Presentazione di PowerPoint - e

Facoltà di Farmacia e Medicina
Corso di Laurea in Farmacia
Anno Accademico 2014/2015
Corso di Chimica Farmaceutica e Tossicologia I (A-L)
Prof. Romano Silvestri
FARMACI ANTIPARASSITARI
Sara Passacantilli
[email protected]
Amebiasi
• Malattia causata da Entamoeba histolytica;
• Considerata come malattia tropicale, in realtà colpisce il 10% della
popolazione ed ha una distribuzione a livello mondiale;
• L’uomo è l’unico ospite;
• Trasmissione via orofecale;
• Cause: contaminazione acqua e cibo, scarsa igiene;
• L’infezione avviene tramite ingestione del parassita in forma cistica;
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Anitiparassitari
Amebiasi
• Cisti ingerite migrano nell’intestino
crasso (trofozoiti);
• Esiti infezione:
- asintomatico: eliminazione feci
infette;
- Trofozoiti invadono la mucosa del
colon (dissenteria amebica);
- Trofozoiti raggiungono il fegato
(ascesso epatico), polmoni, cervello
ecc..
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antimalarici
Giardiasi
• Causata dai protozoi flagellati Giardia lamblia;
• Diffusione mondiale;
• È una zoonosi (si trasmette dall’animale
all’uomo);
• Infezione causata da ingestione di cisti del
parassita che si trovano in acqua o cibi
contaminati da feci;
• 3 sindromi:
1) forma asintomatica (più comune);
2) diarrea cronica;
3) diarrea acuta.
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antimalarici
Tricomoniasi
• Causa: protozoo flagellato Trichomonas
vaginalis;
• Malattia
venerea
trasmissibile
(>200
sessualmente
milioni
persone
infette al mondo);
• Il protozoo si stabilisce nel tratto
genitourinario
dell’ospite
(vaginite
e
uretrite);
• Aumento rischio di contrarre l’HIV;
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antimalarici
Metronidazolo
• 2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanolo;
• È un nitroimidazolo;
• Farmaco di scelta nel trattamento di Amebiasi, Giardiasi e Tricomoniasi;
• Attività antibatterica (cocchi, GRAM-positivi e GRAM-negativi);
• Elevata capacità di penetrare nei tessuti (anche SNC).
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antimalarici
Metronidazolo
Meccanismo d’azione
•
Il metronidazolo è inattivo finchè non viene ridotto all’interno di cellule dell’ospite (anossiche
o ipossiche) o di microorganismi caratterizzati da elevato potenziale redox
•
Contiene un gruppo nitro che deve essere ridotto perché diventi attivo
•
Le forme ridotte del farmaco portano alla formazione di prodotti citotossici che si legano a
proteine, membrane, DNA causando gravi danni
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari
Metronidazolo
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari
Metronidazolo
Farmacocinetica:
Disponibile in una varietà di forme farmaceutiche:
somministrazione endovenosa, orale (100% biodisponibilità), rettale (67-82%
biodisponibile) e vaginale (19-56% biodisponibile).
Effetti collaterali: rari
Dolori addominali, cefalea, nausea, gusto metallico in bocca.
Evitare l’assunzione con alcol (debole inibitore dell’aldeide deidrogenasi)
d
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari
Leishmaniosi
•
•
•
È una malattia parassitaria causata da un protozoo intracellulare obbligato del genere
Leishmania;
Trasmessa all’uomo attraverso la puntura del pappatacio femmina del genere
Phlebotomus;
Non esiste alcun vaccino, controllo malattia basato su terapia farmacologica.
Leishmania tropica: causa leishmaniosi cutanea, ulcere sulle braccia e sul viso che lasciano
una cicatrice indelebile
Leishmania brasiliensis: causa leismaniosi muco-cutanea con formazione di papule che
ulcerano e metastatizzano in altre sedi
Leishmania donovani: causa leismaniosi viscerale agli organi interni
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari
Leishmaniosi
Ciclo vitale:
la Leishmania viene trasmessa dal morso
della femmina della mosca del deserto
(Glossima). 1) La mosca in questo modo
inietta i promastigoti nel circolo sanguigno
dell'ospite durante il suo pasto. 2) I
promastigoti che si trovano sulla ferita
provocata dalla mosca, vengono fagocitati
dai macrofagi e 3) trasformati in amastigoti.
