Malattie infiammatorie croniche intestinali 2016 File - e
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Malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) Rettocolite ulcerosa (CU) Morbo di Crohn (MC) Coliti indeterminate L’eziologia è sconosciuta Malattie infiammatorie croniche intestinali Patogenesi “consensus hypothesis is that in genetically predisposed individuals, both exogenous factors (e.g., infectious agents, normal lumenal flora) and host factors (e.g., intestinal epithelial cell barrier function, vascular supply, neuronal activity) cause a chronic state of dysregulated mucosal immune function that is further modified by specific environmental factors (e.g., smoking).” Sonia Friedman, Richard S. Blumberg, Harrison Princ Int Med Fattori ambientali Predisposizione genetica Caratteristichein dividuali Risposta immune inappropriata Malattia di Crohn (MC) EPIDEMIOLOGIA E’ più comune nei paesi industrializzati In Italia: prevalenza 50 - 55 casi per 100.000 abitanti (CU 60 - 70 x 100.000) Incidenza 3.7 – 4.2 casi per 100.000 abitanti (CU 5 – 5.5 x 100.000) L’incidenza è quadruplicata negli ultimi 25 anni. Età di più frequente presentazione < 20 anni (tra i 15 e 25 anni è la più frequente causa organica di dolore addominale ricorrente) Uguale prevalenza nei due sessi Colite Ulcerosa (CU) EPIDEMIOLOGIA Diffusa in tutto il mondo ma più comune nei paesi industrializzati In Italia: prevalenza 60 - 70 casi x 100.000 ab Incidenza 5 – 5.5 casi x 100.000 ab L’incidenza è rimasta stabile negli ultimi 25 anni Maggiore frequenza di presentazione tra i 20 ed i 40 anni con un secondo picco di frequenza nella sesta – settima decade Uguale prevalenza nei due sessi Fattori di Rischio per le Malattie infiammatorie intestinali - 1 CU MC RR 0,5 - 0,7 RR 2,5 - 3 Appendicectomia Contraccettivi orali Fumo Fattori di Rischio per le Malattie infiammatorie intestinali - 2 Familiarità CU MC 3 – 5 % nei consanguinei (MC o CU) 4 % nei consanguinei (MC o CU) Rischio per i figli aumentato di 10 volte Concordanza del 50 % nei gemelli omozigoti Mutazione del gene (NOD2/CARD15) situato nel cromosoma 16 Patogenesi – 1 Eccessiva produzione di: IL-12: citochina prodotta da macrofagi attivati e cellule dendritiche IL-12 lega il suo recettore presente su linfociti T e cellule NK attivando (insieme al TNFα) i linfociti T in senso Th1 I Th1 producono IL-2, TNFα e IFN ɣ Patogenesi - 2 TNFα -citochina prodotta dai macrofagi, linfociti Th1, cellule NK… l’ IFNɣ ne stimola la produzione da parte dei macrofagi induce le cellule endoteliali ad esprimere molecole di adesione per favorire la diapedesi di cellule immunitarie (soprattutto neutrofili, che rilasciano ROS ed enzimi proteolitici dannosi per i tessuti) Patogenesi - 3 In modo anomalo, una popolazione di linfociti T nella mucosa intestinale reagisce esageratamente contro la microflora Ciò è dovuto alla presenza, nelle cellule dendritiche, di mutazioni sul gene CARD15 (proteina NOD2), localizzato sul cromosoma 16 NOD2 mutata determina un rischio 40 volte > di contrarre il morbo di Crohn il 20 % circa dei pazienti presenta NOD2 mutata Patogenesi - 4 In un sistema fisiologico NOD2 è un Inibitore del segnale di TLR2 e quindi indirettamente di NF-kB. In un individuo affetto da morbo di Crohn NOD2 non esercita la sua funzione modulatrice, quindi TLR2 induce un’eccessiva attivazione di NFkB Patogenesi – alterata risposta immunitaria Patogenesi - 5 Comparsa, fra i microorganismi normalmente presenti nel lume intestinale, di ceppi patogeni inducenti una risposta immune che si ripercuote su tutto il microbiota Modificazioni della microflora e barriera epiteliale difettosa favoriscono l’incontro fra microflora e cellule del sistema immunitario Karin et al., Innate