Dettaglio programma modulo di Genetica del C.I. di Genetica,
Biologia e Psicologia – primo anno - Facoltà di Medicina e Chirurgia
– 2015/2016 (Docente: Prof Francesco Cucca) – CFU: 3
Genetica molecolare
Struttura degli acidi nucleici, replicazione del dna e espressione genica. La proprietà semidiscontinua e semi-conservativa della replicazione del DNA. Elementi coinvolti nella
replicazione del DNA. Il modello del replisoma. Le DNA polimerasi svolgono attivita di sintesi,
riparo e ricombinazione; il genoma a RNA di alcuni virus.
Architettura del genoma umano e confronto fra genoma umano e genoma mitocondriale (mtdna).
Peculiarità del genoma mitocondriale e modello di eredità. Omoplasmia e eteroplasmia.
Replicazione trascrizione e traduzione del mtdna. Perché il tasso di mutazione del mtdna è
maggiore di quello nucleare. Fissazione delle mutazioni mitocondriali. Caratteristiche delle
mutazioni patogene e delle malattie mitocondriali. Variabilita mitocondriale e applicazione in
evoluzione umana. Famiglie geniche. Organizzazione dei geni globinici. Meccanismi di origine e
evoluzione delle famiglie geniche.
Espressione genica. La trascrizione nei procarioti e negli eucarioti. I compiti delle tre diverse
RNA polimerasi eucariotiche. Organizzazione del promotore. La maturazione del trascritto
primario. Processamento dell'rna messaggero. RNA transfer e ribosomale. Aminoacidi e
proteine. Il codice genetico, La traduzione.
Regolazione dell'espressione genica; Epigenetica; Eterocromatina facoltativa e costitutiva.
Eucromatina e eterocromatina.
I geni a RNA. Processamento dell'RNA non codificante. Classificazione funzionale e
organizzazione genica. Interferenza dell' RNA. Sequenze ripetute del genoma. I trasposoni.
La variabilita' genetica umana e le sue conseguenze. Tipi di variazione: SNPs, ripetizioni in
tandem e intersperse, STRs, grandi variazioni in numero di copie. Danneggiamento del DNA e
meccanismi di riparo. Complessi multi-proteici coinvolti nella replicazione, la trascrizione e la
ricombinazione e il riparo del DNA.
I meccanismi di riparazione. I difetti della riparazione sono causa di patologia. Varianti patogene
del DNA: mutazioni puntiformi missenso, nonsenso, che colpiscono il processamento del
trascritto primario, frameshift, che modificano il livello di espressione genica, mutazioni
sinonime (patogeniche). Patogenicità delle corte sequenze ripetute in tandem, mutazioni
dinamiche. Malattie causate da aggregazione anomala di proteine. Mutazioni che causano
alterazione del dosaggio genico.
Ereditarietà e genetica delle popolazioni
Genetica mendeliana in chiave moderna. Concetto di gene, locus, allele , genotipo e fenotipo.
Incrocio monoibrido, incrocio diibrido, reincrocio, quadrato di Punnet. Leggi di Mendel, Mendel
oggi. Estensioni dell’analisi mendeliana. Caratteri eterovalenti ed isovalenti, dominanza
incompleta, codominanza (il caso del sistema AB0), interazione genica come fonte di nuovi
fenotipi, poliallelia, calcolo del numero di genotipi possibili data una serie allelica costituita da n
alleli. Epistasi,
epistasi recessiva e spostamento delle frequenze fenotipiche dall’atteso
mendeliano (il caso del colore del pelo dei labrador e l’albinismo nell’uomo), epistasi dominante
e spostamento delle frequenze fenotipiche dall’atteso mendeliano. Poligenia (il caso del colore
della pelle nell’uomo), pleiotropia. Interazioni complesse tra genotipo ed ambiente, concetto di
penetranza ed espressività. Modelli di eredità mendeliana e consultorio genetico. Malattie ad
ereditarietà autosomica e x-linked, dominanti e recessive e alberi genealogici. Costruzione di un
albero genealogico, metodologie, consultorio genetico e calcolo delle probabilità.
