NEOPLASIA
Una neoplasia è una massa anomala di tessuto la cui
crescita eccessiva è scoordinata rispetto a quella del tessuto
normale e persiste nella sua eccessività anche dopo la
cessazione degli stimoli che l’hanno provocata.
Inoltre la neoplasia si comporta in modo afinalistico, cresce a
spese dell’ospite ed è virtualmente autonoma.
Tale autonomia non è completa, tutte le neoplasie dipendono
comunque dall’ospite per il nutrimento e il supporto
vascolare, molte richiedono anche un supporto ormonale.
TERMINOLOGIA
Tutti i tumori sono costituiti da 2 componenti principali:
-parenchima: cellule neoplastiche proliferanti, determinano la natura
del tumore
-stroma: tessuto connettivo e vasi sanguigni, costituiscono
l’impalcatura che sostiene le cellule parenchimali, da essi dipende
in maniera critica la crescita e l’evoluzione delle neoplasie.
TUMORI BENIGNI
In generale suffisso –oma al tipo di cellula da cui il tumore ha avuto
origine: es. fibroma (origina dai fibroblasti), osteoma (tumore degli
osteoblasti), condroma (tumore cartilagineo)…
Per i tumori benigni di origine epiteliale classificazione a seconda dei
casi:
-adenoma: tumori che derivano da ghiandole o che formano aspetti
ghiandolari;
-papillomi: neoplasie epiteliali benigne che producono proiezioni
digitiformi →
che originano da superfici epiteliali.
ECCEZIONI!
Melanoma
Mesotelioma
…
TERMINOLOGIA
TUMORI MALIGNI
I tumori maligni che insorgono nei tessuti mesenchimali sono
comunemente chiamati sarcomi (dal greco sar=carne), perché
presentano scarsa componente stromale→consistenza carnosa.
Le neoplasie maligne che originano dalle cellule epiteliali sono
chiamate carcinomi.
CARATTERISTICHE DELLE NEOPLASIE BENIGNE E
MALIGNE
Nella grande > dei casi la distinzione può essere fatta su base morfologica, ma
ogni diagnosi su base morfologica è soggettiva e implica una valutazione sul
possibile decorso della malattia.
Criteri su cui si basa la distinzione:
• differenziamento
• velocità di accrescimento
• invasività locale
• metastasi
DIFFERENZIAMENTO
Differenziamento indica il grado di somiglianza
(morfologica e funzionale) tra le cellule neoplastiche
e le corrispondenti normali.
Terminini riferiti alle cellule parenchimali.
Le cellule maligne derivano da cellule staminali presenti nei tessuti
specializzati
-se c’è maturazione o specializzazione contestuale alla proliferazione di cellule
indifferenziate → neoplasie ben differenziate (leucemia cronica);
-se c’è proliferazione senza maturazione di cellule trasformate → neoplasie
indifferenziate (leucemia acuta).
In generale tutti i tumori benigni sono ben differenziati, al contrario le neoplasie
maligne tendono ad essere indifferenziate.
VELOCITA’DI ACCRESCIMENTO
La maggior parte dei tumori benigni cresce lentamente
(nell’arco di diversi anni), mentre la maggior parte dei tumori
maligni cresce rapidamente a volte con andamento variabile,
fino a disseminarsi nell’organismo e ad uccidere l’ospite.
!Non si può generalizzare, il comportamento delle singole
neoplasie può essere estremamente variabile: es. leiomiomi
(tumori benigni delle cellule muscolari lisce) dell’utero:
dimensioni possono rimanere invariate per anni, atrofizzarsi in
menopausa o crescere (molto) rapidamente in gravidanza.
Diversi fattori (dipendenza ormonale, adeguatezza dell’apporto
sanguigno e ?) possono influire sulla crescita dei tumori.
INVASIONE LOCALE
Quasi tutti i tumori benigni si accrescono come masse coese che
si espandono e che rimangono localizzate nel sito di origine, e
non hanno la capacità di infiltrare, invadere o metastatizzare
siti distanti.
