Malattie infiammatorie croniche intestinali 2016 File - e

Malattie infiammatorie
croniche intestinali (IBD)
Rettocolite ulcerosa (CU)
Morbo di Crohn (MC)
Coliti indeterminate
L’eziologia è sconosciuta
Malattie infiammatorie croniche intestinali
Patogenesi
“consensus hypothesis is that in genetically
predisposed individuals, both exogenous factors
(e.g., infectious agents, normal lumenal flora) and
host factors (e.g., intestinal epithelial cell barrier
function, vascular supply, neuronal activity) cause
a chronic state of dysregulated mucosal immune
function that is further modified by specific
environmental factors (e.g., smoking).”
Sonia Friedman, Richard S. Blumberg, Harrison Princ Int Med
Fattori
ambientali
Predisposizione
genetica
Caratteristichein
dividuali
Risposta immune
inappropriata
Malattia di Crohn (MC)
EPIDEMIOLOGIA
E’ più comune nei paesi industrializzati
In Italia: prevalenza 50 - 55 casi per 100.000
abitanti
(CU 60 - 70 x 100.000)
Incidenza 3.7 – 4.2 casi per 100.000 abitanti
(CU 5 – 5.5 x 100.000)
L’incidenza è quadruplicata negli ultimi 25 anni.
Età di più frequente presentazione < 20 anni (tra i
15 e 25 anni è la più frequente causa organica di
dolore addominale ricorrente)
Uguale prevalenza nei due sessi
Colite Ulcerosa (CU)
EPIDEMIOLOGIA
Diffusa in tutto il mondo ma più comune nei paesi
industrializzati
In Italia: prevalenza 60 - 70 casi x 100.000 ab
Incidenza 5 – 5.5 casi x 100.000 ab
L’incidenza è rimasta stabile negli ultimi 25 anni
Maggiore frequenza di presentazione tra i 20 ed i
40 anni con un secondo picco di frequenza nella
sesta – settima decade
Uguale prevalenza nei due sessi
Fattori di Rischio per le Malattie
infiammatorie intestinali - 1
CU
MC


RR 0,5 - 0,7
RR 2,5 - 3
Appendicectomia


Contraccettivi orali


Fumo
Fattori di Rischio per le Malattie
infiammatorie intestinali - 2
Familiarità
CU
MC
3 – 5 % nei
consanguinei
(MC o CU)
4 % nei consanguinei
(MC o CU)
Rischio per i figli
aumentato di 10 volte
Concordanza del 50 % nei
gemelli omozigoti
Mutazione del gene
(NOD2/CARD15) situato
nel cromosoma 16
Patogenesi – 1

Eccessiva produzione di:
 IL-12: citochina prodotta da macrofagi
attivati e cellule dendritiche
 IL-12 lega il suo recettore presente su
linfociti T e cellule NK attivando (insieme
al TNFα) i linfociti T in senso Th1
 I Th1 producono IL-2, TNFα e IFN ɣ
Patogenesi - 2

TNFα -citochina prodotta dai macrofagi,
linfociti Th1, cellule NK…
 l’ IFNɣ ne stimola la produzione da parte
dei macrofagi
 induce le cellule endoteliali ad esprimere
molecole di adesione per favorire la
diapedesi
di
cellule
immunitarie
(soprattutto
neutrofili, che rilasciano
ROS ed enzimi proteolitici
dannosi per i tessuti)
Patogenesi - 3




In modo anomalo, una popolazione di linfociti T
nella mucosa intestinale reagisce esageratamente
contro la microflora
Ciò è dovuto alla presenza, nelle cellule
dendritiche, di mutazioni sul gene CARD15
(proteina NOD2), localizzato sul cromosoma 16
NOD2 mutata determina un rischio 40 volte > di
contrarre il morbo di Crohn
il 20 % circa dei pazienti presenta NOD2 mutata
Patogenesi - 4
In un sistema fisiologico NOD2 è un
Inibitore del segnale di TLR2 e quindi
indirettamente di NF-kB.
 In un individuo affetto da morbo di
Crohn NOD2 non esercita la sua
funzione modulatrice, quindi TLR2
induce un’eccessiva attivazione di NFkB

Patogenesi – alterata risposta immunitaria
Patogenesi - 5


Comparsa,
fra
i
microorganismi normalmente
presenti nel lume intestinale,
di ceppi patogeni inducenti
una risposta immune che si
ripercuote
su
tutto
il
microbiota
Modificazioni della microflora
e barriera epiteliale difettosa
favoriscono
l’incontro
fra
microflora e cellule del
sistema immunitario
Karin et al., Innate immunity gone awry: linking microbial infections to
chronic inflammation and cancer, Cell, 124:823, 2006, MODIFICATA
Patogenesi – ruolo della flora batterica
Patogenesi delle MICI

In condizioni normali:
 Fisiologica tolleranza immunitaria che impedisce
reazioni Immunologiche anomale contro la continua
stimolazione antigenica

In condizioni di “colite acuta”:
 Risposta
immunoinfiammatoria controllata che
determina l’eliminazione dell’antigene e si associa
a restitutio ad Integrum della mucosa (colite
autolimitante).

