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[Numero 35 – Articolo 3. Marzo 2009] L’impatto degli oppioidi sul sistema endocrino
Titolo originale: "The Impact of Opioids on the Endocrine System"
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Clin J Pain. Volume 25, Number 2, February 2009
Recensione a cura di: Alberto Andrani
Indirizzo dell'articolo: Visita
Parole chiave: Oppioidi Effetti collaterali, testosterone, ipogonadismo, libido
Introduzione
Gli oppioidi sono stati usati per millenni a scopo terapeutico e soprattutto come antalgici e ancora oggi fanno parte
dell’armamentario medico per il controllo del dolore, della diarrea, della tosse e di altri sintomi. Hanno però, sul sistema
endocrino, effetti negativi che sono stati evidenziati da almeno un secolo, ma raramente menzionati nel panorama
medico odierno. Questi effetti comprendono la riduzione della secrezione di testosterone negli uomini, con perdita della
libido e altri effetti correlati, e nelle donne irregolari mestruali e infertilità. Con l’attuale incremento dell’uso degli
oppioidi per il dolore cronico, assume particolare importanza individuare e gestire questi effetti collaterali. (Tabella 1)
Tabella 1
Fisiologia delle interazioni tra oppioidi e sistema endocrino
L’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi che controlla la produzione dei principali ormoni sessuali, testosterone ed estradiolo,
comincia con l’ipotalamo che secerne il GnRH , l’ormone che stimola il rilascio di gonadotropine. Il GnRH stimola
l’ipofisi a secernere l’ormone luteinizzante (LH) e follicolo stimolante (FSH). Questi due ormoni stimolano le gonadi –
i testicoli e le ovaie – a secernere rispettivamente testosterone e estradiolo. L’estradiolo è inoltre secreto dai testicoli
mediante l’aromatizzazione del testosterone e il testosterone, a sua volta, è secreto anche dalle cellule della teca ovarica.
Questi ormoni, a loro volta, esercitano un feedback negativo sull’ipotalamo e sull’ipofisi per il controllo della
secrezione del GnRH, LH e FSH. Il testosterone e gli estrogeni condizionano lo sviluppo sessuale, la funzione
riproduttiva e il comportamento sessuale. L’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi è modulato pure da una serie di stimoli
esterni tra cui gli oppioidi. Le evidenze suggeriscono che gli oppioidi, sia endogeni che esogeni, possono legarsi ai loro
recettori principalmente nell’ipotalamo, ma potenzialmente anche nell’ipofisi e nei testicoli, per modulare la funzione
delle gonadi. E’ stato dimostrato che gli oppioidi diminuiscono il rilascio del GnRH o interferiscono con la sua regolare
pulsatilità a livello dell’ipotalamo, determinando una diminuzione del FSH e del LH da parte dell’ipofisi con
conseguente caduta della produzione degli steroidi delle gonadi e quindi ipogonadismo. Sono stati dimostrati anche gli
effetti diretti degli oppioidi sui testicoli che determinano una diminuzione della secrezione del testosterone e del fluido
interstiziale. I recettori per gli oppioidi sono inoltre stati individuati su colture di tessuto ovarico ed è stato dimostrato in
vitro che gli oppioidi sopprimono direttamente la secrezione degli steroidi ovarici. In studi sperimentali è stato
dimostrato che gli oppioidi determinano un aumento del rilascio di prolattina dall’ipofisi, che a sua volta diminuisce la
secrezione di testosterone, anche se negli studi clinici la secrezione di prolattina non sembra essere influenzata. Infine è
stato dimostrato che gli oppioidi modificano la secrezione di deidroepiandrosterone (DHEA), un importante precursore
sia del testosterone negli uomini che dell’estradiolo nelle donne.
Conseguenze dell’uso degli oppioidi sul sistema endocrino
Ipogonadismo indotto dagli oppioidi negli animali
Esperimenti sugli animali hanno dimostrato gli effetti degli oppioidi sul sistema endocrino. Essi consistono in una
diminuzione della secrezione di testosterone sia a livello centrale, mediante la riduzione del LH, che periferico mediante
un effetto diretto sui testicoli. Non tutti gli oppioidi, però, hanno lo stesso effetto sui livelli di testosterone: nei ratti il
tramadolo non influenza i livelli ematici di testosterone e la buprenorfina non influenza i livelli cerebrali del
testosterone, mentre altri oppioidi come il fentanyl e la morfina li influenzano. Il tramadolo e la buprenorfina hanno
meno possibilità di indurre un ipogonadismo rispetto agli altri oppioidi perché non sono µ agonisti puri ed hanno inoltre
altre caratteristiche: il tramadolo inibisce il reuptake delle monoamine, mentre la buprenorfina è un µ agonista parziale
con le caratteristiche degli antagonisti k.
