Presentazione di PowerPoint - e

La principale funzione del sistema immunitario è la protezione
dell’organismo nei confronti di microrganismi patogeni.
L’attivazione del sistema immunitario avviene in 3 fasi:
- Riconoscimento
- Attivazione
- Effettrice
SISTEMA IMMUNITARIO
 Immunità naturale
 Immunità acquisita (umorale, cellulare)
 Fagociti
 Complemnento
L’integrità del sistema è requisito essenziale per la stessa
sopravvivenza.
Alterazioni in una o più componenti di questo sistema
integrato di difesa possono portare a malattie gravi e spesso
fatali.
Tipi differenti di microrganismi stimolano risposte diverse e
differenti meccanismi effettori
Il danno tissutale e le malattie conseguenti possono essere causate
dalla risposta dell’ospite al microrganismo piuttosto che dal
microrganismo in sé.
Più in generale esistono malattie in cui il danno tissutale e le
alterazioni istopatologiche
meccanismi immunologici.
e funzionali
sono
causati
da
SISTEMA IMMUNITARIO
 Malattie da deficit funzionale del sistema immunitario
 Malattie da disregolazione del sistema immunitario
MALATTIE DA DEFICIT FUNZIONALE DEL SISTEMA
IMMUNITARIO
Malattie da immunodeficienza
 Congenite o primitive
 Acquisite o secondarie
IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE
 T linfociti
 B linfociti
 Combinate
 Frazioni complementari
 Deficit delle funzioni fagocitarie
IMMUNODEFICIENZE SECONDARIE A:
 Malnutrizione
 Malattie metaboliche
 Endocrinopatie
 Uremia
 Malattie infettive
 Perdita proteica e/o ipercatabolismo:
 Sindrome nefrosica
 Ustioni
 Enteropatie proteinodisperdenti
 Distrofia miotonica
 Neoplasie maligne ed emopatie
 Farmaci
 Splenectomia anatomica e funzionale
MALATTIE DA DISREGOLAZIONE
Malattie allergiche (IgE mediate):
 Rinopatia
 Asma bronchiale
 Patologie allergiche gastroenterologiche
 Dermatite atopica
 Allergia al veleno di insetti
 Allergia a farmaci
 Orticaria-angioedema
Malattie del connettivo
 Vasculiti
 Crioglobulinemie
 Malattie ematologiche
 Malattie del sistema endocrino
 Malattie del sistema nervoso
MALATTIE DA DISREGOLAZIONE
 Malattie della cute
 Malattie dell’occhio
 Malattie cardiache
 Malattie dell’apparato respiratorio
 Malattie dell’apparato gastroenterico
 Malattie del fegato
 Malattie renali
 Malattie degli organi della riproduzione
IMMUNITA’ UMORALE
 Conta dei linfociti circolanti
 Conta dei linfociti B circolanti ( CD19-CD20-Ig di membrana)
 Dosaggio delle classi e sottoclassi delle Ig
 Valutazione della produzione di anticorpi
 Valutazione della produzione delle Ig sia spontanea che indotta
da attivatori policlonali (EBV, Proteina A stafilococco)
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
% IgG nel soggetto normale
64-70
23-28
4-7
3-4
Concentrazione sierica mg/dl
8,1
3,6
0,7
0,4
Peso molecolare delle catene γ
54.200
54.200
60.950
54.200
T ½ in giorni
21
21
7-8
21
Binding ai monociti
si
no
si
No
Reazione con proteina A
stafilococco
si
si
no
si
Fissazione del complemento
si
si
si
Via
alternativa
Proprietà delle immunoglobuline
Denominzione
WHO
Catena
pesante
Catena leggera
Coefficiente
sedimentazione
Peso
molecolare
Concentrazione
sierica
IgG1
gamma-1
Kappa o lambda
7S
150.000
2.0-10.0 g/l
IgG2
gamma-2
Kappa o lambda
7S
150.000
0.5-7.5 g/l
IgG3
gamma-3
Kappa o lambda
7S
170.000
0.05-0.9 g/l
IgG4
gamma-4
Kappa o lambda
7S
150.000
0.0-2.2 g/l
IgA1
alpha-1
Kappa o lambda
7S, 9S
160.000
IgA2
alpha-2
Kappa o lambda
7S, 9S
160.000
alpha
Kappa o lambda
11S
385.000
IgM
mu
Kappa o lambda
!9S
970.000
0.5-2.0 g/l
IgD
delta
Kappa o lambda
7S
185.000
0.0-0.2 g/l
IgE
epsilon
Kappa o lambda
(S
200.000
0.0-80 kU/l
IgA secretorie
0,9-3,4 g/l
Livelli di Immunoglobuline sieriche (mg/dl)
IgG
Cordone
1-3 mesi
4-6 mesi
7-12 mesi
13-24 mesi
2-3 anni
4-5 anni
6-8 anni
9-11 anni
12-16 anni
IgA
IgM
1112 (862-1434)
Non dosabili
9 (5-14)
468 (231-947)
24 (8-74)
74 (26-210)
434 (222-846)
20 (6-60)
62 (28-139)
569 (351-919)
29 (10-85)
89 (38-204)
801 (264-1509)
54 (17-178)
128 (48-337)
889 (462-1710)
68 (27-173)
126 (62-257)
1117 (528-1959)
98 (37-257)
119 (49-292)
1102 (633-1916)
113 (41-315)
121 (56-261)
1164 (707-1919)
127 (60-270)
129 (61-276)
1105 (640-1909)
136 (61-301)
132 (59-297)
ALTERAZIONI QUANTITATIVE DELLE IMMUNOGLOBULINE SIERICHE IN
ALCUNI QUADRI MORBOSI
N= valori normali
r= valori modicamente ridotti
R= valori marcatamente ridotti
i= lieve incremento
I= marcato incremento
A= completa assenza
La freccia indica l’ambito di
variabilità per ogni malattia
Dosaggio quantitativo Immunoglobuline
1) Immunodiffusione radiale semplice: reazione di precipitazione tra
antigene ed anticorpo nelle maglie di un mezzo gelificato (AGAR).
