Medicina Nucleare – Lezione 12 – 10/12/2015
Nell'ultima lezione stavamo parlando di come in medicina nucleare possiamo studiare i processi
infettivi e infiammatori e di come una delle metodiche che mostrava una maggiore sensibilità e
specificità era la scintigrafia con leucociti autologhi marcati.
Qui si marcano gli stessi leucociti del paziente in vitro, non in vivo, con la
esametilpropilenaminoxime (HMPAO). Questa è una molecola lipofila che una volta messa nei
liquidi biologici diventa idrofila: ha giusto il tempo di attraversare la membrana cellulare prima che
gli stessi liquidi la rendano instabile e una volta dentro la cellula viene trasformata in idrofila
dall'azione del glutatione ridotto. Viene usata anche nelle SPECT cerebrali di perfusione.
È un'indagine costosa che richiede anche molte risorse tra cui anche personale, come il biologo che
procede con la marcatura.
Questo ha fatto sì che in commercio dopo alcuni anni arrivasse l'alternativa, rappresentata da Ab
antigranulociti marcati con 99mTc: è un frammento di una IgG, un Ab diretto contro antigeni di
superficie del granulocita attivato, che ha la semplicità della marcatura in vitro. Tra le due
metodiche questa, per quanto di minor costo e di minor impegno dal punto di vista del personale,
presenta più limiti: facilmente può mostrare una bassa sensibilità soprattutto nella rivalutazione
del paziente, perché naturalmente è facile che si vengano a creare Ab diretti contro gli Ab murini
(che si complessano con gli Ab murini rendendoli non più disponibili), inoltre si ha anche il terrore
di una reazione anafilattica. L'altra limitazione è la presenza di una grossa attività di fondo, per cui
non si possono studiare processi come le malattie infiammatorie croniche intestinali e in generale
tutto ciò che riguarda l'addome e anche il torace: è comunque una molecola di un certo peso con
clearance lenta, che avviene a livello renale. Si possono studiare bene quei quadri di osteomielite a
carico di strutture ossee periferiche, come a livello di artroprotesi, o nel piede diabetico. In questi
casi è possibile avere un buon contrasto e quindi avere una buona valutazione, ricordando
comunque che sensibilità e specificità è inferiore rispetto all'altra metodica.
Altro tipo di radiofarmaco, che rappresenta anche il radionuclide, è il 67Ga citrato, un analogo dello
ione ferroso: si lega alla transferrina e raggiunge tramite questa, anche per diffusione passiva, sia i
siti infiammatori (dove le cellule attivate lo accumulano soprattutto a livello di lattoferrina,
prodotta dai leucociti), sia i siti neoplastici (a livello di siderofori). Molti microorganismi potrebbero
accumularlo proprio perché si comporta come lo ione ferroso di cui necessitano. Aveva ampio
utilizzo 15-20 anni fa per il suo comportamento: si andava ad accumulare sia a livello di siti
infiammatori sia a livello di alcune neoplasie, come i linfomi. Oggigiorno nel campo oncologico è
stato completamente soppiantato dalle FDG-PET che, per quanto non dotata di alta specificità, ha
una sensibilità ed un'accuratezza diagnostica di gran lunga superiore al 67Ga.
Il 67Ga trova ancora alcune indicazioni, ma non offre un buon imaging. È un radionuclide che viene
formato attraverso il ciclotrone e decade per cattura elettronica, ma ha caratteristiche fisiche che
non lo rendono maneggevole: ha un tempo di dimezzamento di 78h, quindi lungo, e poi ha
radiazioni gamma di energia piuttosto elevata (sfruttiamo soprattutto quelle da 185, 300 KeV, e
quindi risulta un radiofarmaco di media energia).
È oggi indicato per la localizzazione di processi infiammatori, soprattutto quando denotano
andamento cronico, subclinico:
alcune patologie infiammatorie croniche polmonari
studio della presenza e dell'attività di malattia nella sarcoidosi: è una malattia
granulomatosa cronica, il cui primum movens è sconosciuto, che tende a colpire diversi
apparati. Per la sarcoidosi non si usa la PET solo per una questione di costi (anche in questa
patologia l'imaging PET è decisamente superiore).
Pertanto in generale si richiede una scintigrafia con 67Ga in quei casi di febbre di origine
sconosciuta, quando in diagnostica differenziale si sospettino malattie come la sarcoidosi oppure
processi come la polmonite da Pneumocystis carinii o infezioni tubercolari (patologie dove c'è
componente linfocitaria o plasmacellulare).
Di fronte a un quadro infettivo come ci si districa tra i diversi radiofarmaci? Quando richiedere
l'uno piuttosto che l'altro? È importante comunicare qual'è il sospetto e i dati clinici e
laboratoristici.
Osteomieliti.
Se parliamo di piede diabetico o di osteomielite a livello periferico sono buone metodiche di
indagine sia i leucociti autologhi marcati sia gli Ab antigranulociti. Entrambe le metodiche
mostrano una buona sensibilità, mentre la specificità è inferiore con gli Ab (la prima metodica è
superiore alla seconda).