Ipogonadismo indotto dagli oppioidi in pazienti con dipendenza da oppioidi ed in pazienti in
trattamento per dipendenza
Studi su soggetti dipendenti da eroina hanno dimostrato una diminuzione, mediata dagli oppioidi, dei livelli di
testosterone nei maschi, associata ad una diminuzione dei livelli di LH e FSH. Quest’ultima è dovuta ad un meccanismo
centrale, secondario ad un ipogonadismo ipogonadotropo poiché è causato da una disfunzione dell’ipotalamo o
dell’ipofisi. In particolare uno di questi studi ha dimostrato che i livelli di testosterone erano ritornati normali un mese
dopo la cessazione dell’uso di eroina, suggerendo quindi che gli effetti degli oppioidi sul sistema endocrino siano
reversibili. Diversi studi su soggetti maschi in trattamento cronico con metadone hanno dimostrato una riduzione dei
livelli di testosterone e di LH mediante un meccanismo di tipo centrale. Uno di questi studi ha dimostrato inoltre un
effetto dose-risposta in quanto nei soggetti trattati con basse dosi di metadone ( 10-60 mg ) non vi era una riduzione dei
livelli di testosterone, al contrario di quei pazienti trattati con dosi alte ( 80-150 ). Sono stati, inoltre, descritti casi di
amenorrea e galattorrea in donne dipendenti da eroina. Un altro studio ha comparato la funzione endocrina di 17 maschi
in trattamento con buprenorfina per dipendenza, con quella di 37 maschi trattati con metadone ad alte dosi e con quella
di 51 controlli sani. I pazienti trattati con buprenorfina avevano significativamente più alti livelli di testosterone e più
bassa frequenza di disfunzioni sessuali nei confronti dei pazienti trattati con alte dosi di metadone. Il livelli di
testosterone dei pazienti trattati con buprenorfina, non differivano da quelli dei pazienti sani. Questo è il primo studio
che suggerisce che non tutti gli oppioidi siano simili per quanto riguarda gli effetti sul sistema endocrino, sebbene non è
chiaro, in questo studio, se siano state comparate dosi equivalenti di metadone e buprenorfina.
Ipogonadismo indotto dagli oppioidi in pazienti con dolore cronico in trattamento con
oppioidi
Molti studi condotti su pazienti sottoposti a terapia intratecale con oppioidi per dolore non neoplastico hanno
confrontato questi ultimi con pazienti con dolore comparabile non sottoposti a terapia con oppiodi e hanno documentato
nei primi un ipogonadismo associato a bassi livelli di LH e a livelli bassi o normali di FSH sia in soggetti maschi che
femmine. Questi dati di laboratorio che evidenziano un ipogonadismo ipogonadotropo, erano associati ad una
diminuzione della libido ( sia nei maschi che nelle femmine ), ad impotenza negli uomini e ad assenza o irregolarità
delle mestruazioni nelle donne ( amenorrea o oligorrea ). Questi sintomi miglioravano in molti pazienti che ricevevano
una supplemento ormonale. In nessuno di questi studi i livelli di prolattina erano elevati, escludendo quindi il
coinvolgimento della prolattina nell’ipogonadismo da oppioidi. Nelle donne in età fertile l’oligomenorrea o l’amenorrea
potevano indurre infertilità, osteoporosi e potenzialmente un aumento del rischio cardiovascolare. Nelle donne in
menopausa o ovariectomizzate la riduzione dei livelli di testosterone e di DHEA, indotta dagli oppioidi, poteva
contribuire alla diminuzione della libido e all’insorgenza di umore depresso. Sono stati pubblicati tre studi sugli effetti
della terapia orale a lungo termine con oppioidi in soggetti con dolore cronico. Nel primo era valutata la funzione
endocrina in 54 pazienti in terapia con oppioidi a rilascio controllato e in 27 soggetti sani di controllo. I livelli ormonali
erano molto più bassi nei pazienti in trattamento con oppioidi rispetto ai sani e in modo correlato alla dose ( P< 0.0001
). I livelli totali di testosterone erano al disotto della norma nel 74% dei soggetti del gruppo oppioidi con un apparente
andamento dose-risposta. Dei pazienti che avevano dichiarato una normale funzione erettile prima dell’assunzione degli
oppioidi, l’ 87 % denunciavano una severa disfunzione erettile o una diminuzione della libido dopo l’inizio della terapia