In condizioni di “MICI”:
 Risposta
immunoinfiammatoria
cronica
non
controllata che determina un continuo danno della
mucosa.
Malattia di Crohn
 E’
caratterizzata da una infiammazione
cronica che può interessare tutti i tratti
dell’intestino.
 La sede più frequente è l’ultima ansa
ileale.
 L’interessamento
è
tipicamente
segmentario ed a “tutta parete”.
Malattia di Crohn
Fattori estrinseci
E’ stata proposta l’associazione con alcuni agenti infettivi in
particolare:
- Un Micobatterio para-tubercolare (responsabile di una
malattia granulomatosa intestinale nei ruminanti)
potrebbe avere un ruolo potenziale in cross reazioni
immunologiche
- Il virus del morbillo (i nati durante epidemie di morbillo
presentano una maggiore incidenza di Crohn - rapporto
con infezione intrauterina ? - maggiore incidenza nei
vaccinati ? - maggiore incidenza di Crohn da quando è
stato diffuso il vaccino per il morbillo ?)
Mancano dimostrazioni dirette (es. isolamento costante del
batterio o presenza del genoma virale)
Malattia di Crohn
Fattori estrinseci
Sono stati determinati molti anticorpi contro antigeni
alimentari. Fattore primario o solo espressione
secondaria della aumentata permeabilità dovuta
alla malattia ?
Gli antigeni subiscono tuttavia una selezione. Es.
Elevato titolo di ASCA (ab anti saccaromyces
cerevisiae, un lievito); si trovano comunemente
nella MC ma non nella CU.
Riscontro di microelementi esogeni nelle zone
infiltrate e nei granulomi (titanio, abrasivi della
pasta dentifricia, etc)
Malattia di Crohn
Aspetti macroscopici
TRATTO INTERESSATO
DISTRIBUZIONE
STENOSI
ULCERAZIONI
FISSURAZIONI
ESTENSIONE
TRANSMURALE
ASCESSI
PSEUDOPOLIPI
Intestino tenue
Colon
Segmentar ia
+++
+
++++
+++
++
0/+
Malattia di Crohn
Aspetti microscopici
GRANULOMI
INFIAMMAZIONE
DIFFUSA
ASCESSI CRIPTICI
INFIAMMAZIONE
TRANSMURALE
FIBROSI
FISTOLE E ASCESSI
++
+
+
+++
+++
+++
Malattia di
Crohn
Malattia di Crohn
Manifestazioni cliniche






Diarrea, quasi sempre senza sangue evidente
Dolore addominale
Febbre
Astenia
Perdita di peso
Manifestazioni extraintestinali (eritema nodoso,
pioderma gangrenoso, spondilite anchilosante,
uveite, artrite, steatosi epatica, colelitiasi,
urolitiasi, osteoporosi, deficit di vitamina B12)
Malattia di Crohn
Manifestazioni cliniche
DIARREA
Nelle localizzazioni ileali




overgrowth batterico
osmotica da Sali biliari
steatorrea da deficit di Sali biliari
effetto cartartico dei Sali biliari
Nelle localizzazioni coliche





Alterazione della pompa Na - K ATP dipendente della mucosa con
ridotto assorbimento dell’acqua
Aumentata permeabilità intestinale per alterazione dei fosfolipidi di
membrana
Mediatori infiammatori stimolano la secrezione
Alterazioni della motilità intestinale con aumento della velocità di
transito
Essudazione di muco e pus
Malattia di Crohn
Manifestazioni cliniche
 Premiti:


contrazioni
o
spasmi
muscolatura intestinale
dolorosi
della
Tenesmo:

contrazione involontaria, spesso dolorosa,
dello sfintere anale, associata al continuo
bisogno di evacuare anche se l’ampolla
rettale è vuota
Malattia di Crohn
Esame obiettivo
Dolorabilità in fossa iliaca destra
 Apprezzabilità di una massa in fossa
iliaca destra
 Presenza di orifizi di fistole enterocutanee
 Ascessi o fistole perianali
 Epatomegalia

Malattia di Crohn
Esami biochimici

Elevazione degli indici infiammatori:
alfa2globuline, piastrine, ferritina.
VES,
PCR,
mucoproteine,

