Prof.ssa Sofo
04/11/2013
Margherita Famà
Prima di riprendere con i mediatori chimici, come fanno i granulociti neutrofili,
prima loro poi le altre cellule bianche, a uscire dai vasi tenendo conto che c’è
una forza, la corrente sanguigna, che li trascina e quindi è un processo un po’
difficile per loro? Sono chiamati dalle sostanze chemiotattiche, quindi hanno
sentito in parte il pericolo, ma sarebbe difficile per loro opporsi a questa forza
che li trascina via, però c’è qualcosa che li aiuta, cioè un processo che è
molto studiato in questo momento perché è un processo che ci tornerà utile
anche quando parleremo di tumori, perché ve lo siete chiesti come fa una
cellula neoplastica prima a entrare nel sangue e poi ad uscire perché anche
là vale il concetto che la corrente ematica la trascinerebbe via, allora stanno
studiando questi processi di adesione e vi assicuro che nonostante li stiamo
seguendo, anche noi facciamo fatica. Io vi ho scritto qualcosina che vi può
essere utile: l’adesione e la migrazione. L’adesione è il processo che precede
la migrazione, senza adesione non c’è migrazione, quindi è chiaro che ci
deve essere qualcosa che consenta alle cellule che devono migrare di
ancorarsi alla superficie endoteliale, tenete a mente la composizione del vaso
tappezzato da cellule endoteliali che devono esprimere dei recettori o dei
ligandi che devono trovare il loro complementare sulle cellule bianche, quelle
che dovranno uscire. Se avete voglia, pensate al processo delle cellule
neoplastiche che devono ancorarsi per poter uscire. Parliamo intanto di
infiammazione: è chiaro che c’entrano i mediatori chimici, vi ricordate che
abbiamo detto all’inizio quando li abbiamo definiti, che senza di loro il
processo infiammatorio potrebbe non avvenire? E allora i mediatori chimici
hanno il compito di modulare, che significa esaltare o inibire, l’espressione di
superficie, ma soprattutto l’avidità di queste molecole. Con il concetto di
avidità e di affinità ci siamo ragazzi? Li abbiamo studiati in chimica credo, che
vuol dire? Cos’è per esempio l’affinità? Allora sapete che ci sono dei recettori
ad alta e a bassa affinità: molto spesso i recettori a bassa affinità servono per
distrarre in qualche maniera il ligando, per esempio l’allergia, l’ipersensibilità
di tipo primo è mediata dalle IgE, i recettori ad alta affinità per le IgE si
trovano sui mastociti e sui basofili, questo che vuol dire? Che
preferenzialmente le IgE si legano a questi recettori, quindi nei soggetti
allergici si vanno a legare lì, però pure i linfociti B hanno i recettori per le IgE,
che ci fanno sui linfociti B questi recettori per le IgE? Per il frammento
cristallizzabile delle IgE. I linfociti B non contengono istamina, quindi non
partecipano alla reazione di ipersensibilità, ce la ricordiamo? Mastociti e
basofili degranulano e buttano fuori l’istamina, e sui linfociti B che ci fa un
recettore per le IgE? È un recettore a bassa affinità. Le IgE vanno sui
recettori ad alta affinità e una volta che li hanno saturati vanno a legarsi a
quelli a bassa affinità per dare un segnale di feedback negativo, non ne
facciamo più immunoglobuline, sono saturi i recettori. In genere i recettori a
bassa affinità servono a mandare un segnale di feedback negativo.
I mediatori chimici modulano l’espressione dei recettori e soprattutto la loro
attività. Le famiglie dei recettori sono, grosso modo, quattro:
Selectine,
Integrine,
Glicoproteine mucina-simili,
Immunoglobuline.
Brevemente le selectine: è chiaro che da un lato trovate la L-Selectina (la L
sta per leucocita) quella che sta dal lato delle cellule bianche, dal lato delle
cellule endoteliali trovate P- ed E-Selectina e P-Selectina per le piastrine
attivate. Che fanno le selectine? Si legano attraverso il loro dominio di lectina
alle forme sialilate, vi ricordate il recettore Sial-Lewis? Alle forme sialilate
degli oligosaccaridi che sono presenti nelle glicoproteine mucina-simili. Le
selectine appartengono alla famiglia delle proteine LECAM che sono
glicoproteine transmembrana a catena singola con la capacità di legare i
ligandi con alta velocità di attacco ma con bassa affinità. Questo vi dice che
questo legame è reversibile. Sulla cellula endoteliale, dal lato del vaso,
l’espressione della selectina E viene indotta dalle citochine infiammatorie.
Come definizione di citochine quale avete? Sono mediatori chimici solubili
prodotti da cellule attivate, se la cellula non è attivata non produce citochine.
Guardate che il termine citochina è un termine vago, significa prodotto
secreto da una cellula. Le prostaglandine per voi sono citochine? Potrebbero
esserlo, la fa una cellula, parte dall’acido arachidonico e butta via
prostaglandine. Citochina è un termine vasto, poi noi alle citochine
addebitiamo le interleuchine, gli interferoni, i TNF, i TGF e quelle molecole
secrete dalle cellule bianche, però il termine è molto vago. Allora le citochine
infammatorie, dopo 3-4 ore dallo stimolo infiammatorio, inducono
l’espressione sulle cellule endoteliali delle selectine E, questo stimolo ha un
picco e poi diminuisce, ha una curva e dopo 10 ore diminuisce. La selectina E
viene riconosciuta dalle cellule dell’infiammazione monociti, linfociti T della
memoria e dai polimorfonucleati (PMN), quindi da cellule diverse tra di loro.