Comparirà un anello di precipitazione il cui diametro è proporzionale alla
concentrazione dell’antigene
2) Immunoprecipitazione (Nefelometria): la reazione di precipitazione
avviene in mezzo fluido. L’intorbidamento conseguente può essere valutato
mediante la dispersione o l’assorbimento di radiazioni luminose misurati su
un dispositivo fotoelettrico di rilevamento. Le diverse intensità di reazione
saranno funzione lineare della concentrazione dell’antigene.
3) Immunoenzimatica (ELISA): dosaggio Ig a bassa concentrazione
(IgD, IgE)
4) Tests radioimmunologici (RIA): dosaggio Ig a bassa concentrazione
(IgD, IgE)
IMMUNOGLOBULINE
 Elettroforesi siero
 Immunoelettroforesi
 Immunofissazione
Caratterizzazione componenti monoclonali:
 Elettroforesi urine:
 Proteinuria selettiva
 Proteinuria non selettiva
 Immunoelettroforei
 Immunofissazione
 Ricerca della proteinuria di Bence Jones
Immunità cellulo mediata
1) Conta dei linfociti circolanti
2) Conta dei linfociti T circolanti (CD3-CD4-CD8)
3) Studio ipersensibilità ritardata:
•
•
•
•
•
•
Tubercolina
Candida
Monilia
Trichophyton
Tetano
Difterite
4) Stimolazione in vitro:
•
•
•
•
•
Mitogeni
Antigeni
Superantigeni
Cellule allogeniche
Anticorpi verso strutture di membrana (CD3-CD2-CD43)
a) Espressione antigeni di attivazione (CD25-CD71-MHC II)
b) Misurazione blastogenesi
c) Rilascio mediatori (IL-2, IL-4, IL-5, γ-interferon)
ALTRE INDAGINI
Biopsia midollo (esclusione altre patologie)
 Biopsia linfonodi
 Biopsia rettale ed intestinale
 Biopsia cutanea
 Biopsia timo
 Dosaggio ADA e/o PNP
 α Feto proteina
Valutazione espressione MHC II
 Autoimmunità: ANA, ENA, ANCA
Sviluppo del sistema immune
 Immunoglobuline: alla nascita deficit di IgM-IgA
 Immunità T cellulo mediata: normale alla nascita
 Complemento: ridotto alla nascita. Normale a 6 mesi
 Fagocitosi: ridotta nel periodo neonatale l’attività battericida dei
neutrofili
Infezioni respiratorie
Età (anni)
Frequenza
<1
6
1-2
6
3-4
5
5-9
4
10-14
3
 Immunodeficienze combinate
 Immunodeficienze prevalentemente anticorpali
 Sindromi ben definite con immunodeficeienza
 Altre malattie da immunodeficienza primitiva
 Malattie congenite o ereditarie associate con
immunodeficienza
 Deficit delle frazioni complementari
 Deficit delle funzioni fagocitarie
Sviluppo dei Linfociti B e T
Trasduzione del segnale nelle cellule T
Molecole di adesione e loro ligandi
Differenziazione dei linfociti B in rapporto all’arresto maturativo
osservato nelle diverse malattie.
Interazione linfocita B e T
IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE
IMMUNODEFICIENZE COMBINATE:
 Immunodeficienza grave combinata legata al cromosoma X
 Immunodeficienza grave combinata autosomica recessiva
 Deficit di adenosin-deaminasi (ADA)
 Deficit di purino-nucleoside fosforilasi (PNF)
 Deficit degli antigeni MHC di classe II
 Disgenesia reticolare
 Immunodeficienza grave combinata da deficit di CD3γ o CD3ε
 Immunodeficienza combinata da deficit di CD8
IMMUNODEFICIENZE CON DEFICIT PREVALENTEMENTE
ANTICORPALE:
 Agammaglobulinemia legata al sesso (sindrome di Bruton)
 Agammaglobulinemia autosomica recessiva
 Ipogammaglobulinemia legata al sesso con deficit di ormone
somatotropo
 Deficit di immunoglobuline con IgM aumentate (sindrome
iper.IgM)
 Delezioni dei geni delle catene pesanti Ig
 Deficit di catene κ
 Deficit selettivo di sottoclassi IgG (con o senza deficit di IgA)
 Deficit selettivo di anticorpi con immunoglobuline normali
 Immunodeficienza comune variabile
 Deficit di IgA
 Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia
SINDROME CON IMMUNODEFICIENZA BEN DEFINITA:
 Sindrome di Wiskott-Aldrich
 Atassia –teleangectasia (sindrome di Louis-Barr)
 Sindrome di Di George
 Sindrome di Nijmegen
 Immunodeficienza con albinismo:
- Sindrome di Chediack-Higashi
- Sindrome di Griscelli
 Sindrome proliferativa X-linked
ALTRE MALATTIE DA IMMUNODEFICIENZA PRIMITIVA:
 Deficit primitivo di CD4
 Deficit primitivo di CD7
 Deficit di IL-2
 Deficit di molteplici citochine
 Deficit di trasduzione del segnale
ALTRE MALATTIE CONGENITE O EREDITARIE
ASSOCIATE AD IMMUNODEFICIENZA
 Instabilità cromosomica e deficit di riparazione del DNA:
• Sindrome di Bloom
• Anemia di Fanconi
• Sindrome ICF ( immunodeficienza, instabilità centromerica, anomali facciali)
• Sindrome di Numegen
• Sindrome di Seckel (nanismo a testa d’uccello)
• Xeloderma pigmentoso
 Difetti cromosomici:
• Sindrome di Down
