Lubas G. - Appunti sulle principali patologie con base genetica a carattere medico internistico nel
cane - Serv Edit Univ Pisa, pp. 142, Ia ediz., 2006.
CAP. 1 – IMPORTANZA DELLE MALATTIE GENETICHE
NELL’ALLEVAMENTO DEL CANE
Evoluzione delle malattie genetiche negli animali da compagnia
Negli anni 50’ è iniziata l’epoca del controllo delle malattie infettive e parassitarie più
frequenti del cane con l’uso di antibiotici, antielmintici e vaccini unitamente ad un maggiore
supporto dietetico che hanno messo sotto controllo le principali cause ambientali. Oggigiorno, i
veterinari devono confrontarsi maggiormente con le malattie genetiche o con le malattie in cui la
componente genetica è prevalente. Non esiste nessuna evidenza nell’aumento della frequenza delle
malattie genetiche nel cane, ma piuttosto il continuo declino nella frequenza delle malattie che sono
indotte da cause ambientali ha portato ad un aumento relativo delle malattie in cui i geni hanno un
ruolo maggiore.
In genere, negli animali da reddito esiste una minore incidenza dei difetti genetici rispetto
agli animali da compagnia. Questa evidenza non è dovuto al fatto che negli animali da reddito siano
più accurate le conoscenze sui difetti genetici, ma le mutazioni geniche che interferiscono con la
salute e le prestazioni riproduttive sono state eliminate dagli animali da reddito durante diverse
generazioni di selezione genetica per la salute in genere e per gli importanti caratteri economici
quali la produzione di latte, carne e lana. A partire dagli anni 40’ il processo di selezione negli
animali da reddito è stato guidato dalle teorie dell’allevamento animale ed ha applicato le misure
statistiche dell’ereditabilità ai tratti economici quantitativi e ha tracciato l’efficacia dell’allevamento
in selezione nel raggiungere le variazioni desiderate. I programmi statali di aiuto nel miglioramento
delle produzioni degli animali da reddito hanno fornito elevate quantità di denaro per le ricerche di
questo tipo. L’efficacia della selezione genetica ha incoraggiato la cooperazione degli allevatori
degli animali da reddito negli ampi programmi di razza per saggiare i metodi e per condividere le
informazioni e il germoplasma. Tutto questo ha portato ad un aumento rimarchevole delle
produzioni e a sua volta ha indotto un’aumentata disponibilità di prodotti animali a minori costi per
il consumatore.
Al contrario dell’allevamento degli animali da reddito, gli obiettivi dell’allevamento del cane
sono molto diversi e ben poco definiti. Essi sono influenzati per una certa parte dalle mode variabili
nell’aspetto fisico, basate sulle prestazioni alle mostre e, in alcune razze, particolarmente quelle da
lavoro, dalla ricerca di particolari tratti caratteristici. Spesso l’allevamento è influenzato dalle
preferenze di un singolo allevatore piuttosto che da un obiettivo uniforme di consenso. Dietro
l’originale sviluppo di particolari razze, che sono state create principalmente usando il principio
comune dell’allevamento pratico e cioè “simile genera il simile”, nell’allevamento del cane, la
selezione per tratti specifici è stata raramente praticata con un uso sistematico usando i principi
genetici. L’allevamento degli animali da compagnia è per molti versi un’attività sociale che spesso
diventa un hobby individuale. Analogamente alla riproduzione umana, l’allevamento del cane è
determinato da ampi e variabili sentimenti e, per certi versi, anche dalla casualità. L’uso delle teorie
della riproduzione animale e della selezione sistematica può essere utilizzata in alcuni casi per
migliorare i cani da lavoro come ad es. quelli usati per la guida dei ciechi. Comunque sembra
improbabile che la maggior parte dell’allevamento del cane diventi come quella degli animali da
reddito, dove tutta l’attenzione è diretta verso la produzione di animali uniformi che forniscano il
Cap. 1 – Importanza delle malattie genetiche nell’allevamento del cane
6
massimo di un prodotto specifico richiesta dal mercato, al minor costo di produzione. Come nella
riproduzione umana, il solo obiettivo dell’allevamento del cane, dove essenzialmente tutti gli
allevatori possono essere d’accordo, è che devono essere eliminate le malattie genetiche.