con oppioidi. Un recente studio degli stessi autori ha dimostrato un significativo miglioramento clinico dei sintomi di
ipogonadismo, della funzione sessuale e dell’umore, in uomini con una deficienza androgenica indotta dagli oppioidi,
mediante trattamento con testosterone trans dermico. Il secondo studio ha dimostrato bassi livelli di testosterone in
pazienti neoplastici sopravvissuti alla malattia, in trattamento con oppioidi per dolore cronico. In uno studio di followup caso-controllo, 20 pazienti sopravvissuti alla malattia neoplastica, in trattamento con oppioidi, erano confrontati con
altri 20 soggetti sopravvissuti alla malattia neoplastica senza terapia con oppiodi. Nel gruppo con oppioidi, il 90%
evidenziava un ipogonadismo mentre nel gruppo di controllo l’incidenza era del 40%. I livelli medi di testosterone, i
livelli di LH (ma non quelli di FSH ) erano significativamente più bassi nel gruppo con oppioidi; questi dati di
laboratorio erano associati ai sintomi clinici: il desiderio sessuale, l’ansia e la depressione e la qualità di vita in generale
erano tutti significativamente più bassi nel gruppo con oppioidi rispetto al gruppo di confronto. Un recente studio ha
dimostrato che donne in trattamento con oppioidi orali a rilascio controllato o con oppioidi trans dermici per il controllo
del dolore cronico non oncologico, avevano una diminuzione del LH e del FSH con una marcata inibizione della
secrezione di estradiolo, testosterone e DPHA. Una diminuzione del DPHA è stata inoltre evidenziata in soggetti
maschi in trattamento con oppioidi per dolore cronico non oncologico, prospettando l’ipotesi che gli oppioidi possono
inoltre ridurre la funzione surrenalica.
Ipogonadismo e sensibilità al dolore
Uno studio sui ratti ha dimostrato che la riduzione dei livelli di testosterone mediante castrazione aumenta
significativamente la sensibilità al dolore. La sensibilità al dolore è ripristinata dal trattamento con testosterone. Altri
studi sperimentali hanno dimostrato che l’ipogonadismo può interferire con l’azione analgesica degli oppioidi, sebbene
questi effetti non sono stati confermati mediante studi clinici. Queste osservazioni suggeriscono l’ipotesi che il
fenomeno dell’iperalgesia indotta dagli oppioidi e perfino la tolleranza agli oppioidi che si osserva nell’uomo, possa
essere, almeno in parte, giustificata dall’aumento della sensibilità al dolore indotta dall’ipogonadismo o
dall’interferenza della riduzione degli ormoni sessuali con l’analgesia. Le nostre conoscenze su questi argomenti sono
del tutto indirette. E’ stato condotto uno studio randomizzato e controllato verso placebo per valutare l’efficacia del
testosterone trans dermico, confrontato col placebo, in 53 donne con deperimento associato all’AIDS ( questa sindrome
è associata ad un marcato decremento dei livelli sierici degli androgeni ). L’andamento del dolore è stato tratto dai
questionari SF-36 condotti su questi pazienti per valutare la qualità della vita. Una tendenza verso il miglioramento dei
punteggi del dolore era riscontrata in uno dei due gruppi in trattamento con testosterone, comparato col gruppo placebo.
Effetto degli oppioidi su altre funzioni endocrine
Diversi studi hanno esaminato la possibilità di alterazioni indotte dagli oppioidi su altre funzioni endocrine. Non sembra
che gli oppioidi alterino la funzione endocrina tiroidea in nessun modo. In diversi studi è stato riscontrato che gli
oppioidi diminuiscono i livelli di cortisolo e la risposta all’ormone ACTH; ma il significato clinico di ciò non è chiaro.
In uno studio il 15% di pazienti ha sviluppato un ipocortisolismo e il 15% una deficit di ormone della crescita.
Nonostante un paziente con ipocortisolismo abbia sviluppato una crisi di Addison , le conseguenze cliniche dei bassi
livelli di cortisolo osservate in diversi studi su soggetti in terapia con oppioidi, non sono state stabilite. L’ipogonadismo
comunque indotto, è in grado di influenzare i livelli sierici dei lipidi nell’uomo, anche se l’importanza clinica di queste
osservazioni non è chiara.