I tumori benigni (non tutti) sviluppano spesso un rivestimento di
tessuto connettivale chiamato capsula fibrosa, che li separa
dal tessuto che li ospita e deriva dallo stroma del tessuto di
origine e dall’atrofia delle cellule del parenchima prodotta dalla
pressione del tumore in espansione.
La capsula rende la neoplasia benigna una massa discreta, mobile,
facilmente palpabile, che può essere enucleata chirurgicamente.
La crescita delle
neoplasie maligne si
accompagna ad una
progressiva
infiltrazione, invasione
e distruzione del
tessuto circostante.
I carcinomi in situ (es.
carcinoma della cervice
uterina) mostrano le
caratteristiche
citologiche di malignità
fatta eccezione
l’invasione della
membrana basale.
Possono essere
considerati uno stadio
pre-invasivo, con il
passare del tempo
penetrano la membrana
basale.
METASTASI
Le metastasi sono impianti
tumorali discontinui
rispetto al tumore primario.
Esse identificano inequivocabilmente un
tumore come maligno, in quanto le
neoplasie benigne non danno metastasi.
Con poche eccezioni (es. carcinomi
basocellulari della cute, molto invasivi ma
raramente metastatizzanti) tutte le
neoplasie maligne possono
metastatizzare.
A LIVER
showing multiple
metastatic nodules originating
from pancreatic cancer.
Invasività e capacità di dare metastasi sono caratteristiche indipendenti.
La diffusione delle metastasi riduce fortemente la possibilità di cura.
Vie di disseminazione.
La disseminazione delle neoplasie
maligne può avvenire attraverso una
delle seguenti 3 vie:
1) Impianto diretto in cavità o superfici dello
organismo.
2) Disseminazione per via linfatica.
La disseminazione delle metastasi ai linfonodi
segue le vie naturali del drenaggio linfatico.
In molti casi i LN regionali costituiscono una
barriera.
Modalità di trasmissione più frequente dei
carcinomi.
3) Disseminazione per via ematica è tipica dei
sarcomi.
Le arterie con le pareti più spesse vengono
penetrate con > difficoltà rispetto le vene.
[Trapianto diretto di cellule tumorali es. attraverso
strumenti chirurgici, teoricamente possibile,
ma raro].
LE BASI MOLECOLARI DEL
CANCRO
❹
Man mano che il tumore procede verso stadi di maggiore
aggressività, si riscontra un aumento nel numero delle lesioni
genetiche.
Nell’immagine sottostante è rappresentata l'evoluzione
dell'accumulo di mutazioni che caratterizza le varie fasi del
cancro del colon.
PROGRESSIONE E ETEROGENEITA’ NEOPLASTICA
Le cellule trasformate sarebbero geneticamente instabili
(da perdita di p53 ….), suscettibili ad un’elevata
quantità di mutazioni casuali che insorgono
spontaneamente durante l’espansione clonale.
Alcune di queste possono essere letali, mentre altre possono stimolare
la crescita cellulare (colpendo oncogeni o onco-soppressori).
Tutti questi meccanismi → formazione di sottocloni soggetti a
pressioni selettive di tipo immunitario (es. eliminati clono più
antigenici) e non (es. favoriti cloni che riducono loro bisogno di GF).
Un tumore che cresce tende ad arricchirsi di quei sottocloni che
riescono meglio a sopravvivere, crescere, invadere e dare
metastasi.
Tale eterogeneità ha inizio prima che il tumore diventi clinicamente
evidente.
PROGRESSIONE E ETEROGENEITA’ NEOPLASTICA
E’ noto che dopo un certo periodo di tempo i
tumori diventano più aggressivi ed
acquisiscono una > potenzialità maligna,
questo processo è chiamato progressione
neoplastica.
Questo fenomeno è correlato alla progressiva
comparsa di sottopopolazioni cellulari
che differiscono tra loro per diverse
caratteristiche fenotipiche quali
l’invasività, la capacità di accrescimento e
di formare metastasi, la risposta ai
farmaci antiblastici….
Sebbene l’origine della > parte delle
neoplasie sia monoclonale, quando un
tumore diviene clinicamente evidente le
cellule che lo compongono sono diventate
estremamente eterogenee.