immunity gone awry: linking microbial infections to chronic inflammation and cancer, Cell, 124:823, 2006, MODIFICATA Patogenesi – ruolo della flora batterica Patogenesi delle MICI In condizioni normali: Fisiologica tolleranza immunitaria che impedisce reazioni Immunologiche anomale contro la continua stimolazione antigenica In condizioni di “colite acuta”: Risposta immunoinfiammatoria controllata che determina l’eliminazione dell’antigene e si associa a restitutio ad Integrum della mucosa (colite autolimitante). In condizioni di “MICI”: Risposta immunoinfiammatoria cronica non controllata che determina un continuo danno della mucosa. Malattia di Crohn E’ caratterizzata da una infiammazione cronica che può interessare tutti i tratti dell’intestino. La sede più frequente è l’ultima ansa ileale. L’interessamento è tipicamente segmentario ed a “tutta parete”. Malattia di Crohn Fattori estrinseci E’ stata proposta l’associazione con alcuni agenti infettivi in particolare: - Un Micobatterio para-tubercolare (responsabile di una malattia granulomatosa intestinale nei ruminanti) potrebbe avere un ruolo potenziale in cross reazioni immunologiche - Il virus del morbillo (i nati durante epidemie di morbillo presentano una maggiore incidenza di Crohn - rapporto con infezione intrauterina ? - maggiore incidenza nei vaccinati ? - maggiore incidenza di Crohn da quando è stato diffuso il vaccino per il morbillo ?) Mancano dimostrazioni dirette (es. isolamento costante del batterio o presenza del genoma virale) Malattia di Crohn Fattori estrinseci Sono stati determinati molti anticorpi contro antigeni alimentari. Fattore primario o solo espressione secondaria della aumentata permeabilità dovuta alla malattia ? Gli antigeni subiscono tuttavia una selezione. Es. Elevato titolo di ASCA (ab anti saccaromyces cerevisiae, un lievito); si trovano comunemente nella MC ma non nella CU. Riscontro di microelementi esogeni nelle zone infiltrate e nei granulomi (titanio, abrasivi della pasta dentifricia, etc) Malattia di Crohn Aspetti macroscopici TRATTO INTERESSATO DISTRIBUZIONE STENOSI ULCERAZIONI FISSURAZIONI ESTENSIONE TRANSMURALE ASCESSI PSEUDOPOLIPI Intestino tenue Colon Segmentar ia +++ + ++++ +++ ++ 0/+ Malattia di Crohn Aspetti microscopici GRANULOMI INFIAMMAZIONE DIFFUSA ASCESSI CRIPTICI INFIAMMAZIONE TRANSMURALE FIBROSI FISTOLE E ASCESSI ++ + + +++ +++ +++ Malattia di Crohn Malattia di Crohn Manifestazioni cliniche Diarrea, quasi sempre senza sangue evidente Dolore addominale Febbre Astenia Perdita di peso Manifestazioni extraintestinali (eritema nodoso, pioderma gangrenoso, spondilite anchilosante, uveite, artrite, steatosi epatica, colelitiasi, urolitiasi, osteoporosi, deficit di vitamina B12) Malattia di Crohn Manifestazioni cliniche DIARREA Nelle localizzazioni ileali overgrowth batterico osmotica da Sali biliari steatorrea da deficit di Sali biliari effetto cartartico dei Sali biliari Nelle localizzazioni coliche Alterazione della pompa Na - K ATP dipendente della mucosa con ridotto assorbimento dell’acqua Aumentata permeabilità intestinale per alterazione dei fosfolipidi di membrana Mediatori infiammatori stimolano la secrezione Alterazioni della motilità intestinale con aumento della velocità di transito Essudazione di muco e pus Malattia di Crohn Manifestazioni cliniche Premiti: contrazioni o spasmi muscolatura intestinale dolorosi della Tenesmo: contrazione involontaria, spesso dolorosa, dello sfintere anale, associata al continuo bisogno di evacuare anche se l’ampolla rettale è vuota Malattia di Crohn Esame obiettivo Dolorabilità in fossa iliaca destra Apprezzabilità di una massa in fossa iliaca destra Presenza di orifizi di fistole enterocutanee Ascessi o fistole perianali Epatomegalia Malattia