Natura e gravità dei disordini genetici nel cane
Negli animali, come nell’uomo, le malattie in cui è stato dimostrato che i geni giocano un
ruolo importante includono una grande varietà di malformazioni congenite, malattie ematologiche e
metaboliche, disordini immunomediati, anormalità del comportamento, malattie degenerative
associate all’invecchiamento e un certo numero di forme di neoplasie. Sono disponibili dei database
delle malattie genetiche del cane come pure diversi testi su questo argomento e all’anno 2000 sono
state pubblicate notizie sulla diagnosi e sul controllo di 370 differenti disordini genetici nel cane. Più
del 70% di questi sono stati riconosciuti e descritti come entità cliniche e patologiche distinte nei
passati 20 anni, dimostrando la recente crescita di informazioni in questa area della medicina
veterinaria. Il riconoscimento di un numero crescente di malattie genetica del cane può essere
attribuito in larga parte alla specializzazione ed all’aumento della sofisticazione della diagnosi nella
moderna medicina degli animali da compagnia. I cani ricevono la più completa valutazione
completa di carattere medico a livello di singoli pazienti rispetto a qualsiasi altra specie animale, a
parte quella degli esseri umani. Il numero di recenti malattie genetiche nel cane riconosciute
aumenta di 5-10 l’anno ed il volume delle nuove informazioni sulle precedenti malattie genetiche
già definite aumenta logaritmicamente.
Almeno il 50% delle 370 malattie genetiche del cane fino ad oggi (nel 2000) definite ha
significative aggregazioni specie specifiche come ad es. nel caso della malattia di von Willebrand di
tipo 3 nello Scottish terrier. Questo può essere attribuito al fatto che le razze di cani sono solo
parzialmente consanguinee ma geneticamente isolate e generalmente derivate da pochi ancestrali
fondatori. Il flusso di geni tra le razze è ristretto dalla barriera dei pedigree e dei certificati. Ad es.
uno Scottish terrier per essere registrato, deve avere i genitori altrettanto registrati come membri
della stessa razza. Così, ciascuna razza è essenzialmente una popolazione in allevamento chiuso con
le sue mutazioni e malattie genetiche.
La distribuzione delle malattie genetiche correntemente riconosciute nel cane per modalità di
trasmissione od ereditarietà è illustrato nella tabella 1/1. Il modo di ereditabilità è noto con
ragionevole certezza in 203 su 370 malattie cioè in circa il 55%. Per definire le modalità di eredità
nelle rimanenti malattie sono richieste ulteriori ricerche e studi familiari. Delle 203 malattie in cui le
modalità di eredità sono note, il gruppo più grande, cioè il 36%, consiste in disordini che hanno
eredità come tratti autosomici recessivi. In questi disordini, come ad es. la malattia di von
Willebrand di tipo 3 del cane Scottish terrier, gli individui che ereditano una copia del gene mutante
sono clinicamente non malati ed eterozigoti portatori. Ma quando due portatori si accoppiano, in
media, un quarto della prole riceve due copie dell’allele mutante e sarà un animale omozigote
malato. Una metà della prole dell’accoppiamento tra due portatori sarà eterozigote portatore come i
genitori ed un quarto sarà omozigote per il gene normale. La maggior parte dei geni mutanti che
sono legati a disordini ereditari recessivi sono ritrovati nella popolazione allo stato eterozigote.
Senza nessun altro metodo per rilevare i portatori non è generalmente noto quanto questi portano la
mutazione della malattia, a meno che non si incrocino con un altro portatore e producano così prole
omozigote affetta. Poiché l’accoppiamento di individui correlati di parentela è comune nelle
popolazioni di razza pura, particolarmente nelle razze con un ridotta dimensione di soggetti, c’è
un’aumentata probabilità che due animali che portano la stessa mutazione si incrocino e producano
quindi prole malata. La probabilità di eventi entro una popolazione di razza spesso produce in effetti
‘un’epidemia’ connessa ad un disordine genetico recessivo.
Cap. 1 – Importanza delle malattie genetiche nell’allevamento del cane
7
Nei cani prevale il fattore effetto stallone fondatore o più popolare. In questo caso un cane
maschio clinicamente sano che è stato un campione eccezionale alle mostre o nel campo del lavoro
può accadere per mero gioco delle probabilità che sia un portatore di una mutazione per una
malattia. Il campione maschio è spesso utilizzato per la riproduzione ed è accoppiato con un elevato
numero di femmine. Se accade che queste femmine non siano portatrici della mutazione di malattia
nello stesso gene del maschio, non sarà prodotto nessun figlio malato alla prima generazione.
Comunque, la mutazione può essere passata senza essere riconosciuta attraverso una serie di
generazioni successive, finchè i discendenti dello stallone popolare e portatore siano incrociati tra
loro e in quel momento si manifestano molti casi di malattia. Questo effetto può essere
particolarmente drammatico in una razza con ridotte dimensioni nel numero di soggetti.