Dal punto di vista molecolare ciò è il
risultato di mutazioni multiple che si
accumulano in modo indipendente in
cellule diverse, generando sottocloni
con caratteristiche diverse.
MDR (Multi Drug Resistance)
proteine di membrana scoperte
dallo studio sulla resistenza dei
tumori ai chemioterapici: alcune
cellule tumorali iperesprimevano
questa molecola la cui funzione è
quella di espellere dalla cellula
molecole tossiche (come i
farmaci chemioterapici) che vie
erano penetrate per diffusione
attraverso la membrana.
❹
❶
❷
❸
MECCANISMI DI INVASIONE LOCALE E
METASTATIZZAZIONE
Per staccarsi dalla massa primitiva, entrare nei vasi sanguigni o
linfatici e produrre una neoplasia secondarie che cresce a
distanza le cellule tumorali devono attraversare una serie di
fasi.
Ogni punto di questo passaggio è influenzato da numerose
variabili e può essere interrotto.
Dei milioni di cellule rilasciate dal tumore primitivo solo poche
metastatizzano.
Qual è il motivo di tale inefficienza?
Solo alcuni sottocloni possiedono la giusta combinazione di
prodotti genici necessari al completamento di tutti i passaggi.
INVASIONE DELLA MATRICE
EXTRACELLULARE:
-distacco delle cellule tumorali le une dalle altre
-attacco alle componenti della matrice
-degradazione della MEC
le cellule tumorali secernono enzimi proteolitici o
inducono le cellule dell’ospite (fibroblasti o Mφ) a
produrne;
-migrazione delle cellule tumorali.
DISSEMINAZIONE VASCOLARE E IMPIANTO
DELLE CELLULE TUMORALI
In circolo le cellule tumorali tendono ad aggregarsi in
gruppi tra di loro e con le piastrine.
L’arresto e l’uscita dai vasi degli emboli neoplastici in
siti distanti dal tumore primitivo implicala loro
adesione all’endotelio (molecole di adesione) e
l’attraversamento della MB (enzimi proteolitici).
Il punto in cui le cellule tumorali circolanti escono
dipende in parte dalla localizzazione del tumore
primario, ma le naturali vie di drenaggio da sole non
sono sufficienti a spiegare la distribuzione delle
metastasi.
PREFERENCES IN METASTASIS
Tropismo d’organo spiegato
da 3 meccanismi:
1) le cellule tumorali
esprimono molecole di
adesione i cui ligandi sono
espressi preferenzialmente
sulle cellule endoteliali
degli organi bersaglio;
2) sostanze chemiotattiche
liberate dagli organi
bersaglio;
3) il tessuto bersaglio può
risultare inospitale (es.
producendo proteasi che
inibiscono l’impianto).
AGENTI CANCEROGENI E LORO INTERAZIONI
CELLULARI
Numerosi agenti sono in grado di produrre un danno genetico
e di indurre
la trasformazione neoplastica:
Cancerogeni chimici
Energia radiante
Microrganismi oncogeni (principalmente virus).
PRINCIPALI CANCEROGENI CHIMICI
-Agenti alchilanti
-Idrocarburi aromatici policiclici (dalla combustione del
tabacco, dalla cottura a fuoco vivo di carne e da
affumicatura)
-Amine aromatiche e coloranti azoici
-Agenti cancerogeni naturali
-Nitrosamine e amidi
-Agenti vari.
Sostanze promuoventi la cancerogenesi chimica.
- Esogene: fumo o virus che stimolano un iperplasia reattiva.
- Endogene: ormoni e sali biliari (da dieta ricca di grassi).
Fasi della cancerogenesi chimica
La cancrerogenesi è un processo
multifasico in cui l’induzione del
cancro può essere divisa in due fasi
(da esperimenti sulla cute del topo):
-iniziazione, deriva dall’esposizione delle
cellule ad un’appropriata dose di
agente cancerogeno (iniziante), la
cellula ha subito un danno
irreversibile (danno al DNA), è
probabile che dia origine a un tumore
(2,3). Memoria (3).