La P (selectina) che, se vi ricordate, era presente sulle cellule endoteliali e
sulle piastrine è sempre presente, non è una molecola di attivazione. Vi
ricordate la differenza tra molecole di attivazione e molecole costitutive?
Quella costitutiva è sempre presente e può essere sia espressa che
mascherata perché a volte la cellula l’ha sintetizzata, ma la tiene mascherata
dalla membrana per esporla al momento giusto, per intenderci il CD40
costitutivo sulla membrana, invece il CD40L, se vi ricordate, era una molecola
di attivazione, cioè veniva espressa solo dopo che la cellula era attivata.
Allora questa è sempre presente nell’endotelio, ma è inattiva, è localizzata
nei corpuscoli di Weibel e Palade e solo dopo l’attivazione da parte dei
mediatori, in questo caso si sa è l’istamina, verrà esposta sulla membrana,
quindi c’è, è dentro i corpuscoli, dopo viene esposta sulla membrana. Questi
processi di attivazione e di inattivazione sono rapidissimi, probabilmente
perché l’istamina è già pronta e quindi è rapida la sua azione, la liberiamo
subito. Le immunoglobuline sono molecole di adesione in questo caso, uno
dei ruoli delle immunoglobuline presenti sulle cellule endoteliali e servono per
legare dall’altro lato le integrine dei leucociti, soprattutto ICAM 1 e 2
(molecola di adesione intercellulare) e VCAM1 (molecola di adesione
cellulare vascolare). Le due molecole vengono riconosciute dai linfociti e
monociti, mentre i polimorfonucleati, voglio intendere tutti i granulociti,
naturalmente ognuno con la propria responsabilità (i neutrofili sono quelli
maggiormente rappresentati, gli eosinofili e basofili sono di meno, ma quando
devono uscire, approfittano anche loro di questi ligandi), riconoscono solo
ICAM-1. Abbiamo detto che fanno parte della famiglia delle immunoglobuline,
oltre include anche gli anticorpi. Le ICAM e VCAM sono espresse sugli
endoteli a basse concentrazioni, ma durante il processo infiammatorio
possono aumentare grazie a stimoli prodotti da citochine infiammatorie, per
esempio IL-1 e TNF.
Allora abbiamo lasciato queste cellule che rotolavano sulla parete endoteliale,
rotolavano per esporre una maggiore superficie ai ligandi, allora devono in
qualche modo fermarsi, aderire e in questa fase sono sicuramente coinvolte
le integrine. Chi sono le integrine? Glicoproteine eteromeriche
transmembrana costituite da una catena alfa e da una catena beta associate
in maniera non covalente ed i domini citoplasmatici di queste catene
interagiscono con componenti del citoscheletro, quindi hanno dei legami con i
componenti del citoscheletro. Ci sono diverse famiglie di integrine ed i
componenti di ogni sottofamiglia esprimeranno una catena conservata ed
associata a differenti catene alfa. Le beta1 sono quelle che conoscete di più,
corrispondono alle VLA che sono responsabili dell’adesione alle proteine
della matrice extracellulare (collagene, laminina, fibronectina); le beta2,
chiamate anche LFA-1, sono responsabili dell’adesione intercellulare e alla
matrice, dall’altro lato riconosceranno come ligando ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3
sulle cellule endoteliali. Nella diapedesi, le cellule seguono il gradiente di
concentrazione formato dalle sostanze chemiotattiche, seguono quella scia.
Le molecole di adesione che sono presenti nelle giunzioni intercellulari
dell’endotelio, che sono coinvolte nel passaggio di queste cellule,
appartengono alla superfamiglia delle immunoglobuline e sono chiamate
PECAM o CD31, sapete quando i CD vennero identificati (cluster of
differentiation), sapete la storiella di quando di cominciò a parlare di CD sui
linfociti all’inizio, poi si estesero ad altre cellule. I leucociti che vanno nello
spazio extravascolare, devono uscire dal vaso per andare nell’interstizio,
sono trattenuti nella zona perché le beta1 integrine ed i CD44 dall’altro lato si
legano alle proteine della matrice, quindi rimangono in zona. È chiaro che
abbiamo parlato di sostanze chemiotattiche, non abbiamo detto chi e che
cosa chiamano queste sostanze chemiotattiche, le quali hanno una grande
responsabilità perché sono responsabili del tipo di cellula che arriverà sul sito
di flògosi, possono chiamare una cellula piuttosto che un’altra e le molecole
coinvolte in tutto questo avranno la responsabilità di chiamare o granulociti
neutrofili, se siamo durante il processo acuto oppure durante il processo di
riparazione, o se l’evento acuto sta continuando, dopo 24 ore arrivano i
monociti che escono dal sangue e diventano macrofagi, quindi diverse
chemochine chiameranno diversi tipi cellulari: neutrofili 6-24 ore mi dà qua di
tempo grosso modo, fino a 48 arriviamo sostituiti dai monociti che
diventeranno macrofagi dopo 24-48 ore. Guardate che fino a qualche tempo
fa dei macrofagi si diceva che, essendo cellule altamente specializzate, non
potevano riprodursi e invece si è visto che una quota di macrofagi alveolari è
in grado di proliferare, studiando questo tipo di macrofagi situati nel polmone
profondo si è visto che non tutti, non sappiamo perché alcuni lo fanno ed altri
no, sono in grado di farlo. I neutrofili sono i primi ad arrivare perché, se vi
ricordate, stavano già pavimentati nella parete del vaso, marginati, già c’è
una quota fisiologica, aumenta questa quota fisiologica, fanno prima a uscire;
più sensibili alle chemochine e tendono a formare legami più saldi, purtroppo
per noi hanno vita breve, muoiono per apoptosi, è una morte programmata la
loro, ed i monociti invece sopravvivono più a lungo, vanno nel sito di flogosi.