Il problema della consanguineità
L’inbreeding o consanguineità è la riproduzione di individui che sono correlati l’un l’altro
attraverso uno o più comuni avi ancestrali. L’aumentata frequenza della malattie ereditate
recessivamente, che generalmente accompagna l’inbreeding, ha portato alla concezione sbagliata
che le malattie genetiche siano causate dalla consanguineità. Ma ciò non corrisponde al vero. Molti
ceppi di topi da laboratorio sono stati riprodotti per generazioni accoppiando fratelli e sorelle. Questi
animali completamente consanguinei sono omozigoti per un solo allele per ciascun locus in tutti i
membri del ceppo e sono geneticamente identici (eccetto i maschi che hanno geni legati alla Y, non
presenti nelle femmine). Il processo iniziale per istituire un ceppo in consanguineità ha coinvolto
l’uso di coppie di topi da strada e l’accoppiamento fratello-sorella della prole per più di 20
generazioni. Molte delle linee iniziali partite in questo modo sono state interrotte dal ‘collo di
bottiglia genetico’ dovuto alla presenza di alleli recessivi che quando sono allo stato di omozigoti
causano malattia o scarsa capacità riproduttiva in modo tale che quella linea non potesse essere più
allevata. Le linee che sono sopravvissute ed esistono oggigiorno sono quelle che per pura
combinazione mancavano degli alleli recessivi deleteri, sufficienti a causare la loro estinzione. E’
ben noto che nell’allevamento degli animali da reddito la selezione per un tratto desiderato
generalmente coinvolge un certo grado di inbreeding. Il senso comune comprende che “il simile
genera il simile” ha le sue basi nel fatto che gli animali con fenotipi simili tende a condividere gli
stessi alleli. La creazione di un grado di uniformità delle caratteristiche fenotipiche come ad es.
dimensioni, conformazione e colore del mantello tra gli animali della stessa razza prevede di
preparare membri della razza omozigoti ai loci che controllano questi tratti. L’allevamento di
fenotipi diversi in differenti razze ha indotto la divergenza tra le razze. Non si potrebbe avere
oggigiorno una grande varietà di dimensioni, conformazione e comportamento tra le differenti razze
di cani senza l’inbreeding selettivo compiuto nel passato. In una data razza o linea di allevamento
come esistono oggi, il livello dell’ulteriore inbreeding che può essere tollerato senza gli affetti
deleteri dipenderà, come nell’esempio del topo, sul numero e tipi di alleli che sono portati come
deleteri quando sono allo stato di omozigote.
Pertanto nei cani non è l’inbreeding di per se che è responsabile delle malattie genetiche, ma
la presenza di alleli mutanti deleteri che sono portati nelle popolazioni allevate. Ne consegue che se
questi potessero essere rilevati da esami di laboratorio sarebbe possibile, tramite un allevamento
selettivo, continuare la loro riproduzione, mentre vengono eliminati i portatori delle mutazioni
deleterie dal gruppo di allevamento e in riproduzione. E’ improbabile che gli allevatori di cani
possano produrre linee di cani completamente consanguinei, non solo per il tempo e gli oneri
sottostanti, ma perché certi aspetti dei fenotipi desiderati possono dipendere dalla eterozigosità in
alcuni loci. Un altro fattore è che l’allevamento e le mostre dei cani come passatempo ed attività
Cap. 1 – Importanza delle malattie genetiche nell’allevamento del cane
8
sociale scomparirebbero se fossero solo prodotte razze omogenee. Su quale basi sarebbero allora
giudicati gli animali nel ring del ‘best in show’ della mostra? E dove finirebbe il piacere delle
variazioni della moda nella conformazione e nel colore del mantello o l’obiettivo di allevare un
campione?
Ragioni della comparsa dei disordini genetici nel cane
I nostri clienti, cioè quelli che amano e allevano i cani, sono talvolta il bersaglio di critiche
improprie da parte dei media, del pubblico e di una certa parte della nostra categoria professionale di
veterinari. Un articolo di prima pagina in una rivista popolare dal titolo “I cani: la vergogna
dell’allevamento ai limiti…..” è un esempio di come false concezioni possano creare controversie
attraverso l’assegnazione della pubblica gogna. Era implicito in questo articolo che gli allevatori di
cani dovevano vergognarsi per i problemi dei difetti genetici a causa dei loro obiettivi di
allevamento che sono contrari alla salute del cane. E’ anche vero però, che la maggior parte delle
razze di cani ha una grande varietà di malattie genetiche. Comunque, eccetto in rari casi speciali,
come ad es. la selezione per un’incrementata brachicefalia che produce ostruzione delle vie aeree
superiori nel Bulldog inglese, la maggior parte delle malattie genetiche non sono il risultato di un
allevamento deliberato verso obiettivi assolutamente indesiderati. Gli allevatori di cani, come i
genitori della specie umana, se hanno un’alternativa, generalmente, non producono deliberatamente
una prole difettosa. Il problema è che molte malattie genetiche sono ereditate recessivamente e,
come già detto, nel caso dell’effetto dello stallone più popolare, la presenza di una mutazione può
diffondersi in modo subdole e sconosciuto, finchè la sua frequenza raggiunge un livello
relativamente elevato all’interno della razza. Solo recentemente è stato enfatizzato dai genetisti e
dalla professione veterinaria la ricerca e l’educazione nella genetica medica che ha cominciato ad
accelerare nelle sue conoscenze, rendendo disponibile agli allevatori di cani le conoscenze di base e
gli strumenti necessari per eliminare sistematicamente i difetti genetici.