Diagnosi di endocrinopatia indotta dagli oppioidi
I segni e i sintomi di ipogonadismo (tabella 2) sono ben conosciuti e comprendono diminuzione della libido, stanchezza,
umore depresso, vampate di calore o sudorazioni notturne, perdita di massa muscolare e forza, infertilità, osteoporosi e
fratture sia nei maschi che nelle femmine; diminuzione della funzione erettile nei maschi e irregolarità mestruali nelle
donne.
Tabella 2
Nelle donne con bassi livelli di testosterone, la diminuzione della libido può manifestarsi con una diminuzione delle
fantasie sessuali, delle attività sessuali, dell’eccitazione, dell’orgasmo e del piacere. Però molti di questi sintomi
possono essere presenti anche nelle pazienti con dolore cronico, a cui erroneamente possono essere attribuiti, limitando
quindi le possibilità che un ipogonadismo venga preso in considerazione. Perciò, tutti i pazienti in terapia con oppioidi
per dolore cronico dovrebbero essere valutati prospetticamente per sintomi che potrebbero essere potenzialmente in
relazione con un ipogonadismo da oppioidi. Sebbene non siano disponibili standards di laboratorio per monitorare i
pazienti in trattamento con oppioidi per dolore cronico, si dovrebbe comunque monitorare la funzione endocrina in
questi pazienti (Tabella 3).
Tabella 3
I tests di laboratorio dovrebbero includere il testosterone totale e libero o la globulina legante l’ormone sessuale
(SHBG), LH, FSH (opzionale) e il DHEAS sia negli uomini che nelle donne, l’estradiolo nelle donne. Sebbene i livelli
di LH siano generalmente bassi o inaspettatamente normali in pazienti con ipogonadismo indotto da oppioidi, una RM
non è necessaria per scartare un tumore dell’ipofisi in questo contesto, perché gli oppioidi sono probabilmente la causa
dei cambiamenti ormonali. Il monitoraggio della densità ossea dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti a
rischio di osteoporosi, poiché i pazienti con ipogonadismo potrebbero avere solo le fratture come manifestazione della
patologia endocrina; infatti è stata descritta un’alta prevalenza di osteoporosi nei pazienti in trattamento cronico con
metadone. La diagnosi di ipogonadismo si basa sui bassi livelli di testosterone con un cutoff consueto di testosterone
totale < 300 ng/dL nell’uomo e < 20 ng/dL nelle donne fertili. La diagnosi e il trattamento dell’ipogonadismo nei
pazienti in terapia con oppioidi dovrebbe essere effettuata dopo aver escluso altre cause di ipogonadismo ( menopausa,
ovariectomia, castrazione, precedenti orecchioni o altre infezioni o farmaci o alcolismo ).
Gestione dell’endocrinopatia indotta dagli oppioidi
Non ci sono standard condivisi per la gestione di un presunto ipogonadismo da oppioidi, perciò il giudizio clinico
acquista particolare rilevanza. Nei pazienti che sembrano avere un ipogonadismo indotto dagli oppioidi, molte
considerazioni possono influenzare le decisioni terapeutiche (Tabella 4).
Tabella 4
Il primo passo è stabilire in quale misura le alterazioni di laboratorio siano clinicamente importanti, mediante la
valutazione della funzionalità sessuale, della libido, dell’umore e degli altri sintomi sopra riportati. Per i pazienti con
sintomi o anche con i soli esami alterati, senza una chiara sintomatologia clinica, la prima opzione è cambiare la terapia.
Si dotrebbe provare con metodiche analgesiche non oppioidi come TENS ( stimolazione elettrica trans cutanea dei nervi
), terapia comportamentale, infiltrazioni, radiofrequenza, stimolazione nervosa spinale e periferica e farmaci analgesici
non oppioidi. Se queste tecniche non risultano efficaci si può prendere in considerazione la rotazione degli oppioidi.
Non ci sono conoscenze certe che con la rotazione degli oppioidi l’ipogonadismo migliori. Però, come per gli altri
effetti collaterali degli oppioidi, che si manifestano in modo imprevisto nei vari pazienti, anche l’ipogonadismo
potrebbe manifestarsi in modo diverso con i vari oppioidi in pazienti diversi. Da ciò il suggerimento degli autori di
provare i diversi farmaci oppioidi in modo da individuare quello che non determina ipogonadismo nel singolo paziente.