È importante che ci ricordiamo cosa contengono i neutrofili, perché sono le
cellule più specializzate che possono andare nel sito di flògosi? Perché
contengono diversi tipi di granuli che hanno azione proteasica soprattutto.
Soltanto per ricordarveli, vi invito a ricordarvi i contenuti dell’uno e dell’altro
tipo, cioè degli azzurrofili e di quelli specifici:
la mieloperossidasi è contenuta in quelli azzurrofili, non c’è in quelli specifici;
il lisozìma è contenuto in entrambi, svolge un’importante funzione
nell’immunità innata, è un componente umorale solubile dell’immunità innata;
proteine cationiche, idrolasi acide, elastasi negli azzurrofili, ricordatevi di
queste perché poi il professore Fimiani, quando vi farà il respiratorio, lo
sentirete parlare di nuovo di elastasi, di collagenasi; defensine, catepsina G e
fosfolipasi A2. Dove ci sono fosfolipasi cosa ci saranno? Ci saranno
prostaglandine, leucotrieni. Nei granuli specifici ci sarà la lattoferrina, fosfatasi
alcalina, molecole di adesione, attivatore plasminogeno ve l’ho detto, ad un
certo punto troverete dei sistemi di mediatori plasmatici, mediatori
dell’infiammazione plasmatici, li chiamiamo sistemi perché costituiti da
numerose proteine che si intersecano, allora non sappiamo più da dove
comincia e da dove finisce il sistema della coagulazione, il sistema del
complemento e quello delle chinine, tra poco ne parleremo e vedremo come
si intersecano questi sistemi, quindi quando trovate attivatore plasminogeno,
fosfolipasi, capite che dietro c’è questo discorso dei mediatori chimici che
serviranno poi ad innestare e ad amplificare il prodotto.
Le sostanze chemiotattiche possono essere:
prodotti di origine batterica, il batterio eventuale se l’infiammazione è
sostenuta da un’infezione batterica e se l’infiammazione è sostenuta
da un’infezione batterica nella formula leucocitaria aumenteranno i
neutrofili, allora i batteri libereranno prodotti tossici che chiameranno le
cellule bianche;
possono essere prodotti del complemento, qua vi ho messo il C5a, che
è uno dei più forti, ma c’è il C3a, c’è il complesso C5-6-7, il
complemento ha questa responsabilità chemiotattica;
i prodotti della lipossigenasi, alcuni leucotrieni, qualcuno dice una
miscela di leucotrieni, ha azione chemiotattica. Ai tempi miei non si
conoscevano ancora i leucotrieni, si parlava di una sostanza che si
chiamava SRSA, era la sostanza a lento rilascio dell’anafilassi, si
chiamava così perché non sapevamo cos’era, poi dal punto di vista
chimico si scoprì che era una miscela di leucotrieni;
chemochine varie.
I fattori chemiotattici produrranno movimenti cellulari, se le cellule non
si muovono, non arrivano da nessuna parte. Guardate che i movimenti
cellulari non sono di tutte le cellule. Quali sono le cellule che compiono
movimenti cellulari? I globuli bianchi, gli spermatozoi. È normale il
movimento delle cellule? No, perché alcuni tipi cellulari possono
muoversi, in patologia le cellule tumorali non dovrebbero avere
capacità di diapedesi, ma purtroppo per noi ce l’hanno, è
un’acquisizione, un guadagno di funzione dice qualcuno. Avete fatto il
concetto di guadagno di funzione?
Allora i fattori chemiotattici producono movimenti cellulari e finiscono
per attivare le vie metaboliche di segnale che inducono aumento della
polimerizzazione di actina. Che vuol dire? L’actina cos’è? Una proteina
responsabile del movimento, pseudopodi che fanno da gambe per
camminare, quindi sono i fattori chemiotattici che spingono a questo.
Come fanno? Si legheranno a specifici recettori transmembranari
accoppiati alla proteina G, è un meccanismo che conoscete già, che
porteranno segnali intracellulari dedicati alla polimerizzazione
dell’actina. Cosa succedrà? La membrana cellulare si adeguerà a tutto
ciò, produrrà delle estroflessioni che porteranno degli pseudopodi,
quindi la cellula sarà in grado di dirigersi.
