AUTOIMMUNITA’:
CELIACHIA E TIROIDE
Prof. Filippo De Luca
UOC di Clinica Pediatrica
Dipartimento di Scienze Pediatriche Mediche e Chirurgiche
Ragusa, 1111-12 Aprile 2008
Tireopatie autoimmuni
Tiroidite cronica linfocitaria
(Hashimoto)
Malattia di Graves-Basedow
1
CARATTERISTICHE EPIDEMIOLOGICHE
DELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO
IN ETA’ PEDIATRICA
La più frequente causa di gozzo e di
ipotiroidismo in aree iodio-sufficienti
Rara prima dei 5 anni
Prevalenza generale 1.3 – 3 %
Picco di incidenza fra 10 e 18 anni
Preponderanza netta nel sesso femminile
Precedenti familiari di tireopatia nel 30 % dei
casi
Frequente associazione con altre malattie
autoimmuni e/o cromosomopatie
Frequenza della tiroidite di Hashimoto
in sindromi ad essa associate
Poliendocrinopatia autoimmune tipo I
10 %
Poliendocrinopatia autoimmune tipo II
70 %
Poliendocrinopatia autoimmune tipo III
100 %
Sindrome di Turner
10 %
Sindrome di Down
20-30 %
2
Aspetti semeiologici della TCL
all’esordio
Gozzo:
- assente
- da piccolo a grosso
- flogosi circoscritta (nodulare) o diffusa
- consistenza da molle a dura
Funzionalità
Funzionalità tiroidea
- eutiroidismo
- ipotiroidismo compensato
- ipotiroidismo clinico
- ipertiroidismo lieve e transitorio
- ipertiroidismo durevole
3
Tiroidite di Hashimoto:
diagnosi ecografica
Grado 1: tiroide diffusamente
ingrandita, normoecogena
Grado 2: ghiandola normoecogena,
con multipli focolai ipoecogeni
Grado 3: ghiandola ingrandita con
diffusa, ma moderata ipoecogenicità
Grado 4: ghiandola ingrandita con
diffusa e marcata ipoecogenicità
Sostre S, Reyes MM. J Endocrinol Invest 1991; 14:11514:115-21
Sostre S, Reyes MM. J Endocrinol Invest 1991; 14:11514:115-21
Pattern
Dimensioni Anticorpi Antimicrosomiali
ecografico del gozzo > 1600
<1600
(gr)
Grado 1
(G 1)
Grado 2
(G 2)
Grado 3
(G 3)
Grado 4
(G 4)
27 p=ns
0%
100%
37 p<0.05
62%
25%
33 p<0.001
83%
17%
52
75%
17%
4
Sostre S, Reyes MM. J Endocrinol Invest 1991; 14:11514:115-21
Pattern
T4
TSH Ipotiroidismo
Ipotir.
Eutiroidismo
ecografico ug/dl
(%)
ug/dl uU/ml
uU/ml
subclinico
G1
8,8
2,9
0
0
100
G2
8,8
13
0
50
50
G3
6,4
11
50
25
25
G4
4
61
83
9
9
5
Bradicardia, ipotermia all’
all’estremità
estremità, cute
secca e ruvida
Statura -2.4 DS
Età
Età ossea ritardata di 3 anni e mezzo
QI 91
TSH 100 uU/ml
uU/ml
T4 0.6 ug/ml
T3 21 ng/dl
ug/ml
ng/dl
MCHA 160 U/ml
TGHA 93 U/ml
6
INDICAZIONI ALLA TERAPIA
NEI BAMBINI CON HASHIMOTO
Vanno trattati quelli con ipotiroidismo
conclamato (TSH FT4 ) dose 2-4 µg/Kg/die
Vanno probabilmente trattati quelli con
ipotiroidismo subclinico e gozzo
E’ controverso se trattare quelli con gozzo
eutiroideo
Non vanno trattati quelli eutiroidei e senza
gozzo
Il trattamento va temporaneamente sospeso
ad accrescimento ultimato
Tiroidite di Hashimoto:
prognosi
50% guarigione completa
25% diminuita riserva tiroidea
25% danno permanente con
ipotiroidismo
Il trattamento con LT4 non sembra
aver influenzato il decorso dell ‘HT
Rallison et all Am J Med 1991
7
RUOLO DIAGNOSTICO DEGLI
ANTICORPI ANTI- TIROIDE
La positività degli anticorpi anti-tiroidei
(TGHA) ed antiperossidasi (TPO)
costituisce un indice molto sensibile ma
poco specifico di tireopatia autoimmune
(sia Hashimoto che Graves - Basedow)
I TRAB costituiscono invece un test assai
specifico per la diagnosi di GravesBasedow
INCIDENZA (%) DI ANTICORPI ANTI - TIROIDE
IN DIVERSE MALATTIE DELLA TIROIDE
De Groot et al (3°ed) 1995
Tiroidite di
Hashimoto
M. Di Graves
Antitireoglobulina Antimicrosomiali
TGHA
RIA
MCHA
RIA
56
100
95
100
29
Tiroidite subacuta 0
Cancro della
tiroide
Popolazione
normale
4
3.6
89
86