Se parliamo invece di un'osteomielite a livello vertebrale, quando la fase acuta comincia a scemare
si possono avere processi trombotici a livello vascolare, per cui l'arrivo del radiofarmaco spesso è
molto rallentato: se facciamo una scintigrafia con leucociti autologhi marcati avremo addirittura
un'immagine di minus lì dove c'è un processo infettivo. Può essere positiva l'indagine col 67Ga
citrato che nella spondilodiscite risulta essere superiore alle altre due metodiche.
Se abbiamo a disposizione la PET con FDG sappiate che nelle spondilodisciti è il gold standard, dà
immagini superiori.
Febbre di origine sconosciuta.
Nella febbre di origine sconosciuta, quando ricerchiamo il focolaio infettivo spesso anche la TC non
fa emergere niente nonostante la risoluzione: o si è formato un ascesso, oppure è difficile
individuarlo per la sede.
È importante nelle febbri di origine sconosciuta la raccolta dei dati, l'andamento della febbre e il
quadro clinico sia per la diagnosi differenziale sia perché indirizzare correttamente il medico
nucleare significa fare l'esame più sensibile per quel paziente.
Quali sono le cause più frequenti?
Anzitutto dobbiamo pensare se orientarci più verso il versante infezioni o più verso le neoplasie: se
si pensa ad un'infezione bastano i leucociti autologhi marcati, ma se si sta pensando ad una
neoplasia, a sede sconosciuta supponiamo, sarebbe meglio fare una FDG-PET.
Una volta che ci si è orientati in questo senso, saranno soprattutto i dati ematochimici ad
indirizzare il sospetto verso un quadro acuto o subacuto.
Nel momento in cui ho un paziente neutropenico, con un'infezione che coinvolge più il
compartimento linfocitario piuttosto che leucocitario, devo capire che esame devo usare: un
esame con leucociti autologhi marcati in un paziente con HIV potrebbe essere problematico.
In linea di massima nelle infezioni muscolo-scheletriche è difficile la diagnostica per il radiologo
laddove c'è una protesi, per la presenza di artefatti, oppure laddove è stato eseguito un intervento
chirurgico, soprattutto ortopedico, o la presenza di una frattura, scomposta, guarita con callo
osseo, o con mezzo di sintesi annesso. Sono quadri complessi per una valutazione radiologica.
Anche la diagnosi di osteomielite non è semplice: siamo di fronte a dei quadri dove anche da un
punto di vista ematochimico non è chiaro che l'infezione è presente.
Infezioni di protesi vascolari.
Non sono di facile diagnosi: quel che si vede è la presenza di un essudato intorno al vaso, ma
questo viene descritto semplicemente come tale (non lo si dà come infezione) a meno che non si
sia formato un vero e proprio ascesso; sarà lo stesso radiologo a dire che per aumentare la
specificità si richiedono leucociti autologhi marcati.
Malattie infiammatorie croniche.
Sono quadri specifici. Spesso per una sofferenza del paziente è difficile l'esecuzione di altre
indagini.
Infezioni cerebrali.
Anche queste possono costituire un problema diagnostico soprattutto in pazienti che hanno
comorbidità o quadri clinici complessi.
Esempi.
SLIDE 10.2: Questa è una scintigrafia con gallio eseguita alla 48esima ora.
Tra i difetti del 67Ga c'è una grossa attività di fondo ed è presente un'escrezione epatocolica, per cui
poter studiare l'addome con questo radiofarmaco è impossibile. Per questo si studiano patologie
che interessano il torace (sarcoidosi ad es).
SLIDE 11.2: Sempre con il 67Ga, un quadro di spondilodiscite. Questo paziente aveva una
spondilolistesi: aveva un mezzo di sintesi che teneva fisse L3-L4- L5. Il processo infettivo stava tutto
intorno ad una vite.
SLIDE 12.1: Quest altro è un piede diabetico. In presenza di un ulcera diabetica si vuole sapere
spesso quanto l'osso sottostante sia interessato da un processo osteomielitico, per programmare
un intervento chirurgico idoneo per risolvere il quadro clinico del paziente. Sono stati usati i
leucociti marcati.
SLIDE 12.2: Questa è un'infezione di artroprotesi del ginocchio. Interessa soprattutto la parte
tibiale. Spesso circoscrive l'area a ridosso dell'osso periprotesico e i tessuti molli circostanti.
SLIDE 13.1: Altra immagine che mostra un'infezione di protesi vascolare a livello aortico. È
importante quando si studiano questi pazienti sapere che terapia sta facendo in quanto è
importante avere il washout della terapia antibiotica, ma in questo paziente non s'era potuto fare
in quanto il quadro era molto importante.
SLIDE 13.2: Questa invece è una grossa cisti epatica di echinococco infettata. Si sapeva della
presenza di questa cisti, ma gli esami fatti in precedenza non avevano parlato di infezione.
FDG-PET.
Abbiamo detto che è il gold standard per la spondilodiscite.
Oggi giorno si sta studiando anche l'accuratezza diagnostica di questa metodica nei quadri di
arterite dei grossi vasi.
Indicatori positivi.
Come radiofarmaco la fa da padrona il fluorodesossiglucosio (FDG). Hanno sempre meno
importanza invece quelli che venivano chiamati indicatori positivi, ovvero quei radiofarmaci che
non hanno specificità d'organo ma che tendono ad accumularsi preferenzialmente in una cellula
attiva metabolicamente e quindi anche ben vascolarizzata.