Vi ho trovato un disegno molto bello dove si vedono impegnate tutte le
cellule dell’infiammazione, era per farvi vedere come rotolano le cellule
e come interagiscono i ligandi con i recettori a livello di cellule
endoteliali e cellule bianche.
Prima dell’essudato però vorrei portarvi ai mediatori chimici. Ragazzi la
domanda mediatori chimici dell’infiammazione non è impossibile agli
esami, però dovete organizzarvela nella vostra testa in maniera
corretta, allora io ho sentito il bisogno di mostrarvi questa diapositiva
per classificare in qualche maniera, lo so che sono noiose le
classificazioni, ma qua non è noioso, è facile dire chi sono di origine
plasmatica, chi sono quelli cellulari, dove li trovate, guardate:
DI ORIGINE CELLULARE ci sono:
mediatori preformati, abbiamo parlato dell’istamina, della
serotonina;
di nuova sintesi, cioè tutti i metaboliti dell’acido
arachidonico, non sono solo le prostaglandine, ma anche
leucotrieni, trombossani, le lipossine, tutti perché tutti i
mediatori hanno un ruolo.
Allora cominciamo dall’alto, preformati rinchiusi nei granuli secretori (se no
farebbero danno) e sono legati all’eparina che viene pure liberata, allora
preformati: istamina e serotonina sono là nei granuli, ma anche enzimi
lisosomiali. La sorgente di queste, sorgente vuol dire chi le produce, per
quanto riguarda l’istamina è costituita dai mastociti, basofili, piastrine;
serotonina piastrine soprattutto; enzimi lisosomiali i granuli di granulociti e
macrofagi.
Mediatori di nuova sintesi che vuol dire? Sono mediatori che agiranno più
tardi per forza di cose, in quanto devono essere sintetizzati. Quali?
Prostaglandine, leucotrieni, fattore attivante le piastrine (PAF), prodotti reattivi
dell’ossigeno, ossido nitrico, citochine. Le citochine possono mai essere i
primi mediatori dell’infiammazione? Hanno bisogno di essere sintetizzate
queste sostanze, quindi ci vogliono i tempi. Qua accanto trovate chi fa questi
mediatori: le prostaglandine sono prodotte da tutte le cellule bianche,
qualcuno diceva tranne i globuli rossi, non so se è ancora vero; i leucotrieni
sono prodotti da tutte le cellule, l’acido arachidonico sta dappertutto; il PAF
tutti i leucociti; le specie reattive dell’ossigeno sono l’acqua ossigenata,
l’anione superossido, ossigeno singoletto; metteteci accanto le specie reattive
dell’azoto, anche l’azoto fa le specie, i macrofagi fanno l’ossido nitrico; le
citochine sono prodotte dai macrofagi, qualcuno dice anche i neutrofili fanno
qualche citochina.
MEDIATORI PLASMATICI: stanno nel plasma, il fegato è la sorgente
maggiore, vedete qua Fattore XII di Hageman che deve essere attivato
naturalmente:
sistema delle chinine (bradichinine);
sistema della coagulazione e della fibrinolisi.
Il complemento con tutte le sue forme, vi ricordate che abbiamo detto che
alcuni fattori del complemento sono chemiotattici, altri fattori del complemento
formano il complesso di attacco alla membrana (MAC), che è quello che
consente la perforazione, l’uccisione di alcuni microrganismi.
Domanda studente: le catecolamine? Risposta Prof.ssa: le catecolamine non
le mettiamo mai, sono dei mediatori immediati, abbiamo definito la
vasocostrizione immediata e transitoria proprio perché compare e finisce là.
Quando fate la classificazione dei mediatori, lasciatele perdere.
ISTAMINA
È contenuta in grande quantità in mastociti e basofili, ed anche nelle piastrine
in minor quantità, è prodotta dalla decarbossilazione dell’istidina per azione
delle proteasi e della carnosina. Prima cosa da notare: l’attività
dell’istidinadecarbossilasi è inibita dai glucocorticoidi (cortisoni), primo effetto
antinfiammatorio.
Naturalmente se ho il raffreddore non prendo il cortisone, vanno bilanciate le
cose, però nelle infiammazioni importanti la prima cosa è il cortisone. La
sintesi e la produzione di istamina sono potenziate da alcune citochine IL-3,
IL-5, IL-8, la 8 vi ricordo che è anche una sostanza chemiotattica per i
neutrofili. L’istamina verrà inattivata da diverse sostanze, intanto dalle
istaminasi MAO e DAO, la DAO è in quantità maggiore ecco cosa significano
questi due + (nella slide), la DAO è solubile e diffusibile nei liquidi organici, la
MAO è insolubile e qua vi ho messo tra parentesi il ruolo degli eosinofili,
l’avevamo accennato, perché abbiamo detto che quando c’è
un’infiammazione allergica aumenta la quota degli eosinofili nella formula? Se
è vero che sono i basofili a liberare istamina, che c’entrano gli eosinofili?