-promozione, le sostanze promuoventi
possono indurre tumori in cellule
iniziate, ma non sono di per sé
tumorigeniche (5).
L’agente promuovente deve essere
applicato dopo l’iniziante (4).
Le modificazioni cellulari da esse
indotte sono reversibili (6) e non
agiscono direttamente sul DNA
(rendono la cellula suscettibile a
mutazioni aggiuntive causando
proliferazione cellulare).
Iniziazione
Le sostanze chimiche inizianti sono composti elettrofili (atomi privi di uno o più
elettroni) altamente reattive che possono reagire con componenti cellulari nucleofile
(ricche di elettroni).
Queste reazioni non enzimatiche portano alla formazione di addotti covalenti tra il
carcinogeno e un nucleotide della catena del DNA. Il danno non è letale.
I cancerogeni possono essere ad azione diretta (non richiedono trasformazione
chimica) o indiretta o pre-cancerogeni che richiedono una conversione metabolica
in vivo per dare origine ai cancerogeni terminali capaci di trasformare le cellule.
La > parte delle sostanze cancerogene viene metabolizzata dalle monoossigenasi
citocromo p-450 dipendenti.
Geni che codificano per questi enzimi sono altamente polimorfici → diversa sensibilità
individuale alla cancerogenesi.
Iniziazione
…..
La maggioranza delle sostanze chimiche inizianti è costituita quindi da mutageni (test
di Ames: capacità di una sostanza si indurre mutazioni in un ceppo di Salmonellla
typhimurium).
?
Iniziazione
…..
Il DNA rappresenta il bersaglio principale dei cancerogeni. Le
modificazioni al DNA non producono necessariamente
l’iniziazione in quanto il danno può essere riparato (danni
prodotti dall’ambiente sono >> delle neoplasie generate, es.
xeroderma pigmentoso).
Affinché l’alterazione divenga ereditabile è necessario che il
segmento di DNA danneggiato venga replicato.
Perché avvenga l’iniziazione le cellule alterate
dal cancerogeno devono effettuare almeno
un ciclo replicativo, in modo da fissare la
modificazione del DNA.
Promozione
Non essendo i promotori
mutageni, come possono
contribuire alla cancerogenesi?
L’induzione della
proliferazione cellulare è
indispensabile per la
promozione dei tumori.
Nessun singolo danno genetico
da solo è sufficiente alla
trasformazione neoplastica, la
successiva azione di una
sostanza promuovente porta
alla proliferazione (espansione
clonale) della cellula iniziata.
Spinto a proliferare il clone
accumula mutazioni,
sviluppando alla fine un tumore
maligno.
CANCEROGENESI DA RADIAZIONI
L’energia radiante (UV solari, radiazioni ionizzanti
elettromagnetiche e corpuscolate) può trasformare
virtualmente qualsiasi tipo di cellula in vitro e indurre
neoplasie in vivo nell’uomo e animali.
Radiazioni UV
Il potere cancerogeno delle radiazioni UVB e da attribuire alla
capacità di indurre la formazione di dimeri di basi pirimidiniche
a livello del DNA,
riparato da sistema NER= Nucleotide Excision Repair (almeno
20 geni),
se esposizione è eccessiva NER non è sufficiente e alcuni danni
non vengono riparati.
In xeroderma pigmentoso (rischio 200x> di sviluppare
carcinomi della cute in seguito a esposizione a raggi solari)
mutazioni a livello di geni NER.
The Radium Girls were female factory workers who contracted radiation
poisoning from painting watch dials with glow-in-the-dark paint at the United
States Radium factory in around 1917.
The women, who had been told the paint was harmless, ingested deadly amounts
of radium by licking their paintbrushes to give them a fine point.
La saga delle ragazze del radio occupa un posto importante nella
storia sia nel campo della fisica sanitaria sia del movimento dei
diritti dei lavoratori.
Cinque donne citarono in giudizio il loro datore di lavoro: a
seguito di questo processo, fu stabilito il diritto dei singoli
lavoratori che contraggono malattie professionali a citare in
giudizio i loro datori di lavoro.