Provvedimenti per limitare le malattie genetiche
C’è una breve e chiara risposta a questa domanda: eliminare i geni mutanti che inducono la
malattia in ogni razza. Al contrario dei disordini recessivi, le malattie che sono ereditate come tratti
dominanti con penetranza completa e che possono essere accertati prima dell’età della riproduzione
possono essere semplicemente eliminati con un’accurata diagnosi e con la rimozione dei cani affetti
dal pool in riproduzione. Questo approccio è stato usato efficacemente dagli allevatori di cani per
molti anni, tenendo conto del fatto che i disordini autosomici e legati al sesso di natura dominante
noti nel cane sono numericamente ben al di sotto delle malattie che sono ereditate recessivamente
(vedi tabella 1/1).
Modo di eredità
Autosomica dominante
Autosomica recessiva
Legata al sesso dominante
Legata al sesso recessiva
Complessa, tra cui poligenica
Anomalie cromosomiche
Non definite o incerte
Totali
Numero di
malattie
30
134
2
10
20
7
167
370
Percentuale
8,1
36,2
0,5
2,7
5,5
1,9
45,1
100
Cap. 1 – Importanza delle malattie genetiche nell’allevamento del cane
Tabella 1/1: modalità di
eredità delle malattie
genetiche del cane
aggiornata al 1999
9
Il principale attuale obiettivo della genetica medica veterinaria applicata agli animali da
compagnia è la riduzione nella frequenza dei disordini che sono ereditati recessivamente che
includono sia malattie autosomiche che legate al sesso. Una significativa riduzione nel breve
periodo, richiede l’identificazione e la rimozione sia degli animali affetti sia dei portatori dal pool in
allevamento o riproduzione.
C’è una lunga storia di particolari accertamenti clinici in determinate razze tenute da
veterinari per la diagnosi di disordini genetici come la atrofia retinica progressiva (questa malattia
non è una singola entità ma una serie di almeno 12 differenti patologie genetiche). Sebbene tali
sforzi hanno significato tanto e hanno aiutato a ridurre la frequenza dei disordini recessivi, la
rimozione dei soli cani affetti dalla riproduzione ha fornito risultati incostanti o poco soddisfacenti e
tali programmi sono stati spesso abbandonati a causa della loro lenta progressione. La ragione è
chiara. Per un disordine autosomico recessivo con una frequenza alla nascita di 10/1.000 cani, se
vengono eliminati soli i cani affetti dal pool in riproduzione, sono necessarie 10 generazioni (oltre
15 anni) per ridurre la frequenza nella comparsa di nuovi casi ad un quarto della frequenza iniziale,
cioè 2-3 cani su 1.000. I genitori clinicamente normali e la prole degli animali affetti sono portatori
obbligati e se anche questi fossero altrettanto rimossi dalla riproduzione, il progresso eugenetico
sarebbe molto più rapido. Comunque, senza un mezzo per identificare i portatori entro la razza il
disordine declina molto lentamente e potrebbero verificarsi aumenti intermittenti nella sua frequenza
a causa dell’effetto dello stallone più popolare e di altre possibili eventi che aumentano la frequenza
dell’allele mutante. Al contrario, se viene combinata un’accurata diagnosi degli animali affetti con
una valutazione accurata dei portatori di tutti i cani clinicamente non affetti, prima della loro
utilizzazione in riproduzione, la frequenza di nuovi casi si ridurrebbe a zero in una sola generazione.
Questo però, presuppone la cooperazione di tutti gli allevatori e non è un irragionevole obiettivo che
può essere atteso quando sia applicata una forte pressione selettiva. Questo esempio mostra come il
più importante obiettivo attuale per gli allevatori di cani e la professione veterinaria è l’accurata
diagnosi della malattie ereditate recessivamente, l’identificazione dei portatori e lo sviluppo di
programmi per prevenire la riproduzione sia dei cani malati che dei portatori.