Nell’infiammazione allergica aumentano gli eosinofili, nella formula
leucocitaria normale gli eosinofili sono l’1-4%, non di più, nel soggetto
allergico troviamo 10-15, non di più; nelle parassitosi i numeri si alzano di più,
si arriva anche al 30%. Perché aumentano gli eosinofili nella formula
leucocitaria? In una fase precoce liberano enzimi che degradano l’istamina,
quindi sono di aiuto all’organismo, liberano MAO e DAO, ma in una fase più
tardiva cosa libereranno? Proteine cationiche degli eosinofili e la proteina
basica maggiore, che hanno effetto edemigeno, cioè generatore di edema,
essudato infiammatorio. Se vi mettete un attimo in questo bronco di un
soggetto allergico e già ha una costrizione, chi è che costringe il bronco?
L’istamina stringe, ha effetto sulla muscolatura liscia in più aggiungiamo
l’edema che producono queste sostanze, questo bronco è completamente
chiuso, quindi l’aria riesce ad entrare, ma non può uscire, avete mai sentito il
sibilo di un asmatico? Ancora non siete medici famosi illustri? L’asmatico non
ce la fa, è come se non avesse aria, la prima cosa che fa quando
razionalizza, se è una persona adulta, apre la finestra perché cerca aria, ma
non è che non c’è aria, non gli arriva, uno si sente soffocare perché questo
calibro del bronco è chiuso, quindi l’aria non ce la fa, allora si sente quel
rumore dovuto all’aria che c’è dentro il bronco. Ragazzi guardate che ancora
oggi di asma si può morire, a volte bisogna usare l’adrenalina, quando già c’è
l’asma l’antistaminico che deve fare? L’istamina ormai è andata per i fatti
suoi, non serve. Nell’asma si usa il cortisone perché capisco che non tutti
camminano con l’adrenalina in tasca, anche se il soggetto allergico dovrebbe
farlo perché a volte non ci arriva. Si può morire anche per una puntura di ape,
se uno è vicino a un pronto soccorso ti fanno l’adrenalina, se no muori per
shock anafilattico.
Domanda studente: ma se si fa il cortisone?
Risposta prof.ssa: non basta, se non hai altro lo fai, ma non basta perché per
le punture di ape è necessaria l’adrenalina, per l’asma all’inizio invece ti
basta.
Ragazzi questi sono fenomeni da prevenire perché l’asma si previene, un
bravo medico non fa arrivare il paziente alla crisi asmatica, deve prevenirla.
L’istamina viene inattivata dalle istaminasi o tramite metilazione ed avviene
soprattutto nei macrofagi, o per acetilazione. È una sostanza che verrà
escreta con le urine. Quali sono gli effetti dell’istamina?
Broncocontrazione sulla fibrocellula muscolare liscia, rapida e
transitoria, ma attenzione c’è l’istamina, ma ci sono anche gli altri
mediatori, la reazione non finisce;
Aumento della permeabilità vascolare, là vi ho messo i tempi 15-30
minuti, ma non mi importa agli esami, lo dico per farvi capire che è un
effetto rapido che però poi finisce. L’azione permeabilizzante si esercita
soprattutto sulle venule per contrazione degli endoteli. Vi ricordate che
abbiamo parlato di due meccanismi? Uno di contrazione ed uno di
retrazione e poi di danno diretto, ma quella è un’altra cosa;
Stimola la secrezione delle ghiandole esocrine;
Aumenta la frequenza cardiaca;
Chemiotassi per gli eosinofili, richiama eosinofili.
Agisce su tre recettori in genere: H1, H2, H3. Il recettore H1 è localizzato
sulla muscolatura liscia dei bronchi e gastrointestinale, nel microcircolo,
nelle terminazioni vagali e il legame del recettore con l’istamina provoca
questi effetti:
Aumenta il cGMP intracellulare;
Vengono stimolate le cellule dell’infiammazione, prima dei neutrofili
poi le altre;
Si contrae la muscolatura liscia bronchiale e gastrointestinale, il
recettore sta lì e provoca la contrazione delle fibrocellule muscolari
lisce;
Aumenta la permeabilità vascolare, anche se è di breve durata;
Provoca vasodilatazione periferica e prurito, lo sanno tutti gli
allergici;
Stimolazione vagale afferente delle vie respiratorie;
Chemiotassi positiva per gli eosinofili, vuol dire che se li chiama.
Queste sono le azioni che l’istamina esplica legandosi al recettore H1.
Recettore H2: è localizzato sulla mucosa gastrica e delle vie respiratorie,
muscolatura liscia cardiaca ed esofagea, cellule infiammatorie, ma anche
linfociti. Quando si lega a questo recettore, l’istamina provocherà:
aumento dell’ AMPciclico;
stimolazione della secrezione gastrica di HCl;
secrezione mucosa delle vie respiratorie;
contrazione esofagea;
stimolazione cardiaca;
inibizione linfociti e cellule infiammatorie;
vengono liberati enzimi lisosomiali, proteine di fase acuta e del
complemento;
chemiotassi negativa per gli eosinofili.
In alcuni tessuti i recettori coesistono (avete visto mucosa gastrica e vie
respiratorie) con effetti a volte antagonisti, o si lega a uno o si lega a due,
l’effetto finale sarà dato dal bilancio: se prevale uno, si avrà un effetto, se
prevale il due, si avrà un altro effetto, quindi bilancio tra i due recettori.