• Sindrome di Turner
• Delezioni del cromosoma 18
 Anomalie scheletriche:
• Displasia scheletrica (nanismo) ad “arti corti”
• Ipoplasia delle cartilagini e sistema pilifero
(condrodisplasia metafisaria)
 Immunodeficienze con ritardo della crescita generalizzato:
• Displasia immunoossea di Schimke
• Immunodeficienza con assenza di pollici, anosmia e ittiosi
• Sindrome di Dubowitz
• Progeria (sindrome di hutchinson-Gilford)
 immunodeficienze associate ad alterazioni dermatologiche:
• Immunodeficienza e albinismo parziale (sindrome di
Griscelli)
• Discheratosi congenita
• Sindrome di Netherton
• Sindrome di Papillon-Lefevre
• Acrodermatite enteropatica
 Deficitmetabolici ereditari:
• Deficit di transcobalamina 2
• Metilmalonico acidemia
• Oroticoaciduria ereditaria di tipo I
• Deficit di carbossilasi biotino-dipendente
• Mannosidosi
•Glicogenosi
• Sindrome di Chediak-Higashi
 Ipercatabolismo delle immunoglobuline:
• Ipercatabolismo familiare delle Ig
• Linfangectasia intestinale
 Altre forme:
• Sindrome da iper-IgE
• Candidosi mucocutanea cronica
• Sindrome di Ivemark
• Poliatresia intestinale familiare
DEFICIT DELLE FRAZIONI COMPLEMENTARI
DEFICIT DELLE FUNZIONI FAGOCITARIE
 Malattia granulomatosa cronica
 Deficit di adesione leucocitaria:
• Tipo I
• Tipo II
 Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi dei neutrofili
 Deficit di mieloperossidasi
 Deficit della formazione dei granuli secondari
 Sindrome di Schwachman
IMMUNODEFICIENZE COMBINATE
LE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE COMBINATE
 Gruppo eterogeneo di sindromi determinate da differenti lesioni genetiche che
causano anomalie della differenziazione e/o della funzione siadei linfociti T che
dei linfociti B.
 Sono note con la sigla inglese SCID o Severe Immune Deficiency Combined.
 Sono difetti monogenici, ognuno dei quali è causato dalla carenza totale o
parziale di una fra le tante molecole che intervengono nella traduzione del
segnale da recettori di membrana all’ambiente intracellulare.
 Fra le più note sono la X-SCID o SCID-XL, trasmessa come carattere legato al
sesso; la SCID da deficit di Jak3 e quelle da deficit di ZAP-70; da deficit di
Adenosina Deaminasi e Purin-Nucleoside Fosforilasi, la sindrome di WiskottAldrich.
Nonostante siano in gioco un numero elevato di lesini molecolari, le SCID si
manifestano tutte con infezioni gravi e ricorrenti fina dalle prime settimane di
vita, diarrea cronica, ritardo di accrescimento.
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY (SCID)
È un acronimo usato per descrivere un insieme di
difetti genici sia dell’immunità umorale che cellulare
che hanno una presentazione clinica precoce e, se non
trattate, portano a morte sicura nei primi anni (se non
mesi) di vita.
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY (SCID)
Almeno 20 geni difettivi sono stati associati con
SCIDs. I pazienti sono classificati secondo la
specifica mutazione presente, il fenotipo linfocitario
associato, i meccanismi ereditario.
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY (SCID)
 Immunodeficienza grave combinata legata al
cromosoma X
 Immunodeficienza grave combinata autosomica
recessiva
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY (SCID)
 Diagnosi precoce
 Terapia ricostitutiva
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY (SCID)
Quadro clinico assai severo di abnorme suscettibilità
a infezioni:
 Virali
 Batteriche
 Protozoarie
 Funginiche
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY (SCID)
 Grave difetto quantitativo e funzionale dei linfociti T
 Deficit anticorpale associato
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY (SCID)
Sintomatologia
 Candidiasi orale
 Diarrea intrattabile
 Infezioni polmonari (pneumococco, CMV, morbillo)
 Infezioni letali da Herpes virus
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY (SCID)
La diarrea determina:
 Malassorbimento
 Arresto della crescita
Il trattamento prevede la nutrizione parenterale totale
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY (SCID)
DIAGNOSI
 Deve essere precocissima
 Agammaglobulinemia
 Deficit numerico dei linfociti T maturi (alcuni T immaturi)
PRENATALE
 Assenza linfociti T nel sangue del cordone ombelicale
 Assenza linfociti B nel sangue del cordone ombelicale
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY (SCID)
TERAPIA
 Camere sterili
 Profilassi per Pneumocystis Carini