4) a differenza della specie della
Leishmania con la quale l'ospite viene
infettato, gli amastigoti si moltiplicano e
infettano tessuti differenti. E' a questo punto
che si ha la manifestazione della
Leishmaniosi. 5) 6) La mosca si infetta
durante il pasto ingerendo macrofagi infetti
da amastigoti. 7) Negli organi interni della
mosca, il parassita si differenzia in
promastigote, 8) che si moltiplica e migra
alla proboscide della mosca. In questo
modo, la mosca, pungendo un individuo lo
infetta.
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari
Sodio Stibogluconato
I composti dell’antimonio pentavalente sono capaci di inibire i processi bioenergetici del
patogeno (catabolismo glucosio, enzimi glicolitici e formazione ATP/GTP);
In uso dagli anni ‘50 ma ad oggi si sono rivelati inadeguati a causa della comparsa di
resistenze e della grave tossicità a dosi elevate.
Preparazione solubile in acqua somministrata per via intramuscolare o endovenosa.
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari
Pneumocisti
• L’organismo responsabile della pneumocisti nell’uomo è Pneumocystis
carinii;
• La pneumocisti acuta raramente colpisci individui adulti sani;
• P. carinii diventa attivo solo in quelli individui con seria compromissione
del sistema immunitario (es. malati di AIDS);
• Sintomatologia: grave polmonite causata dal rapido moltiplicarsi del
microorganismo, quasi esclusivamente nel tessuto polmonare, fino a
riempire gradualmente tutto lo spazio alveolare;
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari
Cotrimossazolo
Rapporto di 5:1 tra sulfametossazolo e trimetoprim sia per motivi di sinergismo (bloccano
sequenzialmente due passaggi dello stesso meccanismo), sia perché l’associazione induce
minore resistenza.
I due componenti raggiungono il sito nel momento opportuno e nel rapporto ottimale che in
vitro è di 1:20.
Gli effetti collaterali sono dovuti alla componente solfonammidica.
N.B.: inibisce sia l’incorporazione del PABA che la riduzione dell’acido diidrofolico a tetraidrofolico
da parte della DHFR
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari
Pentamidina isetionato
Disponibile come sale isetionato, solubile in acqua, ed è somministrata sia per via endovenosa
che come aerosol;
La somministrazione intramuscolo ha portato diverse complicazioni;
Il meccanismo d’azione è diverso a seconda del parassita su cui agisce: in P. carinii inibisce la
topoisomerasi e porta a rottura della doppia catena di DNA.
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Tripanosomiasi
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Farmaci per il trattamento
• Malattia di Chagas
La malattia può invadere il cuore ed il paziente può
essere colpito da attacco cardiaco associato
all’infezione dopo decenni di malattia in fase cronica.
Gli unici due farmaci in uso per il trattamento sono:
NIFURTIMOX
BENZNIDAZOLO
Composti caratterizzati dalla presenza di un gruppo
NO2 legato ad un anello eteroaromatico.
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari
Farmaci per il trattamento
• Malattia di Chagas
NIFURTIMOX
Meccanismo d’azione simile al metronidazolo: azione killing nei confronti dei tripanosomi
basata sulla formazione di ROS (radicale anione superossido, radicale ossidrile e acqua
ossigenata) e/o metaboliti elettrofili dannosi per diverse componenti cellulari del
parassita;
La riduzione dell’espressione della nitroreduttasi è associata all’insorgenza di resistenze
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari
Malattia del sonno
• Malattia del sonno
La sola fonte di energia per il tripanosoma è la glicolisi e nell’ospite si verifica infatti
IPOGLICEMIA
Stadio 1: cambiamenti ematologici ed immunologici nel paziente
Stadio 2: penetrazione nel SNC (sonnolenza durante il giorno, cambiamento nel
linguaggio, tremori, movimenti incontrollati).