Il sestamibi. Ne avevamo già parlato a proposito della valutazione prechirurgica delle
paratiroidi iperfunzionanti.
Il 67Ga citrato era indicatore nei linfomi, sia in quelli Hodgkin che non.
La Metaiodobenzilguanidina (MIBG) la abbiamo visto come radiofarmaco importante nello
studio delle patologie della midollare del surrene, in particolare del feocromocitoma, ed in
oncologia è importante per tutti i tumori di derivazione dalla cresta neurale. Ha tropismo
per tutti gli organi con innervazione simpatica.
Sintesi radiofarmaci PET e formazione dell'immagine.
Il primo a parlare di positroni e di antimateria fu un matematico che descrisse il comportamento
dell'elettrone e del suo opposto (stessa massa, diversa carica) con un'equazione, ancor prima di
scoprire l'esistenza della particella che costituisce l'antimateria, che non è presente in natura
perché materia e antimateria non possono coesistere. Anni dopo che lui aveva espresso
un'equazione che ne poteva spiegare l'esistenza, Anderson identificò la particella positrone.
Entrambi hanno ricevuto il nobel e hanno messo le basi per la PET.
Il ciclotrone è un acceleratore di particelle.
Nel reattore nucleare abbiamo un'accelerazione di neutroni, particelle non dotate di carica, per
iniziare la fissione nucleare, che a sua volta libererà altri neutroni e così via: sono come “proiettili”
che lanciati contro nuclei stabili li rendono instabili per eccesso di neutroni. Per lo scopo mediconucleare l'acceleratore serve a trasformare un nucleo stabile in radioattivo, quindi a farli diventare
instabili.
Col ciclotrone la forza motrice è impartita da un campo elettrico a corrente alternata: ci deve
essere una carica, positiva o negativa, per accelerare le particelle cariche. Il proiettile che viene
accelerato per impattare contro i nuclei è di fatto un protone.
Oltre al campo elettrico, che determina l'accelerazione della particella, c'è anche il campo
magnetico che ne deflette la traiettoria, conferendogli una traiettoria a spirale. Per ogni giro
compiuto viene aumentata l'accelerazione della particella, sino a che, raggiunta la massima
accelerazione, viene deviata. Viene accelerata una particella carica negativamente (nucleo dell'H
con due elettroni) e prima che impatti verso il nucleo stabile i due elettroni vengono strappati da
un foglio di carbonio: per questo andrà ad impattare sul target il solo protone.
Perché parliamo del ciclotrone? Perché i radionuclidi che marcano le varie molecole usate in PET
hanno una brevissima emivita.
Che caratteristiche hanno in comune i radionuclidi usati in PET? La risposta potrebbe essere che C,
N, O e F rappresentano i costituenti della materia vivente. Il 18F non c'è, ha un comportamento
molto simile all'idrogeno e in queste molecole va a sostituire un idrogeno o un ossidrile.
Altra caratteristica sono i tempi di dimezzamento brevissimi: per questo dove si producono devono
essere utilizzati: il 11C ha un t½ di 20 min, l'13N di 10 min, l'15O di 2 minuti (bisogna infonderlo di
continuo), il 18F di 110 min.
Per questo se non si ha un ciclotrone si può pensare di lavorare solo con radiofarmaci marcati col
18F. Dove c'è la PET, soprattutto se in un isola, ci deve essere anche un ciclotrone, che qui è al
Brotzu e fornisce radiofarmaci.
Oltre al ciclotrone c'è anche una radiofarmacia in loco.
Sono i cosiddetti “moduli di sintesi”: in un laboratorio carichi un modulo con tutti i substrati
affinché quel radionuclide che hai isolato dal ciclotrone si leghi alla molecola. Il legame a quella
molecola avviene attraverso passaggi chimici, reazioni chimiche ben precise all'interno della
radiofarmacia. Avendo radionuclidi che emettono raggi gamma di energia pari a 550 KeV. I
radionuclidi in questione hanno tutti un'unica modalità di decadimento: l'emissione di positroni.
Il positrone è il corrispondente positivo dell'elettrone, è possibile ottenere un'immagine
sfruttando il fenomeno dell'annichilazione.
Facciamo l'esempio di cosa significa passare da un elemento stabile ad uno instabile. Sto
accelerando un protone, voglio ottenere 18F. Il target che sto bombardando è acqua arricchita con
18O. Cosa succede? Il protone accelerato bombarda il nucleo dell'18O e questo determina
un'instabilità, un rimaneggiamento delle forze nucleari: l'ingresso del protone fa sì che venga
scalzato un neutrone e la liberazione di un fotone gamma. Il risultato è un nucleo che ha lo stesso
numero atomico (se ne è andato un neutrone ed è arrivato un protone) ma che è instabile perché
ha un eccesso di protoni (18F).
A seconda di cosa sto mettendo nel target material otterrò diversi radionuclidi bombardandoli
sempre coi protoni accelerati dal ciclotrone.