 Trattamento vigoroso con antibiotici, antivirali, antifungini
 Gammaglobuline a dosaggi elevati
 Trapianto di midollo osseo (attenzione alla GVHD)
 Trasfusioni: evitare se non irradiate
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY (SCID)
PROGNOSI
Se non trattata exitus entro due anni
DEFICIT DI ADENOSIN-DEAMINASI (ADA)
Autosomica recessiva: 20q13
Deficit ADA
Adenosina
ADA
Inosina
Accumulo di metaboliti tossici per linfociti (maggiore per i T)
Blocco sintesi del DNA
DEFICIT DI ADENOSIN-DEAMINASI (ADA)
 Esordio più tardivo
 Linfociti T e B diminuiscono progressivamente
 Sintomatologia clinica identica
 Alterazioni osteocartilaginee a carico di coste, vertebre e pelvi
DEFICIT DI ADENOSIN-DEAMINASI (ADA)
DIAGNOSI
Anche prenatale (villi coriali)
 Dosaggio ADA (linfociti e eritrociti)
 Aumento urinario di adenosina desossiadenosina
DEFICIT DI PURINO-NUCLEOSIDE FOSFORILASI (PNF)
Autosomica recessiva: 14q13
INOSINA
GUANOSINA
IPOXANTINA
GUANINA
ACCUMULO METABOLITI TOSSICI
DIMINUZIONE PROGRESSIVA LINFOCITI T
DEFICIT DI PURINO-NUCLEOSIDE FOSFORILASI (PNF)
Esordio variabile: entro i 7 anni
SINTOMATOLOGIA
 Infezioni respiratorie ricorrenti: CMV, Varicella
 Anemie megaloblastiche
 1/3 Anemie emolitiche autoimmuni
 2/3 alterazioni neurologiche
IMMUNODEFICIENZE CON DEFICIT
PREVALENTEMENTE ANTICORPALE
AGAMMAGLOBULINEMIA CONGENITA XRECESSIVA (MALATTIA DI BRUTON)
 X-recessiva: q21.3-q22
 Maschi 1: 100.000
 I anno di vita
Deficit di btk (Bruton tirosyne kinasi)
 Assenza di Immunoglobuline: IgG< 200 mg/dl
 Assenza di linfociti B circolanti
 Assenza dei follicoli germinativi
 Assenza di plasmacellule
 normale numero di linfociti pre-B midollari
PATOGENESI DELLA MALATTIA DI BRUTON
Blocco maturativo dal linfocita pro-B al linfocita pre-B
SINTOMATOLOGIA
 Infezioni respiratorie
 Otiti
 Meningiti
 Osteomieliti
 Sepsi: stafiloccocchi, pneumococchi, haemophilus influenza
 Accrescimento stentato
 Broncopatia cronica
 Assenza di linfoadenomegalia, splenomegalia, tonsille, adenoidi
 Decorso regolare (agenti infettivi intracellulari: morbillo,
varicella, parotite, rosolia)
DIAGNOSI
 IgG< 200 mg/dl
 IgM, IgA, IgE, IgD indosabili
 Biopsia linfonodale dopo stimolazione
 Midollo osseo: pro-B
 Sangue periferico: assenza di linfociti B (CD 19+)
 Compartimento T Normale
 Identificazione della mutazione del gene btk
CRITERI DIAGNOSTICI
• Pazienti maschi con meno del 2% di linfociti B CD19
e
• almeno 1 dei seguenti criteri:
• mutazione del gene BTK
• assenza di m-RNA per BTK nei monociti e/o nei neutrofili
• assenza della proteina BTK nei monociti o nelle piastrine
• cugino, zio o nipote (materni) con meno del 2% dei linfociti
B CD19+
TERAPIA
 Sostitutiva
 Sintomatica
COMPLICANZE DELL’AGAMMAGLOBULINEMIA
LINKED
X-
 Encefalite da virus ECHO: convulsioni, atassia, decadimento
mentale, riduzione visus e udito, contratture ed edema ligneo
 Artriti settiche
 Artriti asettiche
 Giardiasi intestinale
 Osteopatia ipertrofizzante pneumica
NO VACCINAZIONI
TERAPIA SOSTITUTIVA
 Somministrazione di Ig per via endovenosa
 400-500 mg/Kg/mese
 Dosaggio IgG sieriche deve essere superiore a 600 mg/dl
 Soprattutto IgG1 e IgG2
 Complicanze della somministrazione di Ig:
• dispnea
• collasso
• dolori addominali
• ipotensione
• febbre
• rash cutanei
In caso di reazione sospendere l’infusione e somministrare antistaminici e
cortisonici per via e.v.
Più frequentemente per la presenza di aggregati che ad anticorpi anti IgA
AGAMMAGLOBULINEMIA AUTOSOMICA RECESSIVA
La presentazione clinica è simile, ma le infezioni sono più
severe e si presentano più precocemente
 E’ dovuta a un difetto della catena μ (più frequente) o del
surrogato della catena λ5
 La mutazione del gene btk dà un arresto maturativo
parziale, mentre il difetto della catena μ risulta in un completo
blocco maturativo
IPOGAMMAGLOBULINEMIA CON IgM
AUMENTATE (SINDROME IPER IgM)
X-recessiva: deficit CD40 ligando (CD 154)
Autosomica recessiva: deficit CD40, deficit di citidina deaminasi
IPOGAMMAGLOBULINEMIA CON IgM
AUMENTATE (SINDROME IPER IgM)
 I-II anno di vita
 Infezioni piogeniche ricorrenti:
 Orecchio medio
 Polmone
 Bocca (stomatiti ulcerativa se neutropenia)
 Associazione con malattie immuno-mediate
 Anemia emolitica
 Piastrinopenia
 Artriti
 Nefriti
IPOGAMMAGLOBULINEMIA CON IgM
AUMENTATE (SINDROME IPER IgM)
 IgM – IgD normali o elvate
 IgG – IgA – IgE diminuite o assenti
 Linfociti B normali per numero ma anomali (solo IgM – IgD di