Ipoalbuminemia

Anemia con iposideremia e ferritinemia variabili

Leucocitosi neutrofila

Elevazione delle gammaglobuline

ASCA (anti- Saccharomyces cerevisiae antibodies) positivi nel 60 – 70
% dei pz cn MC

pANCA- con ASCA+: 49 % sensibilità e 97 % specificità per MC

Esame delle feci per esclusione sempre delle cause infettive
(Salmonella, Yersinia, Shigella, Clostridium Difficile) sia alla
presentazione che nelle riacutizzazioni
Malattia di Crohn
Esami strumentali
Ecografia
Esame di primo livello in
paziente con sospetto di M.
di Crohn.
Radiologia Tradizionale
Essenziale per valutare la
localizzazione e la estensione
della malattia, soprattutto in
caso di localizzazione a livello
dell’intestino tenue.
TAC
Endoscopia
E’
complementare
alla
radiologia, consente la diagnosi
istologica della malattia e la
valutazione delle zone di stenosi
nell’ultima ansa ileale.
La ripetizione dell’esame non è
indicata per seguire il quadro
clinico in quanto c’è scarsa
correlazione tra quadro clinico
ed endoscopico.
Morbo di
Crohn
Fistole entero-enteriche
Fistola entero-cutanea
Malattia di Crohn
Localizzazione di malattia
 SOLO
NELL’INTESTINO TENUE
 30 – 40 %
 NEL
TENUE E NEL COLON
 40 – 55 %
 SOLO
DEL COLON
 15 – 25 %
Malattia di Crohn
Diagnosi differenziale




Appendicite acuta  manca storia pregressa di
sintomi intestinali
Ascesso appendicolare  disturbi pregressi nella
anamnesi ma in genere con un inizio
identificabile, diarrea assente
Diverticolite cecale (nei pazienti anziani)
Patologie
tubo-ovariche,
infiammazioni
ginecologiche,
gravidanza
ectopica,
endometriosi, neoplasie  nelle donne devono
essere escluse da una accurata valutazione
ginecologica
Malattia di Crohn
Diagnosi differenziale
Patologie con interessamento ileale
- Carcinoma del cieco con interessamento ileale
- Carcinoide non secernente dell’ileo
- Linfoma intestinale
- Tubercolosi intestinale
- Patologie vascolari :
-
-
ileite ischemica da anticoncezionali
interessamento ileale in corso di vasculiti sistemiche
(panarterite nodosa, LES, etc..)
enterite post terapia radiante (per interessamento
microvascolare)
Malattia di Crohn
Complicanze
 Stenosi
 Fistole
 Ascessi
 Cancro
 Colelitiasi
 Urolitiasi
Malattia di Crohn
Decorso
Acuta nel 10 % dei casi
Subdola senza sintomi caratteristici nella maggioranza
Esordio
Diagnosi
Malattia
non complicata
1-4 anni
Remissioni
1-25 anni
Riaccensioni
Complicanze
Malattia complicata
Recidiva post-chirurgica
2 anni
1 intervento chirurgico
Recidiva
Remissioni
Retto Colite Ulcerosa
 E’
caratterizzata da una infiammazione
diffusa della mucosa che interessa
sempre il retto.
 Può avere diversa estensione dal retto
verso le porzioni più prossimali del
colon.
 L’infiammazione è continua e non
segmentaria.
Retto Colite Ulcerosa

Fattori estrinseci
Manca l’individuazione di un agente batterico
specifico
 Ipotesi: selezione di ceppi di E. Coli produttori di
necrolisine ed endotossine patogene o che
esprimono adesine
 Nei modelli animali la condizione germ-free
previene la malattia
 20 % dei pazienti beneficiano dell’esclusione del
latte dalla dieta

Retto Colite Ulcerosa
Aspetti macroscopici
TRATTO INTERESSATO
DISTRIBUZIONE
STENOSI
ULCERAZIONI
FISSURAZIONI
ESTENSIONE
TRANSMURALE
PSEUDOPOLIPI
Colon
DIFFUSA
0
+++
+
0
+++
Retto Colite Ulcerosa
Aspetti microscopici
GRANULOMI
INFIAMMAZIONE
DIFFUSA
ASCESSI CRIPTICI
INFIAMMAZIONE
TRANSMURALE
FIBROSI
FISTOLE E ASCESSI
0
++++
++++
+
0
0
Retto Colite Ulcerosa
Aspetti macroscopici
GRANULOMI
INFIAMMAZIONE
DIFFUSA
ASCESSI CRIPTICI
INFIAMMAZIONE
TRANSMURALE
FIBROSI
FISTOLE E ASCESSI
0
++++
++++
+
0
0
Colite Ulcerosa
Retto Colite Ulcerosa
Manifestazioni cliniche