Ottengo delle immagini PET attraverso il processo di annichilazione perché questo processo genera
2 fotoni gamma: la scomparsa delle due masse dà luogo alla formazione di due raggi gamma ad
energia molto elevata (511KeV) che hanno la stessa linea di percorso ma verso opposto (sono
emessi a 180° l'uno dall'altro). Con la gamma camera si ottenevano delle immagini sfruttando tutti
i radionuclidi utilizzabili nella medicina nucleare tradizionale e l'emissione di un unico raggio
gamma da parte di questi radionuclidi: l'immagine viene data poi dal collimatore.
Nella PET invece non ci sono collimatori che dànno le immagini, ma bensì un sistema elettronico di
coincidenza, capace di identificare l'istante in cui due cristalli a scintillazione disposti a 180° tra loro
sono colpiti nello stesso istante da due raggi gamma. Il sistema elettronico è capace di risalire alla
linea in cui è avvenuta l'annichilazione (la tecnologia attuale non permette di identificare il punto, i
sistemi più avanzati arrivano ad una differenza di picosecondi e quindi la precisione è elevata, ma
non abbastanza per identificare il punto preciso).
Una volta che due cristalli vengono colpiti e il sistema elettronico di coincidenza identifica quei due
fenomeni come la risultante di un processo di annichilazione, il segnale viene trasformato in fotone
luminoso e poi amplificato da un sistema di fotomoltiplicatori. Ci sono due finestre che limitano o
che cercano di differenziare due fotoni gamma che appartengono ad un reale processo di
annichilazione rispetto a tutti gli altri fotoni gamma che interagiscono nello stesso istante su quei
due cristalli opposti per casualità, per fenomeni di scatter.
Il filtro nella PET non è meccanico (come lo era per la gamma camera col collimatore) ma bensì è
un filtro elettronico, che ha la capacità di poter distinguere un fenomeno reale da uno falso.
Oltre alla già citata finestra temporale si usa anche la finestra energetica. Accetta un segnale che
porta con sé un'energia molto vicina ai 511 KeV (che sappiamo essere emessi durante il fenomeno
dell'annichilazione): tutto ciò che sta intorno a quel valore viene accettato, tutto ciò che è difforme
in maniera importante da quel valore viene scartato.
Tutto questo per dire che l'immagine PET è in termini di risoluzione spaziale, ma anche di qualità
diagnostiche, decisamente superiore alle immagini ottenute mediante gamma camera.
In PET si parla di tomografia ad emissione di positroni perché per definizione, visto i cristalli che
circondano completamente il paziente, le immagini saranno tomografiche. Si dice sempre che non
è in grado di distinguere una lesione inferiore ai 5 mm, ma un'immagine SPECT (tomografia per
singolo fotone) ha una risoluzione di 8-10 mm, quindi molto inferiore. Inoltre la PET ha anche un
miglior contrasto rispetto a quello della gamma camera.
In cosa sono identiche? Sul fatto che sono entrambe immagini funzionali: non ci mostrano altro
che una via metabolica, la distribuzione di ciò che io ho somministrato al paziente, sarà poi il
medico nucleare a saper distinguere ciò che è fisiologico da ciò che è patologico, perciò in realtà
anche le immagini PET soffrono di povertà di dati anatomici.
È proprio per questo che oggigiorno la PET non è una macchina solo di tipo medico-nucleare, ma è
una macchina ibrida associata ad una TC, spesso una TC diagnostica. Lo sviluppo maggiore che ha
avuto l'indagine PET è stato nel campo oncologico dove si ha la necessità di dover dare coordinate
il quanto più possibile precise per la sede dove è localizzata una certa lesione neoplastica.
Parliamo di FDG perché rappresenta il 90-95% dell'attività della maggior parte dei centri PET ma
con quei radionuclidi si possono sintetizzare molecole di interesse medico e biologico notevoli,
sono tante altre le molecole che si possono utilizzare, tuttavia questo significa costi elevati. Più è
grosso il centro PET più è grossa l'attività che si fa a livello del ciclotrone e radiofarmacia e pertanto
è qui che è possibile trovare altri radiofarmaci.
A Cagliari l'altro radiofarmaco sintetizzato è la 11C-colina (carbonio-colina). È un substrato di
membrana, viene utilizzato perché ne è avido il carcinoma prostatico, per cui la richiesta di PET
colina la si fa non tanto nella stadiazione, ma in corso di ristadiazione nel sospetto di ripresa di
malattia quando il PSA comincia ad incrementare.
La PET viene utilizzata anche per la pianificazione del piano radioterapico, cioè per identificare con
più correttezza dove c'è il tessuto vitale così da poter andare in maniera più selettiva a creare
necrobiosi là dove c'è vitalità di tessuto piuttosto che magari andare a colpire delle aree già in
necrosi dove, al di là di radiazioni inutili, non si ha alcuna ripercussione positiva sul paziente.
Molte cellule neoplastiche utilizzano come substrato metabolico il glucosio e, proprio per questo
motivo, le stesse cellule si modificano in senso enzimatico e di recettori di membrana per poter
rispondere a questa aumentata richiesta di substrato energetico.