membrana)
 Poche plasmacellule
IPOGAMMAGLOBULINEMIA CON IgM
AUMENTATE (SINDROME IPER IgM)
 Ipertrofia tonsillare
 Linfoadenomegalia laterocervicale
 Splenomegalia
 Risposte anticorpali IgM ristrette
 Mancato switch IgM
IgG
IPOGAMMAGLOBULINEMIA CON IgM
AUMENTATE (SINDROME IPER IgM)
TERAPIA
 Sostitutiva
 Sintomatica
 Trapianto di midollo osseo: in caso di neutropenia
DEFICIT SELETTIVO DI IGA
 1: 600-7000
 Sporadico
 Ereditarietà: autosomica recessiva, autosomica dominante
 Delezione dei geni strutturali
 Difetto di maurazione dei linfociti B, i linfocii T sono normali
SINTOMATOLOGIA NEL DEFICIT SELETTIVO DI IgA
 Asintomatici
 Esordio, frequenza e gravità delle infezioni sono variabili
 Infezioni vie respiratorie superiori ed inferiori
 Infezioni enteriche (giardia Lamblia)
 Malattie associate:
• Enteropatie non infettive: morbo celiaco, iperplasia intestinale nodulare, anemia
perniciosa
• Tiroiditi autoimmuni
• Epatite cronica attiva
• Diabete giovanile
• Neoplasie (1-4%)
• Allergopatie (asma)
• Secondario a terapie anticonvulsivanti
DIAGNOSI DEL DEFICIT SELETTIVO DI IgA
 Dosaggio delle IgA sieriche (<5 mg/dl)
 Dosaggio delle IgA secretorie (<0,5 mg/dl)
 Altre Ig normali
 Autoanticorpi: anti IgA nel 40%
 Prognosi buona se difetto isolato
 Variabile se malattie associate
 Malattie autoimmuni, neoplasie, enteropatie: normale risposta alla
terapia
Allergopatie (asma): minore risposta
 50% dei soggetti può normalizzarsi
TERAPIA
 No terapia sostitutiva
 No trasfusioni o infusione di emoderivati
Terapia antibiotica
Terapia delle malattie associate
 Vaccinazioni:
• normale calendario
• antipolio (SALK)
• pertosse
• influenza
IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE
 Nota anche come ipogammaglobulinemia ad esordio tardivo
 La più frequente dopo il deficit di IgA
 Gruppo eterogeneo:
• Ereditarietà varia: sporadica, autosomica recessiva, autosomica
dominante
• difetto: prevalentemente a carico dei B, prevalentemente a
carico dei T
 Esordio variabile: 15-40 anni
SINTOMATOLOGIA
 Infezioni ricorrenti apparato respiratorio: Haemophilus infl,
pneumococchi
 Infezioni intestinali: Giardia Lamblia
 Poliartriti settiche e non
 Spesso malattie autoimmuni:
• anemia emolitica
• granulocitopenia autoimmune
• vitiligine
• artrite reumatoide
 Presenti spesso: epatosplenomegalia e linfoadenomegalia
DIAGNOSI
 IgG ridotte
IgA ridotte , a volte normali
IgM ridotte, a volte normali
 IgA secretorie: presenti o assenti
 Linfociti B circolanti sempre presenti
 Linfonodi: ipoplasia aree B-dipendenti, iperplasia
 Diagnosi differenziale con agammaglobulinemia
TERAPIA
 Sostitutiva
 Antibiotica
 Ginnastica respiratoria
 Rischio elevato di neoplasie:
• Carcinoma gastrico: + 50
• Linfomi non Hodgkin: + 20
SINDROMI CON IMMUNODEFICIENZA
BEN DEFINITA
IMMUNODEFICIENZA CON ATASSIA-TELEANGECTASIA
(SINDROME DI LOUIS BARR)
 Autosomica recessiva: 11 q23
 Abnorme fragilità cromosomica: difetto degli enzimi di
riparazione del DNA
 2-3/100.000
 Difetto di differenziazione T: timo atrofico, assenza o scarsa
differenziazione cortico-midollare
 Atassia, teleangectasie, abnorme suscettibilità alle infezioni
 Esordisce con difficoltà alla deambulazione
 Dopo atassia, disartria, assenza deambulazione entro i 10 anni
 III-VI anno comparsa di teleangectasie
 V-VI anno aumentata suscettibilità alle infezioni (virali e
batteriche)
Atassia: degenerazione diffusa e progressiva della corteccia
cerebellare, corna posteriore del midollo
 Ritardo dell’accrescimento e della pubertà: lesioni degenerative
dell’ipofisi, testicoli, ovaie
 Neoplasie
 Diagnosi: IgG diminuite, IgM aumentate
 Linfopenia
 Aumentata frequenza cromosoma 7-14
 Progressivo deficit T
Elevati livelli di α Feto proteina
TRATTAMENTO
 Nessun trattamento per arrestare il deficit del sistema
nervoso centrale
 Evitare esposizione a radiazioni
 No vaccinazioni con virus vivi attenuati
 Terapia sostitutiva con Ig (attenzione anti IgA)
 terapia antibiotica
 Fisioterapia respiratoria
 Exitus 30-40 anni ma importanti handicap motori e mentali
SINDROME DI DI GEORGE ( SINDROME DELLA 3-4
TASCA BRANCHIALE)
 22 q11
 Ipoplasia o aplasia timica
 Ipoplasia paratiroidi
 Anomalie dei grandi vasi
 Dismorfie facciali
 V-VI settimana: Timo (III-IV tasca)
 IV-VI settimana: paratiroidi (III tasca)
 IV-VI settimana: Labbra, padiglioni auricolari (I-II tasca)
IV-VI settimana: arterie polmonari (VI tasca)
 Alcolismo?