Introduzione alla genetica di popolazioni. Struttura genica di una popolazione (frequenze
alleliche e genotipiche), legge di Hardy-Weinberg ed i suoi assunti, equilibrio di HardyWeinberg per loci con più di due alleli (il caso del sistema AB0). La significatività statistica
della deviazione delle frequenze osservate da quelle attese all’equilibrio (il test del chi quadro).
Violazioni degli assunti di Hardy-Weinberg: le forze evolutive. A selezione naturale. La
selezione equilibratrice, la selezione diversificante, la selezione direzionale (la loro azione sui
genotipi e sulle frequenze alleliche). Indice di sopravvivenza, Fitness e Coefficiente di selezione
(applicazioni pratiche). Le mutazioni nucleotidiche (cenni). Tasso di mutazione e di
retromutazione. Frequenze alleliche all’equilibrio, variazione delle frequenze alleliche dopo una
generazione di mutazione e retromutazione. Il concetto di deriva genetica. Le dimensioni
effettive di una popolazione, le cause di deriva genetica: l’effetto del fondatore, effetti della
deriva genetica sulle frequenze alleliche. Kimura ed il calcolo del tempo medio di
fissazione/perdita di un allele in funzione della numerosità effettiva della popolazione e della
frequenza allelica iniziale (concetto ed applicazione delle funzione).
Teoria neutrale dell’evoluzione molecolare di Kimura (concetto e potenzialità di utilizzo).
La migrazione, il flusso genico, calcolo delle frequenze alleliche dopo la migrazione, variazione
delle frequenze alleliche dopo la migrazione. Endogamia e consanguineità, accoppiamento
assortativo positivo e accoppiamento assortativo negativo, coefficiente di consanguineità, effetto
della consanguineità sulle frequenze genotipiche.
Teoria evoluzionistica darwiniana classica, Selezione sessuale (intersessuale e intrasessuale),
Modello degli equilibri punteggiati.
Anomalie cromosomiche
Struttura dei cromosomi umani. Metodi di studio dei cromosomi. Gametogenesi maschile e
femminile. Il cariotipo umano normale. Anomalie cromosomiche di numero: Sindrome di Down,
Sindrome di Edwards, Sindrome di Patau. Anomalie dei cromosomi sessuali: Sindrome di
Klinefelter, Sndrome di Turner, maschi XYY, Tripla X.
Anomalie cromosomiche di struttura: Delezioni, duplicazioni, inversioni, cromosomi ad anello.
Traslocazioni reciproche, Traslocazioni Robertsoniane
Rischio riproduttivo nei portatori di traslocazione
Sindromi da delezione: sindrome del Cri du Chat, sindrome di Wolff-Hirschorn
Cromosomi marcatori: Sindrome da invdup(15), sindrome di Pallister-Killian
Ibridazione in situ Fluoresecente (FISH) e Comparative genomic Hybridization (CGH) nella
diagnosi di microdelezioni e microduplicazioni
Oncogenetica
LE BASI GENETICHE DEI TUMORI: selezione clonale nella evoluzione dei tumori, modello
two hit e multihit, oncogeni e geni oncosopressori, mutazioni che causano attivazione dei
protooncogeni, mutazioni che causano perdita di funzione degli oncosopressori. Principali classi
di prodotti proteici coinvolti nella cancerogenesi.
Citogentica oncologica: Basi genetiche del cancro (mutazioni e geni interessati).
Anomalie cromosomiche e tumori, effetti di traslocazioni bilanciate nei tumori.
Neoplasie ematologiche: Leucemia mieloide cronica e il cromosoma Philadelphia t(9;22):
Paradigma di medicina traslazionale – terapia.
Leucemia promielocitica e t(15;17) ; MDS -5/5q-, -7/7q-;
Linfoma di Burkitt, t(8;14).
Approfondimenti
PATOLOGIA MOLECOLARE DEL GENE: La classificazione funzionale delle mutazioni,
acquisto e perdita di funzione e caratteristiche ad esse associate, spiegazione molecolare dei
termini recessività e dominanza, e della eterogeneità allelica
INDIVIDUAZIONE DI GENI-MALATTIA.
Analisi di linkage e analisi di associazione
PUBMED e database di interesse biomedico (OMIM, Ensembl)
Testi consigliati
Genetica Molecolare Umana, Strachan - Read, ed Zanichelli
Genetica. Un approccio molecolare, Russell et al, ed Pearson