È un analogo per cui ha caratteristiche simili al glucosio ma non identiche. La similitudine sta nella
struttura, per cui viene internalizzato grazie ai recettori di membrana come se fosse glucosio. Una
volta dentro la cellula attraverso l'esochinasi viene fosforilato in posizione 6, ma non continua nella
via metabolica per la formazione di ATP essendoci al posto dell'ossidrile in posizione 2 un 18F. La
fosforilazione allo stesso tempo non gli permette più di attraversare la membrana se non dopo
defosforilazione (glucosio defosfatasi). Il meccanismo di defosforilazione è molto più lento, per cui
il FDG come 6-fosfato nei tessuti neoplastici permane a lungo.
Oltre che nell'oncologia è utilizzato anche nello studio delle demenze, in quanto il FDG è il
metabolita principale a livello di corteccia cerebrale. Poi il FDG è un substrato metabolico utilizzato
dal miocardio per lo studio del miocardio ibernato.
Il fatto che è un analogo lo si vede anche dalla via di escrezione dall'organismo, ovvero la via
renale. Visto che a livello di recettori di membrana si comporta come glucosio , questo significa
anche che compete col glucosio per l'ingresso all'interno della cellula e la richiesta cellulare di
fronte al glucosio marcato sarà correlato al digiuno, cioè a quanto quella cellula ha necessità di
substrato energetico. Questo è importante soprattutto per una corretta preparazione del pz
all'indagine PET, in modo che non si abbiano nè falsi negativi nè falsi positivi dati da una scorretta
preparazione alla somministrazione di questo farmaco.
È un esame dotato di notevole sensibilità ma scarsa specificità. Sono molti i tumori che hanno
come substrato metabolico il FDG e molti pertanto si presenteranno come tessuti avidi di glucosio.
Non tutti i tumori lo sono: ad es nel K prostatico si usa il substrato C11-colina perchè non è avido di
glucosio. Potrete leggere però che l'esecuzione di una PET in un paziente con carcinoma prostatico
ha mostrato aree di elevato accumulo in diverse sedi. Questo ha significato prognostico negativo:
quel tumore si sta sdifferenziando e ha un'attività metabolica accelerata, per cui sarà difficilmente
trattabile.
Quando richiedere la PET con FDG.
Innanzitutto in pochi tumori serve al momento della diagnosi se non per una stadiazione, in
quanto col FDG non possiamo dare un nome e cognome a quello che stiamo vedendo. Per questo il
medico nucleare si esprimerà sempre con " tessuto ad elevato metabolismo glucidico".
Serve soltanto ad aiutare nella localizzazione di un tessuto che, a seconda del comportamento che
avrà nei confronti del glucosio, siamo autorizzati a metter l'aggettivo sospetto, e a decidere se
proseguire l'iter ad es con una biopsia, o seguendolo nel tempo per riuscire a differenziarlo dal
tessuto infiammatorio.
La bassa specificità è legata non solo al fatto che non identifica un tipo di tumore preciso, ma
anche e soprattutto al fatto che non identifica solo cellule neoplastiche ma anche linfociti e
granulociti attivati. Le cellule infiammatorie attivate sono infatti grosse consumatrici di glucosio.
Spesso il medico nucleare chiederà una dettagliata storia clinica anche pregressa, perchè nulla
sfugga e tutto aiuti all'interpretazione dell'immagine.
In generale, ma ogni quadro è un pò a sè, le richieste sono:
per individuare una recidiva,
individuare/escludere la presenza di una metastasi a distanza,
per la valutazione della risposta alla terapia,
è importante quando si deve andare a capire se c'è recidiva locale laddove è stata fatta
radioterapia, chemioterapia o un intervento chirurgico. Importantissimo è l'intervallo di
tempo tra fine chemioterapia e l'esecuzione dell'esame, ancora più lungo deve essere per la
radioterapia. La radioterapia infatti innesca processi flogistici importante e per questo
bisogna considerare un tempo più lungo di distanza tra la fine della radioterapia e la
possibilità di valutare la persistenza o meno di malattia.
Diagnosi differenziale tra noduli benigni e maligni: si parla del nodulo polmonare solitario,
non di un qualsiasi nodulo.
Quando si fa una PET total body per una ristadiazione di malattia non è così difficile che si
vedano descritte la presenza di focalità che fissa glucosio a livello tiroideo. Il fatto che fissi
mi fa giudicare questo nodulo tiroideo come sospetto: deve eseguire un agoaspirato,
presenta un 25% di probabilità in più che quel nodulo sia maligno rispetto ad un soggetto il
cui nodulo non fissa il FDG.
Sicuramente nei linfomi la fa da padrona la PET con FDG, perchè interviene in tutte le
tappe, dalla diagnosi alla stadiazione, ristadiazione e valutazione di risposta alla terapia.
Nel carcinoma della mammella, del colon retto, dell'esofago.