Test di laboratorio per la diagnosi e per l’identificazione dei soggetti malati e portatori
Esami basati sui prodotti genici
Questi esami misurano la quantità e/o le funzioni dei prodotti genici di natura proteica. Un
esempio è il saggio per l’attività dell’enzima muscolare fosfofruttochinasi negli eritrociti dei cani
Springer Spaniel inglese affetti da una sindrome di anemia emolitica acuta, emoglobinuria e ittero a
seguito dell’esercizio fisico o ad iperventilazione da diverse cause. In questo disordine autosomico
recessivo, il saggio enzimatico mostra che i soggetti omozigoti hanno un’attività compresa tra il 824% dei valori di controllo, mentre gli eterozigoti hanno livelli che sono generalmente tra il 40-60%
dei controlli. In questo, come in altri disordini autosomici per difetti enzimatici, il saggio di
laboratorio specifico generalmente, fornisce risultati definitivi per la diagnosi di animali affetti
omozigoti. Questi esami hanno il vantaggio di non essere legati a mutazioni specifiche e sono così
utili nella diagnosi nelle razze con differenti mutazioni nello stesso gene, incluse razze che non sono
state precedentemente indagate. Il maggior svantaggio degli esami di laboratorio basati sui prodotti
genici e che sono meno utili nell’identificare i portatori. Infatti, i valori dell’esame negli eterozigoti
tendono a sovrapporsi per un certo grado con i risultati dei soggetti normali, rendendo difficile un
chiara assegnazione dello stato di portatore in certi animali anche dopo ripetuti dosaggi.
Un’ulteriore limitazione sui test di laboratorio basati sui prodotti genici è che la proteina
rilevata può non essere espressa nei tessuti facilmente campionati negli animali vivi. Per es. nella
Cap. 1 – Importanza delle malattie genetiche nell’allevamento del cane
10
distrofia retinica autosomica recessiva del cane Briard, nota anche come cecità notturna stabile, la
proteina anomala identificata come RPE65 è espressa specificatamente nell’epitelio pigmentato
retinico, un tessuto non facilmente accessibile per una campionatura negli animali in vita. Il test di
laboratorio per lo stato di portatore nel Briard si esegue meglio impiegando un test basato sulla
mutazione di DNA che richiede solo una piccola quantità di DNA raccolta da qualsiasi tessuto.
Questo esame identifica la delezione in 4 paia di basi nel gene che codifica la RPE65. La stessa
mutazione è presente nella popolazione dei cani Briard allevati negli USA, Europa e Svezia.
Esami basati sulla mutazione del DNA
Questi sono gli esami di scelta sia per la diagnosi che per l’identificazione dei portatori nelle
razze in cui la mutazione sia stata caratterizzata a livello di sequenza di DNA (ad es. il test PCR
nello Scottish terrier per la mutazione nella malattia di von Willebrand di tipo 3). Il maggior
svantaggio sui test basati sulla mutazione è che il loro sviluppo richiede ricerca, tempo e costi
elevati e il test approntato in una razza non è utile per altre razze. Ci possono essere delle eccezioni
quando la stessa malattia avviene in due razze con antenati comuni. Per es. la mutazione nel gene
galattocerebrosidasi che determina il disordine neurologico denominato “leucodistrofia globoide” è
il medesimo nel Cairn terrier che nel West Highland White terrier, indubbiamente perché
condividono comuni antenati recenti nella evoluzione storica delle due razze. La stessa mutazione
che produce la deficienza di fosfofruttochinasi di tipo muscolare nel Springer Spaniel inglese è stato
dimostrato avvenire in almeno una famiglia di Cocker Spaniel americani, suggerendo che anche in
questo caso sia avvenuta una mescolanza tra le due razze.
Esami basati sul legame di DNA (linkage DNA)
In questi esami, sono testati una serie di marcatori genetici che spaziano nel genoma per
cercare la correlazione con le malattie. Se almeno un marcatore è abbastanza vicino al locus del
gene della malattia questo raramente è separato nella ricombinazione genetica durante la
trasmissione dei segmenti cromosomici da una generazione all’altra e quindi può essere usato per
tracciare l’allele mutante nel pedigree. Il marcatore può essere usato anche se l’identità del gene che
esplora non sia nota. Questo test, basato sul legame DNA, è stato impiegato con successo nel predire
il genotipo del difetto autosomico recessivo denominato “Tossicosi da rame”, una malattia ereditaria
del fegato indotta da accumulo di rame nel Bedlington terrier. Sebbene questi test possano essere
usati per aiutare nel riconoscimento dei portatori, spesso non sono così definitivi come i test basati
sulla mutazione poiché hanno un certo errore dovuto alla possibile ricombinazione tra il marcatore
ed il gene della malattia (più lontano è il marcatore dal locus della malattia, più grande è la
probabilità che la ricombinazione o la segregazione determinino una impropria classificazione degli
animali tramite il test). Questi esami possono essere costosi e più dispendiosi in termini di tempo
rispetto ai test basati sulla mutazione, dal momento che richiedono la tipizzazione dei marcatori nei
genitori e nella prole delle famiglie. Comunque possono essere utili solo se il marcatore legato in
questione sia polimorfico e che quindi possa essere tracciato ed evidenziato nella famiglia sotto
indagine. I test basati sul legame di DNA hanno il vantaggio di non richiedere l’identità molecolare
del gene della malattia e non sono necessariamente specie specifici.