di Crohn Esami biochimici Elevazione degli indici infiammatori: alfa2globuline, piastrine, ferritina. VES, PCR, mucoproteine, Ipoalbuminemia Anemia con iposideremia e ferritinemia variabili Leucocitosi neutrofila Elevazione delle gammaglobuline ASCA (anti- Saccharomyces cerevisiae antibodies) positivi nel 60 – 70 % dei pz cn MC pANCA- con ASCA+: 49 % sensibilità e 97 % specificità per MC Esame delle feci per esclusione sempre delle cause infettive (Salmonella, Yersinia, Shigella, Clostridium Difficile) sia alla presentazione che nelle riacutizzazioni Malattia di Crohn Esami strumentali Ecografia Esame di primo livello in paziente con sospetto di M. di Crohn. Radiologia Tradizionale Essenziale per valutare la localizzazione e la estensione della malattia, soprattutto in caso di localizzazione a livello dell’intestino tenue. TAC Endoscopia E’ complementare alla radiologia, consente la diagnosi istologica della malattia e la valutazione delle zone di stenosi nell’ultima ansa ileale. La ripetizione dell’esame non è indicata per seguire il quadro clinico in quanto c’è scarsa correlazione tra quadro clinico ed endoscopico. Morbo di Crohn Fistole entero-enteriche Fistola entero-cutanea Malattia di Crohn Localizzazione di malattia SOLO NELL’INTESTINO TENUE 30 – 40 % NEL TENUE E NEL COLON 40 – 55 % SOLO DEL COLON 15 – 25 % Malattia di Crohn Diagnosi differenziale Appendicite acuta manca storia pregressa di sintomi intestinali Ascesso appendicolare disturbi pregressi nella anamnesi ma in genere con un inizio identificabile, diarrea assente Diverticolite cecale (nei pazienti anziani) Patologie tubo-ovariche, infiammazioni ginecologiche, gravidanza ectopica, endometriosi, neoplasie nelle donne devono essere escluse da una accurata valutazione ginecologica Malattia di Crohn Diagnosi differenziale Patologie con interessamento ileale - Carcinoma del cieco con interessamento ileale - Carcinoide non secernente dell’ileo - Linfoma intestinale - Tubercolosi intestinale - Patologie vascolari : - - ileite ischemica da anticoncezionali interessamento ileale in corso di vasculiti sistemiche (panarterite nodosa, LES, etc..) enterite post terapia radiante (per interessamento microvascolare) Malattia di Crohn Complicanze Stenosi Fistole Ascessi Cancro Colelitiasi Urolitiasi Malattia di Crohn Decorso Acuta nel 10 % dei casi Subdola senza sintomi caratteristici nella maggioranza Esordio Diagnosi Malattia non complicata 1-4 anni Remissioni 1-25 anni Riaccensioni Complicanze Malattia complicata Recidiva post-chirurgica 2 anni 1 intervento chirurgico Recidiva Remissioni Retto Colite Ulcerosa E’ caratterizzata da una infiammazione diffusa della mucosa che interessa sempre il retto. Può avere diversa estensione dal retto verso le porzioni più prossimali del colon. L’infiammazione è continua e non segmentaria. Retto Colite Ulcerosa Fattori estrinseci Manca l’individuazione di un agente batterico specifico Ipotesi: selezione di ceppi di E. Coli produttori di necrolisine ed endotossine patogene o che esprimono adesine Nei modelli animali la condizione germ-free previene la malattia 20 % dei pazienti beneficiano dell’esclusione del latte dalla dieta Retto Colite Ulcerosa Aspetti macroscopici TRATTO INTERESSATO DISTRIBUZIONE STENOSI ULCERAZIONI FISSURAZIONI ESTENSIONE TRANSMURALE PSEUDOPOLIPI Colon DIFFUSA 0 +++ + 0 +++ Retto Colite Ulcerosa Aspetti microscopici GRANULOMI INFIAMMAZIONE DIFFUSA ASCESSI CRIPTICI INFIAMMAZIONE TRANSMURALE FIBROSI FISTOLE E ASCESSI 0 ++++ ++++ + 0 0 Retto Colite Ulcerosa Aspetti macroscopici GRANULOMI INFIAMMAZIONE DIFFUSA ASCESSI CRIPTICI INFIAMMAZIONE TRANSMURALE FIBROSI FISTOLE E ASCESSI 0 ++++ ++++ + 0 0 Colite Ulcerosa Retto Colite Ulcerosa Manifestazioni cliniche Diarrea Sangue