Esiste un comportamento ampiamente differente fra un tipo di tumore e un altro: su una scala di
capacità di uptake di FDG possiamo distinguere tumori che sono:
molto avidi di glucosio, come i tumori della testa e del collo, il sarcoma, il carcinoma del
colon retto, i linfomi e il melanoma (permette di stadiare la malattia in fase avanzata ed è
molto sensibile);
intermedi: non hanno un uptake così elevato: tiroide scarsamente differenziata, non
parliamo di tumori differenziati;
poi ci sono tutta una serie di tumori il cui uptake è basso: ritroviamo il carcinoma
bronchiolo-alveolare, il carcinoma a livello renale (anche per una questione di eliminazione
del radiofarmaco), quello della prostata, che possono avere un uptake talmente basso da
poter essere considerato nullo. È inutile richiedere una PET per lo studio di tumori che per
loro natura non sono avidi di glucosio. Non lo sono quasi sempre i tumori ben differenziati a
lenta crescita: i tumori neuroendocrini o i tumori differenziati della tiroide non lo sono. Le
cellule hanno un'organizzazione diversa per cui potrebbero non esprimere a livello di
membrana i trasportatori del glucosio, oppure avere una scarsa attività glicolitica o
semplicemente essere ancora ben differenziati e avere quindi un'attività proliferativa molto
lenta. Quando le neoplasie tiroidee non captano più lo 131I (che usiamo sia per la terapia sia
per il follow up), perché ad un certo punto nella loro evoluzione clinica si sono sdifferenziati
e hanno perso la capacità di accumularlo, ci si accorge che c'è malattia: la tireoglobulina
sale, ma il total body è negativo. Il FDG diventa positivo quando la tireoglobulina ha valori
elevati, 9-10 ng/ml, quindi quando è sicuramente presente la malattia in progressione.
La preparazione.
È importante valutare la glicemia basale nel paziente che deve essere sottoposto ad un esame con
FDG. Il livello di glicemia varia anche a seconda di quello che si deve andare ad indagare: per le
lesioni a livello epatico serve una glicemia più bassa.
Il paziente viene incannulato. Dopo aver somministrato il FDG tutto ciò che noi attiviamo a livello
di muscolatura liscia e striata aumenta la richiesta di glucosio: per questo il paziente viene fatto
stendere e messo in riposo assoluto, non deve neanche parlare perché le corde vocali
accumulerebbero il glucosio simulando una lesione a livello laringeo. Dev'essere anche un
ambiente confortevole da un punto di vista della temperatura perché l'attivazione del grasso bruno
può simulare la presenza di pacchetti linfonodali, inoltre non deve avere freddo perché non si
devono contrarre i muscoli, addirittura vengono dati dei miorilassanti. Una volta che la
preparazione è avvenuta si esegue l'esame.
L'esame non può essere eseguito nei soggetti diabetici: l'uso dell'insulina (soprattutto prima
dell'esame) farebbe semplicemente entrare il glucosio nei muscoli e nel tessuto adiposo, quindi
genererebbe una grossa attività di fondo che renderebbe illeggibili le immagini PET.
L'attivazione dei neutrofili.
Bisogna fare attenzione a non classificare come neoplastico ciò che è infiammatorio e viceversa.
Studi autoradiografici hanno dimostrato che i processi infiammatori hanno elevato metabolismo di
glucosio correlato con l'attivazione dei neutrofili.
È importante fornire alla medicina nucleare tutti i dati del paziente soprattutto sulle malattie
pregresse (malattie infiammatorie e altre comorbidità).
Di solito il medico nucleare nel formulare il referto descrive un tessuto ad elevata attività
metabolica in una certa sede sospetta per lesione neoplastica. Altre volte fornisce anche un dato
quantitativo: il SUV (standardized uptake volume) è l'indice di uptake del tessuto patologico
comparato o all'attività che ho somministrato al paziente e al suo peso, o all'attività che si ritiene
essere di fondo (attività aspecifica). Più è alto quel rapporto e più è sospetta quella lesione. Viene
usato soprattutto in ambito di ricerca, di solito non influenza il giudizio del medico nucleare:
semmai dopo l'analisi visiva il dato quantitativo dà la conferma di ciò che si era visto.
Il sistema ibrido PET/TC.
Ha un doppio fine:
inserire i dati anatomici,
fare una correzione per l'attenuazione che i raggi gamma hanno subito col passaggio nei
tessuti molli, ridà quindi statistica di conteggio all'immagine e crea un miglior contrasto.
Il sestamibi.
10 anni fa quando i noduli tiroidei non captavano più lo 131I venivano studiati con questa molecola,
oggi invece con la tireoglobulina (che aumenta). La PET con FDG viene fatta sotto stimolazione del
paziente attraverso il TSH omologo ricombinante così come il paziente viene preparato quando
deve fare un total body con 131I, si cerca di stimolare l'attività metabolica di queste cellule.
Viene usato sempre meno nella diagnosi differenziale del nodulo mammario.
In genere si esegue nelle mammelle in cui il nodulo è profondo e difficile da biopsiare e dove il
sospetto non è poi così importante. Trovare il sestamibi negativo significa fare un follow up più
sereno, trovarlo positivo significa che è importante effettuare la biopsia.
È così anche per i noduli tiroidei sospetti. Non è specifico perché ci sono noduli a cellule ossifile: il
sestamibi va a fissarsi nel mitocondrio e ad accumularsi in maniera importante in queste cellule ma
l'ossifilia a livello di cellule tiroidee non è sempre indice di malignità, a seconda della percentuale
possono essere adenomi a cellule ossifile oppure carcinomi. L'entità di captazione non riesce a
separare nettamente queste due entità.