H3: si sa poco, è localizzato sui neuroni e sui mastociti, provocherà
diminuzione della sintesi e del rilascio di istamina.
Come agisce l’istamina? Il meccanismo d’azione dell’istamina è complesso
ed è legato a un aumento dei flussi di ioni Ca verso l’interno della cellula,
stimolerà la contrazione della fibrocellula muscolare liscia ed è legato anche
ad una stimolazione adenilato o guanilato ciclasica (recettore 1 o recettore 2)
da parte dell’istamina, quindi se stimola l’AMP o il GMP, dipende dal tipo di
recettore che andrà a legare.
Alte concentrazioni di istamina (come quelle che si liberano nell’allergia)
hanno effetti infiammatori dovuti all’azione dell’istamina sul microcircolo (sulle
venule), basse concentrazioni di istamina, al contrario, potrebbero avere
effetti antinfiammatori bloccando la liberazione di istamina da parte dei
basofili tramite gli H2 o da parte dei mastociti tramite gli H3. Sulle proteine di
fase acuta e sul complemento l’istamina può avere un effetto doppio:
inibitorio tramite gli H2;
stimolatorio tramite gli H1.
Vi ricordo che le proteine di fase acuta vengono secrete durante
un’infiammazione importante dal fegato e provocheranno effetti sistemici
sull’organismo, quindi l’infiammazione deve essere importante e sostenuta da
un’azione importante. Qua ho cercato di mettervi i recettori accanto così ci
intendiamo. AZIONE DELL’ISTAMINA:
contrazione della muscolatura liscia extravasale (H1);
vasodilatazione (H1);
stimolazione della secrezione gastrica (H2);
stimolazione cardiaca (H2);
inibizione del rilascio di neurotrasmettitori, quindi un effetto
negativo(H3).
Quali sono i ruoli in fisiopatologia? Quelli là, stimolerà la secrezione gastrica,
sapete che fino a trent’anni fa l’ulcera duodenale era curata solo con la
chirurgia, poi si scoprì una molecola meravigliosa che fece andare in
pensione i chirurghi in qualche maniera, la ranitidina per l’ appunto, che è un
antagonista del recettore H2 e quindi inibiva la liberazione di acido cloridrico.
L’azione più importante, l’istamina come mediatore della reazione di
ipersensibilità di tipo primo, allergia tipo primo mediata da IgE, orticaria,
tracciata con antagonisti dei recettori H1, è chiaro che tutte queste
conoscenze sui recettori poi praticamente serviranno a fare questo, a
predisporre trattamenti terapeutici che inibiscano l’azione di questi recettori,
che antagonizzino, in qualche maniera, il legame con l’agente patogeno, in
questo caso patologico.
EFFETTI DELL’ISTAMINA SU CELLULE ENDOTELIALI NEL SITO DI
FLOGOSI
L’istamina, così come la trombina, è in grado di attivare le cellule endoteliali,
dove? A che livello? Siamo sulle venule post-capillari, l’istamina agisce
soprattutto sulle venule, su quelle che da parte loro sintetizzeranno PAF,
esponendo la selettina P trascolata, portata lì, dai granuli secretori della
membrana. Questa espressione che è transitoria, transitoria vuol dire che
dopo cessa, favorirà l’adesione soprattutto dei neutrofili, ma dei
polimorfonucleati in genere, tramite il recettore che sta su queste cellule, cioè
il sial-Lewis X. Il legame tra polimorfonucleati in genere ripeto, ma sono
soprattutto i neutrofili, e le cellule endoteliali favorirà l’interazione tra PAF ed il
suo recettore specifico sulla membrana dei granulociti stessi che, a loro volta,
esprimeranno le integrine beta2, LAF1 e MAC1. Io le devo dire per forza di
cose come fasi, ma in genere queste fasi si sovrappongono, non sono così
ordinate, ma per spiegarle dobbiamo ordinarle. La presenza delle integrine
comporta l’ancoraggio dei polimorfonucleati attivati dal PAF alle cellule
endoteliali, riescono a legarsi dal lato delle cellule endoteliali, verranno
espressi i controrecettori delle integrine ICAM1 e ICAM2, facilitando la
polarizzazione, cioè vanno verso una parte, e come effetto finale migrano, dei
polimofonucleati verso il sito di flogosi. Se non ci fossero tutti questi sistemi
recettoriali e di ligando, alcuni inducibili, alcuni costitutivi, né l’ancoraggio, né
la diapedesi potrebbero verificarsi.
La serotonina è un’ammina vasoattiva che deriva dal triptofano, viene
degradata dalle monoamminoossidasi mediante meccanismi di
decarbossilazione o secondariamente, se non bastano questi, da meccanismi
di acetilazione e di metilazione, come l’istamina. Proteine e piastrine possono
inibirne l’azione, fissandola, per formare complessi inattivi, quindi un altro
modo per inattivarla. È presente nel nostro organismo in due forme:
legata;
libera.