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Farmaci per il trattamento
Suramina sodica
•
•
•
•
Farmaco di scelta nel trattamento fasi iniziali;
Non attraversa la BEE (gruppi solfonici a pH fisiologico 6 cariche negative);
Si lega molto a proteine plasmatiche;
Entra nel parassita per endocitosi mediata da recettori e nella cellula inibisce:
DHFR (inibizione replicazione)
enzimi glicolitici (lisi del patogeno)
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Farmaci per il trattamento
Pentamidina isetionato
•
•
•
•
Ha vari meccanismi d’azione;
Non attraversa la BEE per la presenza delle due funzioni amidiniche;
Si accumula nel parassita dove svolge azione citotossica;
Ipotesi: azione tripanocida correlata alla distruzione della struttura del DNA per
inibizione della topoisomerasi II.
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Farmaci per il trattamento
Eflornitina
•
•
•
Introdotta in terapia nel 1980;
Farmaco di scelta nel trattamento dello stadio meningoencefalico, in quanto entra
nel SNC;
Inibitore suicida dell’ornitita decarbossilasi (enzima che catalizza il primo
passaggio della sintesi delle poliamine), questo porta a morte cellulare del
parassita;
•
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Biosintesi poliamine
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Farmaci per il trattamento
Melarsoprolo
•
•
•
Efficace in tutti gli stadi ma per la sua tossicità viene usato per il trattamento dello
stadio meningoencefalico;
Sostanza che contiene arsenico trivalente in grado reagire rapidamente con gruppi
tiolici della tripanotione reduttasi (protozoo non più protetto dagli stress ossidativi);
Viene convertito in vivo in arsenossido che entra selettivamente nelle cellule del
parassita mediante trasportatori delle purine (meccanismo resistenza);
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Melarsoprolo
Tripanotione: addotto tra spermidina e
Glutatione.
L’arsenossido si lega al tripanotione
inibendo la tripanotione reduttasi
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Scabbia
Causata dal Sarcoptes scabiei o acaro del prurito;
Contatto diretto interpersonale;
L’acaro scava canali nell’epidermide, la femmina depone le uova che si schiudono sulla pelle;
Può vivere per 30-60 gg;
Prurito intenso.
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Pediculosi
Pediculus humanus capitis
Pediculus humanus corporis
Phthirius pubis
Pediculus humanus capitis
Pediculus humanus corporis
Phthirius pubis
Il pidocchio può vivere per 30-40 giorni;
si nutrono attraverso il sangue dell’ospite
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Lindano
•
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•
•
Isomero g-esaclorocicloesano
Stimola il SNC del parassita attraverso il blocco del GABA → azione insetticida
Composto molto lipofilo, assorbito bene attraverso l’esoscheletro chitinoso del parassita ma
anche dall’ospite: NEUROTOSSICITA’
Lozione topica o shampoo per trattamento pediculosi e scabbia
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Piretro e Piretroidi
•
•
Dal fiore della pianta di Chrysanthemum (1,3% di piretrine) (estratto Chrysanthemum)
Alto costo, limitata disponibilità e rapida degradazione per questo sono stati sintetizzati i
piretroidi
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Piretro e Piretroidi
Meccanismo d’Azione
Sono tossine dei canali del sodio delle membrane dei nervi e non agiscono sui canali del potassio;
RALLENTANO LA VELOCITA’ DI INATTIVAZIONE DELLA CORRENTE DEL SODIO
SUSCITATA DALLA DEPOLARIZZAZIONE DELLA MEMBRANA (potenziali ripetitivi a basse
concentrazioni ,ad alte concentrazioni l’eccitazione è bloccata)
Interazione recettoriale del piretro è stereospecifica
•
Gli isomeri più attivi sono l’1R, 3-cis e l’1R,3-trans-ciclopropancarbossilato
•
Gli 1S-cis e trans sono inattivi
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Piretro e Piretroidi
metabolismo
Mancanza di tossicità sull’uomo dovuta alla rapida metabolizzazione
;
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari
Piretro e Piretroidi
•
A causa dell’elevato costo e della rapida degradazione, le piretrine sono
combinate con il piperonilbutossido (non ha attività insetticida ma inibisce il
citocromo P450, in modo da prevenire l’inattivazione delle piretrine da parte del
parassita
;
La combinazione viene usata nel rapporto 10:1 piperonolbutossido/piretrine
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Antielmintici
•
•
Sono farmaci che agiscono contro i parassiti macroscopici. Sono suddivisi in antielmintici,
insetticidi e repellenti.