Metaiodobenzilguanidina (MIBG).
Invece ha una sua attuale importanza l'utilizzo della metaiodobenzilguanidina (MIBG, già visto
come analogo della noradrenalina nello studio delle patologie della midollare del surrene).
È un tracciante oncologico per tutti i tumori di derivazione dalla cresta neurale. Ha soprattutto
importanza nelle patologie MEN, che comprendono il feocromocitoma o altri NET o tumori della
tiroide e della midollare (di derivazione dalla cresta neurale), paragangliomi e feocromocitomi
maligni.
Ancora grande importanza riveste per il neuroblastoma 1. La si usa quindi nella stadiazione e
ristadiazione o nella valutazione della risposta alla terapia.
Scintigrafia recettoriale: Octreoscan.
La somatostatina marcata con 68Ga è un radionuclide PET, tracciante con accuratezza diagnostica
rispetto al suo analogo marcato con 111In che permette lo studio in gamma camera.
Ha un'emissione gamma di media energia e decade sempre per cattura elettronica, ha un lungo
tempo di dimezzamento e quindi ha delle caratteristiche fisiche non proprio idonee alla
radioprotezionistica del paziente.
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Tumore solido di età infantile. In genere viene richiesta sia la scintigrafia ossea, perché tende a dare metastasi
ossee, sia la scintigrafia con MIBG, per la valutazione dell'estensione di malattia e anche per saggiare la capacità di
accumulo del radiofarmaco per un'eventuale esecuzione di terapia radiometabolica con lo stesso tracciante (che si
esegue però solo nei casi più avanzati). SLIDE 37.1: Alla scintigrafia ossea si vedono anche alcune lesioni a livello
costale e facendo l'MIBG si vede anche la massa cerebrale e l'interessamento osteomidollare.
Il sistema neuroendocrino è costituito da un gruppo piuttosto eterogeneo di cellule che hanno in
comune la caratteristica di secernere le ammine con attività biogena e altre sostanze con attività
neuronale o ormonale, endocrina o paracrina.
L'origine di questi tumori può essere più o meno ubiquitaria se parliamo di sistema
neuroendocrino diffuso e la particolarità è che spesso esprimono nella loro superficie recettori per
la somatostatina. La somatostatina è un neuropeptide di natura endogena che a seconda della
localizzazione esplica un'azione di tipo inibitorio. Ha diverse funzioni a seconda di dove viene
secreta: ad esempio a livello di apparato gastrointestinale ha un'azione inibitoria sia da un punto di
vista di crescita della cellula che dell'attività metabolica. Quindi impedisce la secrezione di quelle
sostanze che sono poi alla base della sintomatologia clinica in questi tumori secernenti: mettono
fine se non altro ai sintomi che sono legati alla secrezione di serotonina, PTH o ACTH.
Individuata la molecola che può intervenire sull'azione metabolica di queste cellule, uno potrebbe
pensare di usarle a scopo inibitorio. Tuttavia usare la somatostatina è impossibile perché ha
un'emivita di 2 minuti. Per questo è stato sintetizzato l'Octreotide: è un analogo della
somatostatina con 90 minuti di emivita.
La somatostatina agisce su recettori di membrana. Sono stati individuati 5 sottotipi recettoriali: la
somatostatina ha elevata affinità con tutti questi, l'analogo ha invece la capacità d legare ad alta
affinità solo il sottotipo 2 e un po' meno il 5.
Molti NET hanno elevata espressività del sottotipo 2 ma altri hanno elevata espressività del
sottotipo 3 e 4 e quindi l'octreotide ha scarsa sensibilità nell'identificare questa quota di NET.
Molti tumori esprimono recettori per la somatostatina, come tutti quelli che derivano dal sistema
neuroendocrino confinato all'interno di ghiandole: ad esempio i tumori pituitari. Tuttavia esistono
altre metodiche di imaging che permettono di studiare questi tumori, per cui non c'è bisogno di
arrivare a fare l'octreoscan.
La metodica viene usata per identificare la sede del NET. I NET possono essere secernenti o non
secernenti: se sono secernenti è spesso la sintomatologia clinica e la possibilità di dosare
determinate ammine a livello sierologico che fanno sospettare la presenza della neoplasia, se non
sono secernenti il sospetto nasce dall'occasionale riscontro di lesioni che sono riccamente
vascolarizzate (è il radiologo che scrive “lesione sospetta per NET” e quindi richiede questa
indagine per la “conferma”, peraltro legata all'espressione del sottotipo recettoriale).
Spesso è il chirurgo a richiederla per pianificare in maniera diversa l'intervento chirurgico.
Molte di queste indicazioni cliniche si stanno sovrapponendo a quelle già viste per la MIBG:
l'elevata espressività recettoriale spesso significa una migliore differenziazione del tumore, mentre
la ridotta/assente espressione dei recettori e la capacità di captare la MIBG significa
sdifferenziazione.
Quindi si possono usare entrambe a seconda dell'obiettivo che si pone l'oncologo:
o indirizzare il paziente verso una terapia con analoghi caldi perché ormai non risponde più
ad altri presidi terapeutici
oppure in assenza di sensibilità per gli analoghi della somatostatina iniziare la terapia
radiometabolica con la MIBG.