Prospettive dei test di laboratorio per le malattie genetiche nei cani di razza
Gli accurati esami di laboratorio per la diagnosi e l’identificazione dei portatori di malattie
autosomiche o legate al sesso forniscono un importante mezzo per ridurre la frequenza di questi
disordini nelle popolazioni canine di razza. Comunque un certo numero di limitazioni devono essere
tenute in considerazione allo stato attuale:
Cap. 1 – Importanza delle malattie genetiche nell’allevamento del cane
11
1. Sono attualmente disponibili esami di laboratorio accurati per la diagnosi e la valutazione dei
portatori solo per un certo numero di malattie note del cane che sono ereditate recessivamente. Al
momento, non sono ancora stati riportati i disordini autosomici e legati al sesso in cui la
clonazione e la caratterizzazione del gene della malattia, totalizzano il numero di 125 nell’anno
2000. Dovrebbe essere indagati per prima i disordini con la più ampia distribuzione e la più
elevata incidenza e quelli in cui c’è una forte evidenza dell’identità dei geni coinvolti. Non
saranno possibili rapidi progressi a meno che non ci sia una considerevole espansione di questa
area di ricerca.
2. Un test basato su una singola mutazione non può essere sufficiente per saggiare tutti gli animali
della razza. Sebbene sia possibile che gli individui della stessa razza con gli stessi segni clinici ed
anormalità di laboratorio abbiano la stessa mutazione del gene, perché condividono lo stesso pool
genico, questo non sempre sarà possibile. Talvolta può avvenire entro una razza più di una
mutazione spontanea nello stesso gene. Per esempio, il disordine metabolico della
mucopolisaccaridosi di tipo VI nel gatto siamese, è stato provata essere causata da due mutazioni
indipendenti nella codificazione del gene di un enzima lisosomiale, la n-acetilgalattosamina-4fosfatasi. Più grande è la dimensione della razza più è possibile che sia avvenuta più di una
mutazione che produce lo stessa malattia genetica.
3. I molti disordini ereditati recessivamente nel cane non sono stati sufficientemente ben
caratterizzati a livello biochimico e molecolare seppure sia nota l’identità del gene. Una modalità
di eredità mendeliana supporta la conclusione che sia coinvolto un singolo gene mutante, ma lo
sviluppo di un test di laboratorio per la diagnosi e l’identificazione dei portatori, in genere,
dipende dalle conoscenze dell’identità del gene e dei suoi prodotti. Rimangono un gran numero
di disordini monogenetici nel cane, come nell’uomo, in cui questa informazione non è ancora
disponibile. A causa dell’elevato volume di ricerche nella genetica umana, in genere, le
conoscenze diventano per prima disponibili nell’uomo e quindi è possibile applicarle nelle
malattie del cane, quando sono riconosciuti la similarità dei quadri clinici e di laboratorio nelle
due specie.
4. I disordini genetici complessi come la displasia del cane, una serie di malformazioni congenite
ereditarie, le malattie autoimmuni e la predisposizione genetica al cancro costituiscono una
significativa proporzione di malattie genetiche nel cane. Molti di questi coinvolgono più di un
gene ed in qualche caso coinvolgono anche effetti indotti dall’ambiente. Quando sarà raggiunta
una comprensione più completa dei geni che sottointendono alle malattie genetiche complesse
potrà essere possibile identificare mutazioni nei geni chiave e quindi portare allo sviluppo di test
genetici. Comunque, questi sforzi sono molto più difficili di quelli dei disordini da singoli geni,
come è ben noto agli scienziati che studiano analoghì disordini genetici nell’uomo. Può essere
necessario del tempo prima che questa area di ricerca porti a conoscenze che possono essere
tradotte in test genetici efficaci.