 CATCH 22
 Esordio: nelle prime ore di vita tetania
 Neonati con aspetto caratteristico: micrognazia, padiglioni con
attacco basso, taglio antimongolico, bocca di pesce,
ipertelorismo
 Anomalie Cardiovascolari:
• destroversione arco aortico
• stenosi polmonare
• tetralogia di fallot
• comunicazione interatriale
• comunicazione interventricolare
• atresia polmonare
 Exitus prime settimane per tetania o malformazioni cardiovascolari
 Infezioni in caso di sopravvivenza: broncopolmonite da P. carinii,
candidiasi, diarrea ingravescente, etc
TERAPIA
 Antitetanica: calcio, D3
 Chirurgica
 Trapianto di timo se assente
 Ormoni timici se ipoplasico
 No vaccinazioni con virus attenuati
 Sangue ed emoderivati irradiati
SINDROME DI WISKOTT-ALDRICH
 X-recessiva: X p11
 Carenza di WASP: funzione ancora in parte sconosciuta. Sembra
coinvolta nei segnali di trasduzione per la riorganizzazione del
citoscheletro
 Triade sintomatologica:
• Trombocitopenia
• Immunodeficienza
• DA
 Sintomi gastroenterici: melena, ematemesi
 Ematuria
 Infezioni: batteriche, virali, agenti opportunistici
 Decadimento progressivo dei linfociti T
 IgG normali
 IgM ridotte
 IgA-IgE elevate
 Prognosi infausta (circa 6 anni)
 Exitus:
• Infezioni: 60%
• Emorragiee 5%
• Tumori 5%
 Neoplasie e linfomi: 100 volte più frequenti
TERAPIE
 Trapianto Di Midollo
 Splenectomia
 Trasfusione
Trattamento Infezioni
 Somministrazione Di Ig
 Trattamento Disordini Gastrointestinali
FUNZIONE DELLE CELLULE NK
 Difesa antineoplastica:
• Inibizione dello sviluppo dei tumori primitivi
• Controllo delle metastasi
 Controllo delle infezioni:
• virali (CMV, Influenza, Herpes)
• Parassitarie (intra ed extracellulari)
• Fungine
• Batteriche
 Capacità immunoregolatorie:
• regiolazione della risposta anticorpale
• modulazione dell’immunita cellulo-mediata
• funzione di cellule soppressorie naturali
 Produzione di linfochine
 Regolazione della crescita e differenzizione delle cellule emopoietiche
 Coinvolgimento nel rigetto di allotrapianti: midollo osseo e organi
 Meccanismo patogenetico nello sviluppo di:
• GVHD
• anemia aplastica/neutropeni
• Malattie autoimmuni e neurologiche
• alcune forme di diabete
• malattie gastrointestinali
INDAGINI DI LABORATORIO PER VALUTARE
NK
 Valutazione numerica: CD 16, CD56, CD57 (10 % circa dei
linfociti circolanti)
 Valutazione funzionale: citotossicità spontanea verso linea
cellulare K562
MALATTIA DI CHEDIAK-HIGASHI
- Autosomica Recessiva
- Deficit Lyst
- Albinismo oculo-cutaneo parziale
- Fotofobia
- Alterazione visus
- Elevata incidenza di infezioni cutanee e respiratorie
- Neutropenia
- Alterata mobilità granulociti e monociti
- Difetto di attività NK e CTL
- Lisosomi giganti
- Exitus entro 10 anni
- Ig sieriche normali, Linfociti B e T normali
- Terapia: trapianto di midollo
SINDROME DI GRISCELLI
- Autosomica recessiva
- Deficit miosina 5°
- Ig sieriche, linfociti T e B normali
- Albinismo
- Ridotta attività NK e CTL
- Progressiva encefalopatia nei casi più gravi
DEFICIT DELLE FUNZIONI FAGOCITARIE
DEFICIT EREDITARI DEI FAGOCITI
Malattia
Test diagnostici
Principali caratteristiche cliniche
Malattia granulomatosa
cronica (X p21)
NBT (nitroblu di tetrazolio)
Esordio precoce,
epatosplenomegalia, ascessi
(polmonari, ossa, fegato,cute)
Deficit di mieloperossidasi
NBT, citochimica dei PMN
Uguale alla MGC
Deficit di G-6-PD
NBT, dosaggio G-6-PD
leucocitaria
Uguale alla MGC, esordio più
tardivo, maschi e femmine,
anemia emolitica
Sindrome di ChediakHigashi
Difetto di killing e di attività
NK, inclusioni leucocitarie
Albinismo parziale,
anomalie del SN, linfomi,
infez. batteriche
Deficit di LFA1
Assenza di CD18 sui
Anormalità dei linfociti,
linfociti, difetto di adesione ritardata caduta del
cordone ombelicale, infez.
varie
COME AVVIENE L’ELIMINAZIONE (KILLING) DEI
MICRORGANISMI?
Una volta raggiunto il focolaio infiammatorio i fagociti svolgono la loro azione
antimicrobica attraverso l’ingestione (“fagocitosi”) e l’eliminazione intracellulare
(“killing”) dei microrganismi responsabili dell’infezione.
L’attività microbicida dei fagociti è essenzialmente legata alla capacità della
cellula di produrre molecole - come lo ione superossido (02-), perossido di
idrogeno (H202) ed ipoclorito (HOC1-) che danneggiano la membrana del battere
fagocitato, provocandone la morte. Il processo metabolico che porta alla
formazione di questi prodotti reattivi dell’ossigeno è definito “burst respiratorio”.
Un ruolo essenziale nella produzione dello ione superossido è svolto da un
particolare enzima, la nicotinamide-adenina-dinucleotide-fosfato- ossidasi
(NADPH-ossidasi). Questo enzima serve al trasporto degli elettroni che, nel corso
della attivazione metabolica del fagocita, porta alla riduzione dell’ossigeno
molecolare (02) a ione superossido (02-).
Il complesso molecolare NADPH-ossidasi è costituito da
4 subunità proteiche:
- due molecole, la p22 e la gp91 phox, sono localizzate nella
membrana cellulare e insieme costituiscono il complesso
denominato citocromo b 558;
- le altre due molecole, la p47 e la p67, si trovano all’interno
della cellula, nel citoplasma. L’attivazione cellulare induce il
passaggio di queste molecole, dal citoplasma alla membrana, e il
loro assemblaggio a formare il complesso enzimatico capace di
svolgere la piena attività ossidasica.
MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA
X-linked:
 Deficit della catena di 91KD del citocromo b
 Primi mesi di vita
Autosomica recessiva:
 Deficit della catena di 22 KD del citocromo b
 Deficit delle proteine citosoliche p47 o p67
 2 anni di vita
CLASSIFICAZIONE DELLA MALATTIA
GRANULOMATOSA CRONICA
* La soprascritta indica che la proteina viene espressa in quantità normale (+), ridotta (-) o è assente (0)
X: trasmissione X recessiva
AR: trasmissione autosomico recessiva
MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA
Difetto di attività battericida
Cellule interessate: Neutrofili, monociti-macrofagi
Gravi infezioni da germi aerobi che portano a una progressiva
disseminazione cutanea, polmonare, linfonodale, epatica di lesioni
granulomatose multiple
La diffusione dell’infezione è facilitata dal fatto che i leucociti,
che hanno fagocitato ma non ucciso i microrganismi nella sede
dell’infezione primitiva, possono di fatto trasportarla a distanza.
MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA
Il difetto è nella diminuita attività di NADPH che è
responsabile della produzione di superossido e acqua
ossigenata che a loro volta attivano le elastasi e la catepsina
G veri effettori dell’attività battericida
MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA
SINTOMATOLOGIA
Infezioni cutanee
Epatosplenomegalia
Precoce compromissione polmonare
Diarrea persistente
Sepsi
Meningiti
Osteomieliti
CARATTERISTICHE PECULIARI DELLE
INFEZIONI NEI PAZIENTI CON CGD
 Infezioni recidivanti
 Evoluzione granulomatosa delle lesioni infiammatorie
I granulomi, costituiti da cellule giganti e macrofagi ripieni di
lipidi, provocano distruzione dei parenchimi e determinano
frequentemente ostruzione meccanica del tratto gastrointestinale
ed urinario con conseguente necessità di drenaggio o di
rimozione chirurgica.
I microrganismi patogeni più frequentemente in causa sono
rappresentati da:
 Funghi: Aspergillus fumigatus e Candida
 Batteri catalasi positivi: Staphylococcus aureus, Salmonella,
Pseudomonas, etc. L’enzima catalasi, infatti, consente ai batteri
che lo producono di inattivare l’H202
I primi sintomi della malattia compaiono generalmente nei
primi due anni di vita; la CGD autosomica recessiva è spesso
meno grave rispetto alla forma X-recessiva e può restare
misconosciuta fino alla tarda infanzia o all’adolescenza.
Alcuni segnali di allarme dovrebbero essere ben conosciuti dal
pediatra curante e far sorgere il sospetto diagnostico di una
CGD
Campanelli d’allarme che devono far pensare ad una MGC
 Infezione da Aspergillo a qualsiasi età
 Infezione da Serratia a qualsiasi età
 Osteomielite
 Linfadenite da Stafi lococco
 Ascesso epatico
 Colite granulomatosa
 Ostruzione delle vie aeree e/o digestive e/o urinarie da flogosi
granulomatosa
Diagnosi
 Deficit del burst respiratorio dei granulociti neutrofili mediante il test di
colorazione con il nitroblu di tetrazolio (NBT test), che misura la produzione
di superossido da partedei fagociti stimolati. Questo test è in grado di identifi
care i soggetti affetti (sia nel caso della forma X-recessiva sia delle varianti
autosomico recessive) e le portatrici della forma X-linked; non consente
invece di individuare i portatori della CGD autosomica recessiva e i pazienti
affetti dalla forma X 91- , avendo questi ultimi una attività NADPHossidasica residua sufficiente per una normale riduzione del NBT. In questi
casi sono necessarie indagini di conferma mediante test quantitativi di
misurazione dell’attività del burst respiratorio o di identificazione delle
subunità proteiche dell’enzima.
 L’analisi di mutazione del gene consente attualmente di porre diagnosi di
certezza e di eseguire diagnosi prenatale fin dalla decima settimana di
gestazione mediante l’analisi del DNA sui villi coriali, in quei casi in cui sia
stata già identifi cata la mutazione in un altro membro affetto della famiglia.
TERAPIA
 Sintomatica
 Trapianto di midollo
LEUCOCYTE ADHESION DEFICIENCY (LAD)
L’adesione dei leucociti all’endotelio, ad altri leucociti, e
ai batteri è critica per la funzione dei leucociti: muoversi,
comunicare, combattere l’infezione.