98
33
0
-
0
23
-
4.2
8
8.4
8
Malattia di Graves:
epidemiologia e clinica
La più frequente causa di tireotossicosi
in età pediatrica
Molto meno frequente dell’Hashimoto
ma molto più sintomatica
Sintomi: manifestazioni ipertiroidee
(perdita di peso, tremori, tachicardia,
iperattività), gozzo, oftalmopatia
Malattia di Graves: diagnostica
di laboratorio e strumentale
Livelli di TSH quasi indosabili
Livelli aumentati di FT4 e soprattutto
FT3
Elevati livelli di TRABs nel 90% dei casi
Quadro ecografico di disomogneità con
zone ipoecogene alternate ad altre
normoecogene
9
Con permesso
Associazione Graves-celiachia
Prevalenza di celiachia nella popolazione
generale 0.9%
Prevalenza nei pazienti con malattia di
Graves 4-5%
Tale associazione è giustificata
dall’aplotipo HLA comune (DQ2-DQ8)
Associazione significativa anche fra
Graves e Dermatite erpetiforme
Ch’
Ch’ng et al, Clin Endoc 62:303,2005
10
Associazione Hashimotoceliachia
Il 15% dei pazienti con Hashimoto
sono positivi a screening per celiachia
Il 20% dei celiaci sono positivi a
screening per Hashimoto
Entrambi questi screening sono
raccomandati
Hadithi et al, World J Gastroenterol 21:1715, 2007
Associazione Hashimotoceliachia in casistiche italiane
Screening per celiachia positivo nel
5.4% dei pazienti con Hashimoto in
casistiche nord-italiane
Screening positivo nel 3-5% dei
pazienti con Hashimoto in casistiche
centro-italiane
Spadaccino et al, Autoimmunity 41:116,2008
Volta et al, Digestion 64:61,2001
Cuoco et al, Ital J Gastroenterol Hepatol 31:283,1999
11
Prevalenza di tireopatia
autoimmune in soggetti celiaci
16
14%
14
13.90%
14.4%
12
10
8,75 %
8
6
4
5.40%
Collin
Counsell
Hakanen
Ventura
Studio ME
2
0
Associazione celiachia – tireopatie
autoimmuni in una recente Review
La prevalenza di celiachia nelle tireopatie
autoimmuni oscilla nelle diverse casistiche fra il 2
ed il 5% (1(1-19% nei T1T1-diabetici
Viceversa vi è anche un’
un’aumentata prevalenza di
tireopatie autoimmuni nella celiachia
Fra le malattie autoimmuni quella più
più strettamente
associata con la celiachia è il Crohn (19%)
Secondo alcuni studi non confermati la dieta senza
glutine si accompagnerebbe a diminuzione degli
anticorpi antianti-tiroide e comunque migliora
l’assorbimento della tiroxina
Ch’
Ch’ng et al, Clin Med Res 3:184,2007
12
Espressione clinica dell’associazione
celiachia-Hashimoto
La celiachia diagnosticata mediante
screening in soggetti con tireopatie
autoimmuni è generalmente asintomatica o
oligosintomatica
Le tireopatie autoimmuni diagnosticate
mediante screening in celiaci si
accompagnano per lo più
più ad eutiroidismo
clinico o ipotiroidismo subsub-clinico e la
positività
positività degli anticorpi antianti-tiroidei può
essere l’l’unica espressione di essa
Caso clinico 1
Associazione multipla in
Sindrome di Down
A 10 anni Artrite reumatoide (sali d’
d’oro +
metotrexate + fisioterapia)
A 12 anni DMT1 (insulino(insulino-terapia)
A 16 anni Malattia celiaca (dieta priva di
glutine)
A 21 anni Tiroidite di Hashimoto (L
(L-tiroxina)
tiroxina)
A 28 anni (luglio 2007) Malattia di Graves
(sospende L-tiroxina e inizia Tapazole)
Tapazole)
HLA: A2 B8 CW6CW6-DR1 DQ2DQ2-DR3 DQ5
13
Prevalenza della tiroidite
autoimmune
1 – 2 : 100
popolazione generale
4 – 6 : 100 nei bambini con DMT1
20-40: 100 negli adulti con DMT1
(Vondra K et al: DMEV 5: 78-84, 2002)
Prevalenza di
tiroidite (%)
PREVALENZA DI TIROIDITE AUTOIMMUNE
NEI GIOVANI CON DMT1 SEGUITI NEL
NOSTRO CENTRO
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Nr casi tiroidite
Nr diabetici
8,16
9,09
7,27
Totali
Maschi
44
539
20
275
Femmine
24
264