Altre indicazioni per i NET sono la sospetta ripresa o progressione di malattia o ancora saggiare
l'espressività per i recettori della somatostatina. Gli analoghi della somatostatina vengono usati per
scopo medico in oncologia (longastatina) oppure per terapia radiometabolica con gli analoghi caldi.
L'escrezione avviene per via renale.
Anche il microcitoma polmonare viene studiato con questa metodica.
SLIDE 42.2: Si può vedere una elevata captazione a livello di milza e fegato. L'analogo marcato con
l'111I dà la possibilità di studiare il paziente anche alla 48-72^ora quando l'attività epatica è stata
allontanata.
SLIDE 43.1: NET polmonare: era stato sospettato per l'evoluzione molto lenta.
SLIDE 43.2: Altro paziente con carcinoma della prostata in cui era stata evidenziata una lesione a
livello di colonna e dalla biopsia era emersa la natura neuroendocrina. Era stata dimostrata anche
una metastasi a livello di sterno.
SLIDE 44.1 e 2: Gatrinoma a livello del corpo del pancreas con due metastasi a livello epatico.
SLIDE 45.1: Insulinoma: uno dei rari insulinomi captanti: in realtà sull'insulinoma questo esame è
scarsamente sensibile in quanto solo il 50% esprime il sottotipo recettoriale 2 della somatostatina.
SLIDE 45.2: Gastrinoma in corso di sindrome di Zollinger Ellison.
Linfonodo sentinella.
È una metodica che permette la stadiazione linfonodale in tumori che vengono diagnosticati in una
fase molto precoce, con lesione primitiva di piccole dimensioni (parliamo di nodulo mammario o di
lesione melanotica), in assenza di evidenza clinica di un interessamento a livello linfonodale o
metastatico. Sono selezionati pertanto quei pazienti a basso rischio per metastatizzazione del
tumore (non c'è evidenza di disseminazione in altre sedi). È un'indagine atta a mettere in evidenza
la condizione patologica o di fisiologicità di uno o più linfonodi che stanno controllando la regione
dove è presente la neoplasia primitiva.
La mammella e il melanoma sono quelli richiesti più di frequente, ma anche vulva, pene e colon
retto in sede operatoria.
Si marcano col 99mTc dei colloidi, molecole che hanno un diametro di pochi micrometri, i quali
vengono somministrati a livello subdermico o circoscrivendo la lesione melanotica (facendo alcuni
inoculi nell'area limitrofa alla lesione) o, se si tratta di mammella, sulla cute che sta ricoprendo o
dove si proietta la lesione mammaria.
Una volta che ho somministrato il radiofarmaco, subito o dopo 10-15 minuti si richiama la paziente
e la si mette sotto gamma camera. Attraverso l'immagine della gamma camera si proietta il punto
in cui identifico il linfonodo che ha accumulato il colloide. SLIDE 47.2: Questa è l'attività del punto
di somministrazione del colloide, poi migra attraverso i vasi linfatici e si accumula in un linfonodo
permettendo di ottenere l'immagine mediante gamma camera.
La paziente sta distesa sul lettino sotto gamma camera assumendo la stessa posizione che
assumerà sul letto operatorio, quindi col braccio sollevato: in questo caso è una proiezione laterale
perchè probabilmente facendola in proiezione anteriore il punto di inoculo del radiofarmaco va a
coprire in parte l'area ascellare (soprattutto se la lesione è localizzata ai quadranti supero-esterni),
quindi identifico meglio la lesione in proiezione laterale.
Una volta che ho visto quella lesione cosa uso per proiettare il punto? Si possono mettere due
gocce di Tc nel tappo di una siringa oppure usare una penna in cui, tolta la cartuccia, ci si mette un
batuffolo di cotone con una goccia di Tc e la si ricopre poi con un guanto: strisciando la pennina
sulla cute della paziente sto avvicinando la radioattività della pennina al punto dove vedo la
radioattività del linfonodo. Quando le due radioattività sono sovrapposte sulla cute segnerò il
punto. Questo viene fatto sia nella proiezione anteriore, per dare l'altezza, sia nella laterale, per
darne la profondità.
In sala non hanno la gamma camera, ma hanno un gamma probe, una sonda sottile e ben
collimata che ha un cristallo che rileva radiazioni gamma. Nel posare sulla cute della paziente
questo probe si può evidenziare la presenza di radioattività o in senso sonoro (man mano che
aumenta la radioattività spostando la sonda aumenta anche l'intensità del rumore), oppure
attraverso un monitor che mostra un picco di radioattività man mano che si avvicina al linfonodo
che ha accumulato il radiofarmaco.
Una volta identificato il linfonodo questo viene escisso, viene riconteggiata l'attività una volta
separata dal corpo della paziente e se quell'attività è definita importante si va a ricontrollare il
campo operatorio: se non ci sono altre fonti di radioattività importanti quello significa che è stato
identificato il linfonodo sentinella.
SLIDE 49.1: Questo per esempio è invece un linfonodo sentinella a livello inguinale su un paziente
che aveva una lesione melanotica nel terzo distale di coscia.
