2
4
Figura 3
CONCLUSIONI – Dalla descrizione dei casi da noi riportati, i reperti sono tutti classificati come carcinomi
squamosi invasivi, anche se a diverso grado di differenziazione. Questi rilievi rispecchiano perfettamente quanto
già riportato in letteratura, sia per quanto riguarda gli aspetti macroscopici e isto-patologici patognomonici di
tale neoplasia, che per quanto concerne l’elevata percentuale con cui si riscontrano le forme invasive rispetto alle
altre tre forme neoplastiche.
Un altro aspetto che ci preme sottolineare è il rilievo di tale neoplasia nella Frisona italiana e in un soggetto
meticcio, per i quali non sono mai stati documentati e riportati in letteratura casi di OSCC, ricordando, infatti,
che soltanto la Frisona “faccia bianca” viene annoverata tra le razze geneticamente predisposte.
Altro aspetto interessante è rappresentato dal fatto che tutti i bovini oggetto del nostro studio provengono da
allevamenti allo stato semibrado e variamente distribuiti nel territorio siciliano; il particolare tipo di allevamento,
che permetterebbe agli animali di rimanere esposti all’azione dei raggi ultravioletti solari per tempi prolungati,
unitamente alle particolari condizioni climatiche e ambientali presenti nel territorio siciliano, conforterebbero
l’ipotesi secondo cui la prolungata esposizione ai raggi UVA rappresenta uno dei principali fattori predisponenti
chiamati in causa nell’insorgenza e nello sviluppo dell’OSCC.
Dal punto di vista diagnostico, una delle maggiori difficoltà che si riscontrano nella pratica clinica è
rappresentata dalla diagnosi differenziale tra la lesione iniziale a carattere benigno e la forma carcinomatosa
maligna. Per questo motivo è opportuno sottolineare come soltanto un’attenta e dettagliata valutazione clinica
della lesione unitamente ad un accurato esame anatomo-isto-patologico della stessa, coadiuvato da tecniche
immuno-istochimiche, consentano di giungere ad un’esatta diagnosi e di valutare così quale sia il reale
potenziale di sviluppo e diffusione di tale patologia neoplastica.
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