5. Le mutazioni geniche spontanee continueranno a verificarsi. Tutti i mammiferi hanno gli stessi
50-100.000 geni, ciascuno dei quali serve per una specifica funzione che se viene alterata ha il
potenziale sufficiente per indurre una malattia. Il tasso di mutazioni nei singoli geni è stimato
essere circa 106 per gamete, per locus e per generazione nei vari organismi. Sebbene le nuove
mutazioni che agiscono come dominanti appariranno come casi sporadici isolati, le mutazioni
recessive avverranno senza evidenza alcuna nella prima generazione. Come discusso in
precedenza, possono essere trasmesse attraverso generazioni, potendo forse essere ampiamente
disseminate da un popolare stallone, prima che l’incrocio tra due portatori che portano il gene
mutante li faccia emergere. In aggiunta alle mutazioni da un singolo gene, ci sono una varietà di
Cap. 1 – Importanza delle malattie genetiche nell’allevamento del cane
12
mutazioni su larga scala che avvengono a livello cromosomico e che comprendono delezioni,
duplicazioni e riarrangiamenti che coinvolgono geni multipli. Tutte queste anormalità del
materiale genetico avvengono spontaneamente e possono essere attese comparire continuamente
nel tempo. Sebbene la frequenza dei disordini genetici possa essere considerevolmente ridotta da
test genetici e da una riproduzione controllata non saranno mai completamente eliminati.
Attraverso il verificarsi spontaneo di nuove mutazioni, ci si può attendere a lungo termine di
osservare l’emergenza di nuove malattie genetiche e la ricomparsa di quelle precedentemente già
note e magari tenute sotto controllo.
Future tendenze della genetica medica nel cane
Il livello di conoscenza delle malattie genetiche nel cane è aumentato vertiginosamente negli
ultimi 20 anni e il tasso di nuove scoperte continuerà ad accelerare ancora. Il gran numero di
disordini noti avere nelle loro cause una componente genetica, ma il cui modo di eredità e i geni
sottostanti coinvolti non sono ancora conosciuti, sarà ulteriormente chiarito e definito. I veterinari
per animali da compagnia, in cooperazione con genetisti veterinari e allevatori giocheranno un
importante ruolo nel raggiungere questo tipo di informazioni.
Un segno molto incoraggiante è che con l’incrementata conoscenza e discussione del
problema, è evoluto un approccio più aperto al problema delle malattie genetiche tra gli allevatori di
cani. Mentre il riconoscimento dell’evenienza di una malattia genetica nel proprio canile era in
passato esclusa per paura di essere imputati o additati come cattivi allevatori, talvolta proprio dagli
stessi altri allevatori, ora c’è uno scambio cooperativo di informazioni che sta crescendo. Un certo
numero di agenzie di certificazione fornisce dichiarazioni di esenzione da particolari malattie, basato
sull’esame effettuato da veterinari specialisti. Le organizzazioni di allevatori sono entusiasticamente
all’inseguimento di indagini sulla salute dei propri cani per identificare malattie genetiche entro le
loro razze e stanno disseminando queste informazioni ad altri allevatori e proprietari di cani. Negli
USA il AKC (American Kennel Club) e il CHF (Canine Health Foundation) hanno concordato la
necessità di sponsorizzare le ricerche sulle malattie genetiche includendo lo sviluppo della mappa
genomica del cane, la caratterizzazione genetica molecolare delle malattie genetiche e lo sviluppo di
test per la diagnosi e il riconoscimento dei portatori.
Ancor più significante è il fatto che i veterinari nelle proprie strutture si confrontano con
un’aumentata attesa da parte sia degli allevatori sia dei proprietari, per un’accurata diagnosi delle
malattie genetiche e per una consulenza genetica. I veterinari si troveranno in modo sempre
maggiore al centro di programmi di razza ad ampio raggio per ridurre la frequenza dei disordini
genetici. Potranno essere allestiti in ogni razza esami di screening clinici per specifici disordini
genetici noti e diventare una parte routinaria della pratica negli animali da compagnia. Dove
esistono test di laboratorio per il riconoscimento dello stato di portatore, i veterinari saranno
direttamente coinvolti nella coordinazione dei saggi genetici. L’adesione a programmi di screening
degli animali per disordini genetici potrà eventualmente divenire un obbligo per la registrazione e
l’esposizione alle mostre dei cani negli USA, come è avvenuto in altri paesi come la Svezia. Può
essere ipotizzato che almeno per il futuro prossimo la consulenza genetica cadrà entro le
competenze del veterinario. Nella genetica medica umana, la consulenza genetica si è gradualmente
sviluppata come un campo professionale a parte, in cui professionisti con un’adeguata preparazione
coordinano con i medici le prove e forniscono informazioni alle famiglie degli individui affetti.
Questo potrebbe anche avvenire in medicina veterinaria, ma non è possibile che ciò si realizzi a
breve. I veterinari pratici si dovranno aspettare di fornire una consulenza genetica o di indicare ad
allevatori e proprietari le fonti di queste informazioni.