rosso sulle feci e/o tra le feci Dolore addominale Febbre Astenia Perdita di peso Manifestazioni extraintestinali (eritema nodoso, pioderma gangrenoso, spondilite anchilosante, uveite, artrite, steatosi epatica) Eritema nodoso Pioderma gangrenoso Retto Colite Ulcerosa Esame obiettivo L’esito dell’esame obiettivo dipende dalla localizzazione e può essere aspecifico Dolorabilità più o meno diffusa Peristalsi più o meno aumentata Epatomegalia Retto Colite Ulcerosa Esami biochimici Elevazione degli indici infiammatori: VES, PCR (manca nelle forme rettali), alfa2globuline, mucoproteine, piastrine. Ipoalbuminemia Anemia con iposideremia e ferritinemia variabili Leucocitosi neutrofila P-ANCA (perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) positivi nel 60 – 70 % dei pz pANCA+ con ASCA- : 57 % sensibilità e 97 % specificità Esame delle feci per esclusione sempre delle cause infettive (Salmonella, Yersinia, Shigella, Clostridium Difficile) sia alla presentazione che nelle riacutizzazioni Retto Colite Ulcerosa Esami strumentali Ecografia Esame di primo livello, consente di orientare rapidamente la diagnosi Retto-sigmoidoscopia Radiologia Tradizionale Esame diretto dell’addome: • dilatazione del colon in fase acuta • presenza di livelli idroaerei • ispessimento della parete del colon Colonscopia Con minima preparazione, anche in fase acuta, è essenziale per porre la diagnosi anche istologica. Consente di valutare l’estensione ed è necessaria nella prevenzione delle neoplasie. Evitare se vi è rischio di megacolon o perforazione Fase acuta Remissione clinica Colite Ulcerosa - Radiologia Retto Colite Ulcerosa Estensione Retto Colite Ulcerosa Complicanze Megacolon Perforazione MOF Spondilite anchilosante Colangite sclerosante Cancro Retto Colite Ulcerosa Decorso Nel 75 % dei casi ha un decorso intermittente Nel 20 % dei casi ha un decorso cronico continuo Nelle fasi di remissione le lesioni infiammatorie floride si estinguono Diagnosi differenziale tra MC e CU 1. 2. 3. 4. 5. La presenza di sangue nelle feci si riscontra solo nel 25 – 30 % dei pazienti con colite di Crohn La presenza di lesioni perianali o fistolose è in favore della malattia di Crohn La presenza di lesioni segmentarie è in favore della malattia di Crohn La presenza di granulomi è in favore della malattia di Crohn La positività degli p-ANCA è più significativa per la CU e degli ASCA per la malattia di Crohn Obiettivi diagnostici nella gestione del paziente con IBD Certezza della diagnosi Diagnosi della sede della lesione Estensione della lesione Presenza di complicanze Presenza di manifestazioni extraintestinali Valutazione della attività della malattia Colite ulcerosa o Malattia di Crohn del colon – screening del cancro Il rischio di cancerizzazione diviene consistente (1 % per anno) dopo 8 – 10 anni di malattia ed è maggiore nei pazienti con malattia più estesa Pertanto i pazienti dovrebbero iniziare un programma di sorveglianza endoscopica Colonscopia ogni 3 anni fino a 20 anni di malattia Colonscopia ogni 2 anni da 20 a 30 anni di malattia IBD - Terapia Medica Di prima scelta, nel trattamento dell’attacco acuto Cortisonici (Prednisone, Metil-prednisolone, Budesonide) Salazopirina Mesalazina (5-ASA) Antibiotici (ciprofloxacina, Metronidazolo) Immunosoppressori (Azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexate, ciclosporina) Infliximab (anticorpi monoclonali anti TNF - ) Vie di somministrazione Orale, clisma, endovenosa Chirurgica Nel trattamento delle complicanze Nel trattamento delle malattie refrattarie alla terapia medica IBD – Terapia medica Obiettivi del trattamento Indurre la remissione della malattia Mantenere la remissione Prevenire la ricorrenza dei sintomi e della flogosi Prevenire le complicanze