Quella libera è attiva sia all’interno sia all’esterno della cellula, nel plasma o
nei liquidi interstiziali; quella legata è legata in complessi inattivi oppure sotto
forma di deposito (la maggior parte vi ho scritto). Le forme di deposito sono
un classico, restano lì fino al momento dell’uso. Il rilascio della serotonina è
provocato dall’aggregazione piastrinica, se qualcuno agli esami vi chiede la
coagulazione, qual è la prima fase? Immediatamente si verificano l’adesione
e l’aggregazione, quindi aggregazione piastrinica che avviene in caso di un
danno che prevede l’esposizione del sottoendotelio, se non viene esposto il
sottoendotelio non succede nulla, quindi contatto con il collegene, trombina,
ADP e complessi immuni antigene-anticorpo. Questo rilascio può anche
verificarsi in seguito a stimolazione del PAF rilasciato dai mastociti.
MEDIATORI DI DERIVAZIONE PLASMATICA: questi sono plasmatici o
prodotti dal fegato o vediamo. Tre cascate enzimatiche, cascata significa che
comincia e poi non si ferma più, il sistema delle chinine, della coagulazione e
del complemento.
Le chinine: bisogna arrivare a innescare questa cascata delle chinine, chi la
attiva? IL FATTORE XII di Hageman, quindi già vediamo un primo intreccio
con la cascata della coagulazione e questo viene fuori perché è provocato dal
contatto con superfici cariche negativamente come il collagene e la
membrana basale. Ragazzi nell’infiammazione c’è il danno, l’infiammazione è
una risposta a un danno, e quindi è chiaro che c’è l’esposizione a cariche
negative. Allora verrà prodotto un frammento del fattore XII che è anche un
attivatore della pre-callicreina, che sarà convertita in callicreina. Vi premetto
che in tutte queste cascate si riproducono i meccanismi, fattori inattivati da
attivare e fattori inibitori da attivare, quindi c’è la pre-callicreina attivata a
callicreina, la quale, a sua volta, scinderà un precursore glicoproteico
plasmatico, il chininogeno, che è una proteina ad alto peso molecolare, e lo
trasformerà in bradichinina; il chininogeno ad alto peso molecolare finirà
ancora ad agire come catalizzatore nell’attivazione del Fattore XII, quindi da
dove avevamo iniziato ritorniamo. Gli effetti di queste sostanze sono mediati
da due recettori B1 e B2. Il recettore B1 è un recettore inducibile ed è indotto
dai mediatori dell’infiammazione e selettivamente attivato dai metaboliti delle
bradichinine; i recettori B2 sono costitutivamente espressi. Le chinine
vengono degradate dalle chininasi, quindi i meccanismi si replicano, ma le
azioni sono diverse. Cosa fa il sistema delle chinine?
controllo della pressione arteriosa, quindi evidentemente agisce sui
grossi vasi;
contrazione della muscolatura liscia, quindi quell’azione dell’istamina,
anche se l’istamina dura poco, viene sostenuta da altri;
vasodilatazione;
migrazione cellulare;
attivazione cellule infiammatorie;
risposta al dolore, aldogena.
Qual è il risultato di queste funzioni? Amplificazione della risposta
infiammatoria, che era cominciata con l’istamina, mediante la stimolazione di
cellule sia locali, che migrate che produrranno mediatori chimici
dell’infiammazione e soprattutto prostanoidi, derivati dall’acido arachidonico,
citochine e ossido nitrico. La bradichinina, in particolare, è un nonapeptide
derivato dal chininogeno per azione della callicreina, le azioni principali della
bradichinina sono:
la vasodilatazione, cominciata dall’istamina;
aumento della permeabilità vasale;
stimolazione delle terminazioni nervose del dolore;
contrazione della muscolatura liscia soprattutto intestinale e dell’utero.
LA CASCATA DELLA COAGULAZIONE
Abbiamo già visto la partecipazione del Fattore XII, il sistema della
coagulazione si può suddividere in due vie che convergono a livello
dell’attivazione della trombina e nella formazione di fibrina. La via intrinseca è
fatta da una serie di proteine plasmatiche che riescono a essere attivate dal
Fattore XII, che è sintetizzato dal fegato, circola in forma inattiva finché non
incontra il collagene (se non lo incontra, non ha nessuna indicazione per
attivarsi), cioè in caso di danno, altrimenti succedono cose che non
dovrebbero succedere, come la trombosi. Quindi il Fattore di Hageman si
attiva grazie a queste cariche negative e il processo attiverà, a sua volta, una
serie di proteasi plasmatiche, ovvero quelle che porteranno alla conversione
del plasminogeno in plasmina che induce fibrinolisi, i prodotti della fibrinolisi
aumenteranno ancora di più la permeabilità vascolare ed agiranno sui fattori
del complemento dando origine C3a ed a C5a che hanno azione
chemiotattica. Ai miei tempi C3a e C5a si definivano anafilotossine.
Conversione della pre-callicreina in callicreina, la callicreina plasmatica
prodotta dal Fattore XII attivato scinderà il chininogeno dando origine alle
chinine. Vedete come si intersecano le vie?
Attivazione della via classica del complemento, attivazione della cascata
coagulativa. Siamo partiti dalla coagulazione, siamo arrivati alla
coagulazione.