Il cambio con la buprenorfina è una possibilità che richiede un approfondimento in quanto questo farmaco ha
dimostrato in studi preliminari di indurre scarsi sintomi di ipogonadismo. Nei pazienti, come quelli in terapia con alte
dosi o quelli in cui diversi oppioidi sono risultati inefficaci, la rotazione degli oppioidi può essere problematica e
pertanto potrebbe essere appropriata la somministrazione di testosterone supplementare. La terapia ormonale con
testosterone dovrebbe puntare a incrementare la concentrazione sierica del testosterone totale sino ai valori normali di
300-1000 ng/mL, nell’uomo. La terapia ormonale nella donna comprende convenzionalmente estrogeni e progestinici.
Attualmente non ci sono modalità di trattamento condivise per l’ipogonadismo da oppioidi nella donna. Nelle donne
fertili, la terapia ormonale con estrogeni e progestinici o con contraccettivi orali può migliorare la funzione endocrina.
L’uso del DHEA over-the-counter, può essere preso in considerazione, monitorando i livelli di testosterone. Le donne
sintomatiche, in trattamento ormonale convenzionale, potrebbero potenzialmente beneficiare della terapia
supplementare, a dosi opportune, di testosterone e/o DHEA, sebbene tali approcci siano ancora considerati sperimentali.
Sono disponibili diverse formulazioni di testosterone, ma la maggior parte degli studi clinici e l’esperienza clinica si
basa sulle iniezioni intramuscolari, anche se le formulazioni trans dermiche sono più accettate dalle pazienti. Occorre
ricordare che la terapia con testosterone non è priva di effetti collaterali, quali reazione locale nel sito di iniezione,
diminuzione dei livelli di colesterolo HDL, abuso e varie anomalie ematologiche, tra cui la policitemia. Nell‘uomo si
possono avere oligospermia, priapismo, calvizie di tipo maschile, e ginecomastia; nella donna irregolarità mestruali,
acne, irsutismo e virilizzazione. Forse il più preoccupante effetto collaterale è costituito dal potenziale stimolo alla
crescita della ghiandola prostatica. Sebbene il testosterone esogeno non è stato decisamente collegato allo sviluppo del
cancro della prostata, i pazienti dovrebbero essere monitorati per tale possibilità mediante l’esplorazione rettale e il
dosaggio del PSA. Anche i livelli di colesterolo dovrebbero essere controllati per il riconosciuto decremento delle
lipoproteine ad alta densità indotto dal testosterone (Tabella 5).
Tabella 5
La terapia ormonale sostitutiva per le donne è disponibile in varie formulazioni con vari dosaggi di estrogeni e
progestinici e a livello sperimentale di testosterone e DHEA. La terapia sostitutiva può aumentare il rischio
cardiovascolare e quello di cancro al seno. Una consulenza endocrinologica si impone nei casi più complessi.
Rilevanza per la medicina generale
Numerose evidenze sia sperimentali che cliniche indicano che gli oppioidi, assunti per periodi prolungati, sia per il
trattamento del dolore cronico, sia per motivi di dipendenza che per il trattamento della stessa dipendenza,
indipendentemente dalla via di somministrazione, inibiscono la secrezione degli ormoni sessuali, nell’uomo e nella
donna, causando un ipogonadismo ipogonadotropo iatrogeno con tutto il corteo sintomatologico caratteristico di questa
sindrome: perdita della libido, disfunzione erettile e altri sintomi correlati nell’uomo, irregolarità mestruali e infertilità
nella donna. Sebbene questi effetti collaterali fossero conosciuti dal secolo scorso, stranamente non sono citati e
discussi nel panorama clinico odierno e sono pressoché misconosciuti da gran parte di colleghi che utilizzano gli
oppioidi. Questa sistematica review, condotta in modo puntuale per valutare l’impatto degli oppioidi sul sistema
endocrino, passa in rassegna gran parte degli studi clinici e sperimentali disponibili sull’argomento.
Commento del revisore
Il progressivo incremento dell’utilizzo degli oppioidi nel dolore cronico non oncologico impone anche al medico di
medicina generale la conoscenza ampia e possibilmente approfondita degli effetti collaterali di questi farmaci, anche
quelli meno conosciuti, come quelli sul sistema endocrino. Questa review, dopo aver analizzato gli aspetti
fisiopatologici delle interazioni tra oppioidi e sistema endocrino, definisce gli aspetti clinici e laboratoristici per
evidenziare le alterazioni endocrine indotte dagli oppioidi, e tenta di definire alcune opzioni per la gestione razionale di
questi gravi effetti collaterali. Purtroppo le soluzioni prospettate non sembrano di facile approccio per il medico di
medicina generale che, una volta individuato un’alterazione endocrina da oppioidi, per gestirla in modo efficace, dovrà
avvalersi dell’ausilio di colleghi esperti di queste patologie.
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