Differenti famiglie di molecole di adesione mediano i
processi di rotolamento (rolling), adesione, diapedesi. Le
proteine più importanti in questi processi sono: integrine e
selectine
 Chemiotassi: migrazione dei neutrofili attraverso
membrane porose
 Adesione: CD18
 Fagocitosi: Latex, microrganismi, eritrociti opsonizzati
 Killing: test al nitroblu di tetrazolio
LEUCOCYTE ADHESION DEFICIENCY TYPE 1 (LAD-1)
È un disordine AR causato da una mutazione della catena comune
β2 delle integrine (CD18) dell’LFA1, Mac 1, p150
Cellule interessate: Neutrofili, monociti-macrofagi, linfociti, NK
Funzioni alterate: chemiotassi, adesione, rolling
SINTOMATOLOGIA
Infezioni ricorrenti severe
Scarsa formazione di pus
Diminuita cicatrizzazione
PAZIENTI CON FENOTIPO SEVERO
Ritardata caduta del cordone ombelicale (> 30 giorni)
Leucocitosi (> 15.000)
Severe gengiviti e periodontiti (riassorbimento osseo alveolare)
Infezioni severe: vie respiratorie, cute, perirettali
Scarsa risoluzione delle ferite con cicatrici sottili a “carta di
sigaretta”
Infiammazione lieve
Assenza di neutrofili nel focolaio
Morte in circa 10 anni nei casi più gravi
Sopravvivenza fino a 40 anni nei casi con CD18
di circa il 10% della norma
LEUCOCYTE ADHESION DEFICIENCY TYPE 2 (LAD-2)
 Deficit di focusilazione dei carboidrati: incapacità a convertire
GDP mannosio in fucosio
 Autosomica recessiva
 Cellule interessate: neutrofili, monociti-macrofagi
 Impossibilità di interazione con P-selectine e E-selectine sulle
cellule endoteliali
 Funzioni compromesse: chemiotassi, rolling
LEUCOCYTE ADHESION DEFICIENCY TYPE 2 (LAD-2)
Ritardo di crescita
Deficit neurologici
Leucocitosi
Ulcere croniche della cute
Periodontiti
DEFICIT DELLE FRAZIONI COMPLEMENTARI
COMPLEMENTO
 Costituito da almeno 25 proteine: componenti del complemento,
proteine regolatrici, recettori di membrane cellulari
 Via classica: studiata mediante CH50
 Via alternativa: studiata mediante AH50
 Via Lectine
 Dosaggio emolitico del complemento totale e/o dei suoi
componenti: si utilizza la capacità del complemento di lisare cellule
e permette di valutare la più piccola quantità di siero in grado di
lisare il 50% di una determinata quantità di emazie sensibilizzate
 Dosaggio immunochimico: immunodiffusione radiale semplice,
nefelometria
FRAZIONI DEL COMPLEMENTO
DOSATE DI ROUTINE
C3: 52-175 mg/dl
C4: 20,5-43,9 mg/dl
C1 INH: 15,4-33,8 mg/dl
Deficienze complementari sono state documentate per quasi
tutte le componenti conosciute inclusi i recettori e le proteine
di controllo. I deficit del complemento si manifestano con :
- Infezioni lievi o severe ricorrenti
- Aumentata incidenza di disordini autoimmuni
- Edemi ricorrenti
- Orticaria
- Sindromi vasculitiche
DIAGNOSI
- Riduzione CH5
C1q
C1r
C1s
C2
C5-C9
- Dosaggio sierico
C1 INH
C3
C4
DEFICIT EREDITARI DELLA CASCATA
COMPLEMENTARE
Deficit di C1q, C1r, C1s C2, C4, C5:
- Sindrome lupus-like
- Glomerulonefrite (C1q e C2)
- Lupus discoide, artrite reumatoide (C2)
C6, C7, C8: Infezioni ricorrenti da Neisserie
Properdina, Fattore D, Fattore I: Infezioni piogeniche ricorrenti
Fattore H: Glomerulonefriti
C1 inibitore: Edema angioneurotico ereditario
Deficit
Eredità
Cromosoma
Sintomatologia
C1q
AR
1
Lupus-like, infezioni, malattia reumatoide
C1r
AR
12
Lupus-like, infezioni, malattia reumatoide
C4
AR
6
Lupus-like, infezioni, malattia reumatoide
C2
AR
6
Lupus-like, vasculiti, infezioni da piogeni
C3
AR
19
Infezioni ricorrenti da piogeni
C5
AR
9
Infezioni da Neisserie, LES
C6
AR
5
Infezioni da Neisserie, LES
C7
AR
5
Infezioni da Neisserie, LES, vasculiti
C8α
AR
1
Infezioni da Neisserie, LES
C8β
AR
1
Infezioni da Neisserie, LES
C9
AR
5
Infezioni da Neisserie
C1 Inibitore
AD
11
Angioedema ereditario
Fattore I
AR
4
Infezioni ricorrenti da piogeni
Fattore H
AR
1
Infezioni ricorrenti da piogeni
Fattore D
AR
19
Infezioni da Neisserie
Properdina
XL
X
Infezioni da Neisserie
IPOCOMPLEMENTEMIE ACQUISITE
Via classica:
- Da immunocomplessi circolanti:
• Malattia da siero
• Glomerulonefrite post-streptococcica
• Glomerulonefrite membranoproliferativa (tipo I)
• LES
• Crioglobulinemia mista
• Shunts atrioventricolari infetti
• Epatite virale (fase prodromica)
• Endocarditi
• Rigetto di trapianto
- Più raramente:
• Artrite reumatoide
• Sindrome di Sjogren
• Miastenia grave
• Tiroidite di Hashimoto
• Mielomi, linfomi
• Infezioni acute virali
• Anemia emolitica autoimmune
IPOCOMPLEMENTEMIE ACQUISITE
Via alternativa:
- Endotossine
- Ipocomplementemia da deficit di sintesi:
• Denutrizione
• Malnutrizione
• Cachessia
• Insufficienza epatica
- Ipocomplementemia da perdita proteica:
• Ustioni estese
• Diarrea profusa
• Sindrome nefrosica
1) Bambini di famiglie con ID ereditarie
2) Bambini con un fratello o una sorella con ID accertata o presunta
3) Bambini con sindromi o altre malattie associate con ID
4) Bambini con:
•
•
•
•
Difetti di sviluppo
Inusuali infezioni persistenti (agenti a bassa virulenza o opportunistici)
Rash cutanei inusuali
Diarrea persistente
5) Pazienti con infezioni persistenti che non rispondono come di
norma alla antibiotico-terapia
6) Pazienti con:
•
•
•
•
Infezioni cutanee persistenti
Ascessi
Periodontiti
Piaghe cutanee inusuali non cicatrizzanti
7) Pazienti con:
•
•
Ricorrenti infezioni da neisserie
LES
IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE NEGLI ADULTI
a) Disordini nei quali è comune un inizio in età adulta:




ICV: I decade, III decade
Deficit di IgA
Deficit sottoclassi IgG
Deficit complementari (C2)
b) Ritardata presentazione di disordini tipici dei bambini:



ADA
WAPS
Agammaglobulinemia (X-Linked)
c) Disordini con inizio infantile e sopravvivenza da adulti




SCID
Deficit di ADA
Malattia granulomatosa cronica
Agammaglobulinemia