Possono essere classificati come vermicidi se uccidono direttamente i vermi, oppure
vermifughi se li rendono flaccidi e facilmente eliminabili. A basse dosi sono tutti vermifughi.
Sono farmaci tossici sia per i vermi che per l’uomo
•


Gli elminti patogeni si suddividono in:
Platelminti (vermi piatti) nei quali sono compresi trematodi e cestodi;
Nematelminti (vermi cilindrici) che comprende i nematodi.
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Dietilcarbamazina
Farmaco di prima scelta per il trattamento della filariasi linfatica (infezione da nematode
tissutale);
Struttura piperazinica
Agisce in 3 modi:
1.Perdita del rivestimento cellulare con esposizione di antigeni responsabili della risposta
immunitaria
2.Inibizione della polimerizzazione dei microtubuli e distruzione di quelli preformati
3.Blocco della ciclossigenasi e della leucotriene A4 sintetasi (si modifica l’adesività vascolare e
cellulare
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Derivati Piperazinici
È un solido cristallino, solubile in acqua. Il prodotto esaidrato (piperazina
idrata) costituisce la forma officinale.
Era utilizzata per il trattamento della gotta e dei reumatismi, oggi è utilizzato
esclusivamente come antielmintico.
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Invermectina
Estratto da Streptomyces avermitilis;
Attivo contro una grande varietà di microfiliare è però principalmente usato
nel trattamento della oncocercosi (cecità fluviale africana);
Lattone macrociclico a 16 termini
1) Azione indiretta in cui la motitlità del parassita è ridotta: agonista del GABA
+ aumenta i livelli di ioni cloruro nella cellula del parassita (paralisi
muscolare);
2) Seconda azione porta alla degenerazione di microfiliare in utero
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Praziquantel
Derivato isochinolinico attivo contro cestodi e trematodi (nematodi no!);
Attività biologica attiva data dall’enantiomero levo;
Agisce sul Ca+ con contrazione e paralisi dei muscoli del parassita
permettendone l’espulsione dall’intestino;
Nel caso di Schistosomi: danno nel tegumento del parassita con esposizione
degli antigeni che scatenano risposta immunitaria degli anticorpi dell’ospite
Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari
Praziquantel
Rapidamente assorbito e subisce metabolismo epatico iniziale che porta
a metaboliti sia meno attivi che inattivi costituiti dai composti idrossilati.
(CYP2B6 e CYP3A4)
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Pirantel Pamoato
Utilizzato come farmaco di prima scelta per gli ossiuri (nematodi)
Usato come pamoato viene scarsamente assorbito perché insolubile quindi è utile nelle
infezioni intestinali
Agente depolarizzante in grado di bloccare la giunzione neuromuscolare che attiva i
recettori nicotinici e inibisce la colinesterasi portando così alla paralisi del verme
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Pirantel Pamoato
1,2-dimetil-1,4,5,6-tetraidropirimidina
Pirantel Pamoato
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Pirantel Pamoato sintesi
Si prepara per condensazione della tiofen-2-carbaldeide e la 1,2-dimetil-1,4,5,6-tetraidroPirimidina in presenza di una base per reazione di condensazione.
Il pirantel viene salificato con acido tartarico e poi trans-salificato con acido embonico
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