Diarrea
Sangue rosso sulle feci e/o tra le feci
Dolore addominale
Febbre
Astenia
Perdita di peso
Manifestazioni extraintestinali (eritema nodoso,
pioderma gangrenoso, spondilite anchilosante,
uveite, artrite, steatosi epatica)
Eritema
nodoso
Pioderma
gangrenoso
Retto Colite Ulcerosa
Esame obiettivo
 L’esito
dell’esame obiettivo dipende
dalla localizzazione e può essere
aspecifico
 Dolorabilità più o meno diffusa
 Peristalsi più o meno aumentata
 Epatomegalia
Retto Colite Ulcerosa
Esami biochimici

Elevazione degli indici infiammatori: VES, PCR (manca nelle forme
rettali), alfa2globuline, mucoproteine, piastrine.

Ipoalbuminemia

Anemia con iposideremia e ferritinemia variabili

Leucocitosi neutrofila

P-ANCA (perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) positivi nel
60 – 70 % dei pz

pANCA+ con ASCA- : 57 % sensibilità e 97 % specificità

Esame delle feci per esclusione sempre delle cause infettive
(Salmonella, Yersinia, Shigella, Clostridium Difficile) sia alla
presentazione che nelle riacutizzazioni
Retto Colite Ulcerosa
Esami strumentali
Ecografia
Esame di primo livello,
consente
di
orientare
rapidamente la diagnosi
Retto-sigmoidoscopia
Radiologia Tradizionale
Esame diretto dell’addome:
• dilatazione del colon in
fase acuta
• presenza di livelli idroaerei
• ispessimento della parete
del colon
Colonscopia
 Con
minima preparazione,
anche in fase acuta, è
essenziale per porre la
diagnosi anche istologica.
 Consente
di valutare
l’estensione ed è
necessaria nella
prevenzione delle
neoplasie. Evitare se vi è
rischio di megacolon o
perforazione
Fase acuta
Remissione clinica
Colite Ulcerosa - Radiologia
Retto Colite Ulcerosa
Estensione
Retto Colite Ulcerosa
Complicanze
Megacolon
 Perforazione
 MOF
 Spondilite anchilosante
 Colangite sclerosante
 Cancro

Retto Colite Ulcerosa
Decorso
Nel 75 % dei casi ha un decorso
intermittente
 Nel 20 % dei casi ha un decorso cronico
continuo
 Nelle fasi di remissione le lesioni
infiammatorie floride si estinguono

Diagnosi differenziale tra MC e CU
1.
2.
3.
4.
5.
La presenza di sangue nelle feci si riscontra solo
nel 25 – 30 % dei pazienti con colite di Crohn
La presenza di lesioni perianali o fistolose è in
favore della malattia di Crohn
La presenza di lesioni segmentarie è in favore
della malattia di Crohn
La presenza di granulomi è in favore della
malattia di Crohn
La positività degli p-ANCA è più significativa per
la CU e degli ASCA per la malattia di Crohn
Obiettivi diagnostici nella gestione del
paziente con IBD
 Certezza
della diagnosi
 Diagnosi della sede della lesione
 Estensione della lesione
 Presenza di complicanze
 Presenza
di
manifestazioni
extraintestinali
 Valutazione della
attività della
malattia
Colite ulcerosa o Malattia di Crohn del colon
– screening del cancro
Il rischio di cancerizzazione diviene
consistente (1 % per anno) dopo 8 – 10
anni di malattia ed è maggiore nei pazienti
con malattia più estesa
 Pertanto i pazienti dovrebbero iniziare un
programma di sorveglianza endoscopica
 Colonscopia ogni 3 anni fino a 20 anni
di malattia
 Colonscopia ogni 2 anni da 20 a 30
anni di malattia

IBD - Terapia



Medica
 Di prima scelta, nel trattamento dell’attacco acuto
 Cortisonici
(Prednisone,
Metil-prednisolone,
Budesonide)
 Salazopirina
 Mesalazina (5-ASA)
 Antibiotici (ciprofloxacina, Metronidazolo)
 Immunosoppressori (Azatioprina, 6-mercaptopurina,
metotrexate, ciclosporina)
 Infliximab (anticorpi monoclonali anti TNF - )
Vie di somministrazione
 Orale, clisma, endovenosa
Chirurgica
 Nel trattamento delle complicanze
 Nel trattamento delle malattie refrattarie alla terapia
medica
IBD – Terapia medica
 Obiettivi
del trattamento
 Indurre la remissione della malattia
 Mantenere la remissione
 Prevenire la ricorrenza dei sintomi e
della flogosi
 Prevenire le complicanze