14
Caso clinico 2
Associazione tireopatia autoimmune diabete tipo 1 in Sindrome di Turner
Età
Età: 30 anni e 5/12
Sindrome di Turner con mosaicismo 46XX/45X0
1999: diagnosi di “Tiroidite cronica linfocitaria”
linfocitaria”
avvia terapia con L-tiroxina alla dose di 100
mcg/
mcg/die
2004: diagnosi di “diabete tipo 1”
1”: insulino –
terapia (1 U/kg/die)
Luglio 2005: tachicardia, sudorazione, tremori
fini alle estremità
estremità, calo ponderale (2 Kg/1 mese)
ESAMI DI LABORATORIO
FT4 44.6 pm/L
TSH < 0.004 µUI/ml
TRAB 15 UI/l (vn <1)
Sospensione della terapia con L- tiroxina
Eco- tiroide: “ tiroide di dimensioni
aumentate. Nel lobo sn sono identificabili
2 formazioni nodulari solide,
disomogeneamente iperecogene, del
diametro max di 12 e 6 mm”
15
Caso clinico 3
Associazione Graves – DMT1 in
Sindrome di Down
A 2.3 anni perdita di peso +
tachicardia sinusale malattia di
Graves (confermata da test tiroidei e
positività dei TRAB)
A 3.3 anni poliuria e polidipsia DMT1 e inizio insulino-terapia
A 4.5 anni non altre malattie
autoimmuni
Insorgenza dopo
la diagnosi di
diabete (anni)
TIROIDITE
AUTOIMMUNE
MALATTIA
CELIACA
Età
Età all’
all’insorgenza
(anni)
2.46 + 2.33 anni
12.89 + 4.87
(range 0,10,1-9,72)
(range 3.08 – 30.16)
2.23 + 3.07 anni
11.36 + 5.58
(range 0.10.1-10.16)
(range 2.42.4-22.56)
TAB. I
16
Prevalenza della celiachia
1 : 100 - 130
(2007)
Popolazione generale
4 - 9 : 100
Diabetici di tipo 1
(Pediatrics 109:833–838, 2002)
Prevalenza di celiachia (%)
PREVALENZA DI CELIACHIA NEI GIOVANI
CON DMT1 SEGUITI NEL NOSTRO
CENTRO
5
4,43
4
4,92
4
3
2
1
0
Totali
Nr casi celiachia
Nr diabetici
24
539
Maschi
11
275
Femmine
13
264
17
DIABETE MELLITO TIPO 1 E CELIACHIA
• Molti di questi pazienti sono asintomatici o hanno sintomi
atipici, rilevati retrospettivamente oppure durante le
indagini
laboratoristiche
di
screening
eseguite
routinariamente a cadenza annuale nei soggetti con DMT1.
• Solo occasionalmente la malattia celiaca precede
l’esordio del diabete, poiché nella maggioranza dei casi il
sospetto diagnostico viene posto solo successivamente,
talvolta anche anni dopo.
• Molto frequentemente i bambini con diabete non
manifestano segni clinici suggestivi di malattia celiaca,
oppure presentano sintomi non caratteristici solo della
celiachia (per esempio: bassa statura, pubertà ritardata,
stomatite aftosa ricorrente, anemia, ipertransaminasemia).
DIABETE MELLITO TIPO 1 E CELIACHIA
• Fattori di rischio genetico comuni, quali un background
genetico simile e un'associazione con aplotipi HLA del
complesso maggiore di istocompatibilità, possono essere
associati con il DMT1 e la malattia celiaca.
• L’HLA a più alto rischio per il DMT1, secondo alcuni autori,
è il DR3-DQ2, DR4-DQ8. I soggetti che esprimono questo
genotipo hanno un 5% di rischio per il DMT1 prima dei 15
anni di vita (J Clin Endocrinol Metab 89:4037–4043, 2004).
• DR3-DQ2 mostra una forte associazione con la malattia
celiaca; l’omozigosi del DR3-DQ2 in una popolazione di
soggetti con DMT1 porta a un rischio del 33% di positività
degli anticorpi anti transglutaminasi.
18
Conclusioni
La più
più frequente malattia autoimmune
associata al DMT1 è la tiroidite di Hashimoto
(9(9-10%) seguita dalla celiachia (4(4-5%) e a
grande distanza da altre
Le malattie autoimmuni associate per lo più
più
seguono l’l’esordio del DMT1, ma possono anche
precederlo
Il rischio di associazione morbosa autoimmune
aumenta nelle cromosomopatie ed in
particolare nella sindrome di Down
Tale rischio è anche condizionato dalla
familiarità
familiarità per autoimmunità
autoimmunità e dall’
dall’aplotipo HLA
19