Cap. 1 – Importanza delle malattie genetiche nell’allevamento del cane
13
Genetica medica nel curriculum veterinario
I corsi di genetica generale sono tradizionalmente un obbligo per le facoltà di medicina
veterinaria, ma al momento attuale solo un certo numero di facoltà negli USA e in Europa includono
un corso in genetica medica nella formazione del veterinario. Alcune istituzioni offrono servizi di
genetica medica e di formazione a livello clinico. Le conoscenze e gli strumenti della genetica
moderna ora a disposizione, forniscono alla medicina veterinaria un grande potenziale nel giocare
un ruolo significativo nel ridurre la frequenza della malattie genetiche negli animali. Se la
professione veterinaria è chiamata al miglioramento delle malattie degli animali da compagnia è
tempo per le istituzioni accademiche di entrare nell’era della genetica medica proponendo
insegnamenti e filoni di ricerca in questo campo. Nel frattempo, i veterinari nella pratica
professionale necessitano di imparare, come lo hanno fatto nel passato, e di usare la loro solida
scienza di base e di addestramento clinico per avere accesso alle nuove conoscenze, appropriandosi
dei nuovi approcci, lavorando in cooperazione con proprietari, allevatori e loro organizzazioni verso
la riduzione delle malattie genetiche.
Genetica medica comparata – Reciproci benefici tra animali e uomo
Come è stato sottolineato, a causa dell’omologia di base delle sequenze e delle funzioni del
DNA tra i geni di tutti i mammiferi, le conoscenze raggiunte nell’uomo e nella genetica medica
animale possono essere utilmente condivise fornendo reciproci benefici nella medicina veterinaria
ed umana. Finora, i benefici della ricerca sulla genetica molecolare delle malattie ha avuto un flusso
dall’uomo verso il cane, a causa della maggior intraprendenza della ricerca nella genetica umana.
Per es. nel caso della vWD del cane, come in altre malattie elencate in tabella 1/1, l’isolamento e la
sequenziazione dei geni del cane era stata molto semplificata dall’informazione da studi sulle
malattie umane disponibili su database pubblici. Stiamo ora entrando in un periodo dove gli studi di
genetica del cane apporteranno importanti contributi nella comprensione dei disordini genetici
dell’uomo. A causa dell’elevato grado di sorveglianza medica nei cani attraverso la componente
veterinaria e al fatto che le popolazioni canine esistono generalmente nella forma di gruppi isolati
genetici e parzialmente consanguinei, questa specie animale offre una serie di vantaggi per gli studi
di malattie che sono difficile da indagare nelle popolazioni umane. Sono di particolare interesse i
rari disordini genetici e le malattie con eredità complessa. Recentemente è stato riportato il primo
esempio di successo nell’identificare un gene di malattia nel cane prima che fosse identificato
nell’uomo. La narcolepsia nell’uomo, seppure essere nota ereditaria in alcune famiglie, è difficile da
studiare a causa della mancanza di grandi famiglie affette e dall’apparente eterogeneità genetica
(malattie simili in differenti famiglie sono causate da mutazioni in differenti geni). Usando linee di
cani Dobermann e Labrador retriever in cui la narcolepsia era ereditata come un tratto autosomico
recessivo a penetranza completa, alcuni studiosi sono stati in grado di mappare il gene della
narcolepsia del cane in una specifica regione cromosomica. Il gene della malattia è stato
susseguentemente clonato e dimostrato essere un gene codificante per il recettore ipocretina 2
(hcrtr2). Erano presenti nelle due razze differenti mutazioni di questo gene. In precedenza,
l’ipocretina (orexina) e il suo recettore sono stati dimostrati essere espressi nei neuroni delle regioni
del cervello coinvolti nelle emozioni percettibili e nel sonno, spiegando in parte la tendenza al
manifestarsi dell’attacco narcoleptico nel gioco e nell’alimentazione nei cani affetti. Questo risultato
nella genetica medica del cane non solo ha fornito test per l’eliminazione della narcolepsia nel
Labrador retriever e nel Dobermann, ma ha contribuito in via fondamentale alla comprensione dei
Cap. 1 – Importanza delle malattie genetiche nell’allevamento del cane
14
meccanismi della regolazione del sonno in tutti i mammiferi e ci sono forti evidenze che vi sia
l’identità almeno per un gene che sottointende la narcolepsia dell’uomo.
Liberamente tratto da un articolo del prof. D.F. Patterson ‘Companion animal medicine in the age of medical genetics’
pubblicato su JVIM, 2000, 14:1-9
Cap. 1 – Importanza delle malattie genetiche nell’allevamento del cane
15