La pubblicità e notorietà della causa sono state un fattore
determinante nella creazione della fattispecie della "malattia
professionale"
CANCEROGENESI DA VIRUS E ALTRI MICRORGANISMI
I proto-oncogeni possono acquisire potere trasformante per:
1) trasduzione retrovirale (v-onc).
Identificati per la prima volta come passeggeri all’interno del genoma di
retrovirus trasformanti acuti (Nobel: Varmus e Bishop 1989).
2) Il DNA del provirus si integra in prossimità di un proto-oncogene e ciò
induce una modificazione strutturale o ne deregola l’espressione.
Virus oncogeni a DNA
-PAPILLOMA VIRUS UMANO (HPV)
-VIRUS DI EPSTAIN-BARR (linfoma di Burkitt e carcinoma naso-faringeo)
-VIRUS DELL’EPATITE B
Virus oncogeni a RNA
Solo il virus della leucemia umana delle cellule T di tipo 1 (HTLV-1) è
sicuramente responsabile dell’insorgenza di neoplasie.
Helicobacter pylori
Crescenti evidenze indicano la presenza di una associazione tra l’infezione
gastrica causata dal batterio Helicobacter pylori e l’incidenza di linfomi e
carcinomi allo stomaco.
IMMUNITA’ TUMORALE
La trasformazione neoplastica deriva da una serie di alterazioni
genetiche alcune delle quali possono determinare
l’espressione di antigeni di superficie riconosciuti come non
self dal sistema immunitario (Ehrlich, e successivamente
Thomas e Burnet → immunosorveglianza).
Antigeni tumorali
Possono essere classificati in:
1. Antigeni tumore-specifici (TSAs), presenti solo sulle cellule
tumorali e non su quelle normali
2. Antigeni tumore-associati (TAAs) presenti anche sulle cellule
normali.
MARCATORI TUMORALI
Marcatori tumorali = indicatori biochimici della presenza di un
tumore.
Non possono costituire elementi primari per la diagnosi, ma la
loro principale utilità consiste nel confermarla.
Es. antigeni oncofetali o embrionali, normalmente espressi nei
tessuti in fase di sviluppo, ma non in quelli adulti.
I più importanti sono la
• α fetoproteina (AFP, positivo in epatocarcinomi e tumori a cellule
germinali del testicolo)
• e l’antigene carcinoembrionale (CEA, positivo nei carcinomi colonretto, pancreas, stomaco).
L’aumento di questi antigeni è stato riportato anche in cirrosi epatica alcolica,
epatite, colite ulcerosa…
Utili per valutazione della risposta alla terapia e individuazione di recidive.
MECCANISMI EFFETTORI ANTITUMORALI
-Linfociti T citotossici
-Cellule natural killer (NK)
-Macrofagi
-Meccanismi umorali (complemento…).
IMMUNOSORVEGLIANZA
La prova più convincente della presenza dell’immunosorveglianza è data
dall’aumentata incidenza di neoplasie (soprattutto linfomi) negli
individui immunodeficienti (immunodeficienza congenita, AIDS…).
Tuttavia molte neoplasie si sviluppano comunque in persone che non soffrono di
immunodeficienze manifeste.
Le cellule tumorali devono quindi sviluppare dei meccanismi che
consentono loro di sfuggire o di eludere il sistema immunitario di un
ospite immunocompetente:
• Durante la progressione tumorale i sottocloni fortemente immunogeni possono essere
eliminati.
• …..
• Immunosoppressione. Es. il TGF-β è espresso in grande quantità da molti tipi di
neoplasie ed è un potente immunosoppressore.
•Apoptosi delle cellule T citotossiche (eliminando quindi i linfociti tumore-specifici).
EFFETTI DEI TUMORI SULL’OSPITE
Ovviamente i tumori maligni sono molto più pericolosi per l’ospite dei tumori
benigni. Entrambe possono creare problemi a causa di:
Localizzazione e azione meccanica sulle strutture adiacenti (ostruzione
lume intestinale, crescita espansiva può determinare la distruzione del
tessuto adiacente …)
Attività funzionale quale la sintesi di ormoni (neoplasie in genere
benigne delle ghiandole endocrine → manifestazioni clinicamente legate
alla sintesi di ormoni, es. adenoma benigno cellule delle isole β del
pancreas →insulina → ipoglicemia letale).
Sanguinamento o infezioni secondarie ad ulcerazioni (per crescita
erosiva e distruttiva delle neoplasie maligne o espansiva delle neoplasie
benigne) della neoplasia attraverso le superfici naturali adiacenti.
Insorgenza di sintomi acuti dovuti a rotture o infarti.
Coagulazione Intravascolare Disseminata*
Ogni metastasi è capace di provocare le stesse conseguenze.
Benché le neoplasie benigne e maligne possano provocare danni
all’organismo attraverso le suddette modalità, l’evento più comune
associato ai tumori maligni è comunque rappresentato dalla cachessia.
INTRAVASCOLARE
* COAGULAZIONE
DISSEMINATA (CID)-1
La CID, caratterizzata dalla formazione generalizzata di trombi
di fibrina nella microcircolazione che appaiono
improvvisamente o subdolamente, può essere la
conseguenza di diverse patologie.
Questi trombi, visibili solo ad un esame micoscopico, possono
provocare insufficienza circolatoria diffusa, particolarmente
nel cervello, polmoni, cuore e reni.
Con lo sviluppo di trombi multipli si verifica un veloce consumo
di piastrine e fattori della coagulazione, con il risultato che
una patologia inizialmente trombotica può evolvere in un
serio problema emorragico.
*CID
La CID non è una patologia primaria, ma la potenziale complicanza di ogni
condizione associata ad un’attivazione patologica della via intrinseca e/o
estrinseca della coagulazione.
Vi sono due principali meccanismi che innescano la CID:
1. rilascio in circolo di fattori o sostanze ad azione fattore tessutalesimile (dalla placenta, dai granuli di cellule leucemiche, dal muco secreto da
alcuni adenocarcinomi, endotossine batteriche …)
2. diffusi danni alle cellule endoteliali (es: ustioni) provocano il rilascio di
fattore tessutale.
Principali condizioni associate a CID:
-Complicanze ostetriche (feto morto ritenuto, embolia da liquido amniotico,
aborto settico…);
-Esteso danno tessutale (ustioni, traumi…);
-Sepsi da Gram –;
-Neoplasie
Cachessia neoplastica
TNF-α
α
I pazienti con neoplasie maligne vanno frequentemente incontro a
una progressiva perdita di grasso e di peso accompagnata
da profonda astenia, anoressia e anemia.
Questa forma di deperimento è nota come cachessia neoplastica.
Le origini della cachessia sono oscure.
È certo che essa non è causata dalla richiesta di nutrimento da
parte del tumore.
Le evidenze finora indicano che la cachessia deriva dall’azione
di fattori solubili (TNF-α
α dai Mφ
φ, IL-1 e IFN-γ
collaborano con esso) prodotti sia dal tumore che dalla
risposta immune dell’ospite.
GRADO E STADIO DEI TUMORI
Per poter confrontare i risultati dei vari tipi di trattamento è necessario avere elementi
di paragone tra le neoplasie valutate. A questo scopo sono stati elaborati dei sistemi
che esprimono il livello di differenziamento (grado) e l’estensione del tumore
(stadio) come parametri della gravità clinica della malattia.
Il grado di una neoplasia maligna si basa sul livello di differenziamento delle cellule
tumorali e sul numero di mitosi che si osservano nell’area tumorale come fattori
presumibilmente connessi alla l’aggressività della neoplasia (da I a IV secondo
livelli crescenti di anaplasia).
La determinazione dello stadio delle neoplasie maligne si basa sulle valutazioni del
tumore primitivo, sull’entità della sua disseminazione ai linfonodi regionali e sulla
presenza o meno di metastasi ematiche.
Esistono due sistemi di stadiazione: TNM e AJC.
Sistema TNM= T=diemnsioni del tumore (da 1 a 4, 0= in situ), N=coinvolgimento
linfonodale (0=nullo, da 1 a 3), M=presenza di metastasi (0=assenza, da 1 a 2).
AJC: 4stadi da 0 a IV.