La trombina è la molecola che rappresenta il trait d’union tra coagulazione e
infiammazione perché l’attivazione della coagulazione darà origine
all’attivazione della trombina (Fattore IIa) dal precursore protrombina (Fattore
II), attraverso una serie di reazioni. La trombina degrada il fibrinogeno
solubile circolante generando un coagulo (avete mai visto un coagulo? Se
fate un prelievo di sangue e non lo trattate con un anticoagulante, dopo
mezz’ora cosa succede? Si forma un reticolo forte che intrappola le cellule
del sangue, cioè globuli rossi, bianchi e piastrine, le intrappola sotto, mentre
sopra il coagulo avviene la “spremitura” del siero, il siero viene quasi espluso
da sotto e portato sopra, quello che si fa tutti i giorni nei laboratori per dosare
tutti i parametri ematici, glicemia, ecc.). La trombina si legherà ai recettori
attivati da proteasi che sono composti da sette domini transmembranari
accoppiati a proteine G ed espressi da piastrine, cellule endoteliali e cellule
della muscolatura liscia. L’impegno di questi recettori, uno da parte della
trombina, provocherà alcune risposte che inducono l’infiammazione e cioè:
mobilizzazione della selettina P, che sta sulle piastrine;
produzione di chemochine;
espressione di molecole di adesione per le integrine dei leucociti;
induzione di COX2;
produzione di prostagladine, PAF, ossido nitrico e quindi alterazioni
delle cellule endoteliali.
Vi ho voluto fare vedere dove si intersecano le due vie. Il complemento è una
serie di proteine plasmatiche, importante nella risposta immunitaria e
nell’infiammazione. Quando diciamo risposta immunitaria e risposta
infiammatoria sono due termini sovrapponibili, in quando può esserci
un’infiammazione senza infezione, ci sono le cosiddette infiammazioni sterili
perché non sono provocate da agenti patogeni vivi, ma la partecipazione
delle cellule bianche (granulociti, monociti, linfociti) non è esclusiva delle
risposte all’infezione. In alcuni punti le due risposte si sovrappongono, ma
esiste anche una risposta infiammatoria senza infezione: abbiamo detto cos’è
il flittene, il prodotto dell’ustione di secondo grado, quello di primo grado è
l’eritema, quindi nel flittene la risposta è sterile fin quando non buchiamo il
flittene, entra l’aria, si infetta e l’acqua diventa risposta agli agenti infettivi, ma
all’inizio no, è sterile. Nell’Alzheimer c’è un’infiammazione sterile, sono i TLR
che rispondono per primi, i TLR sono i recettori dell’immunità innata, c’è
un’infiammazione sterile alla quale partecipano i TLR. Qual è il fine del
complemento? Bucare la parete dei microrganismi. Il complemento è formato
da più di 30 proteine che si trovano in alta concentrazione nel plasma.
Durante il processo di attivazione del complemento si produrranno una serie
di fattori che causano:
aumento della permeabilità vascolare (finora ne abbiamo nominato un
paio che determinano un aumento della permeabilità vascolare
dall’istamina in giù, le chinine, anche il complemento);
chemiotassi, abbiamo detto C3a, C5a, C5-6-7;
l’opsonizzazione per facilitare la fagocitosi.
In genere, le componenti del complemento sono presenti in forma inattiva,
perché se fossero attivate, agirebbero continuamente. Le vie di attivazione
sono:
Via classica;
Via alternativa;
Via della lectina.
La via classica viene in genere attivata dalla reazione antigene-anticorpo, da
prodotti batterici, prodotti virali, dalla proteina C reattiva, proteasi, cristalli di
urato, la cosiddetta infiammazione sterile, cellule apoptotiche con il loro
contenuto di danno e polianioni rappresentati dai polinucleotidi.
La via alternativa è attivata dal contatto con componenti della superficie
microbica (endotossine dei Gram negativi), polisaccaridi, poi altre sostanze,
cellule tumorali, parassiti.
La via della lectina è una via di attivazione da parte della lectina plasmatica
che legherà il mannosio della parete batterica.
Con questa diapositiva ho cercato di farvi vedere che tutte le tre vie del
complemento convergono sul C3, è quello il momento di conversione delle
vie. Funzioni effettrici:
se vengono liberati C3a e C5a siamo nell’infiammazione e soprattutto
liberazione di sostanze chemiotattiche che servono a reclutare e ad
attivare leucociti che devono fagocitare i microbi;
C3b anche qua fagocitosi;
formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC) che buca la
membrana.
Qual è l’attività biologica? Ragazzi a me non interessa che voi mi raccontiate
come si attiva il complemento, mi interessa che sapete l’attività biologica a
livello dell’infiammazione: le anafilotossine C3a e C5a, ma anche C4a:
agiscono aumentando direttamente la permeabilità dei vasi;
aumento permeabilità dei vasi attraverso mediatori, come l’istamina e
gli eicosanoidi;
chemiotassi;
stimolazione dell’adesività leucocitaria;
stimolano la degranulazione leucocitaria;
stimolano la produzione dei radicali dell’ossigeno e degli eicosanoidi,
quindi stimolano il metabolismo dell’acido arachidonico;
espressione dei recettori leucocitari del complemento (CR1 e CR3), vi
ricordate che alcuni linfociti esprimono dei recettori per il complemento;
attivazione dei monociti che quando escono dal vaso diventano
macrofagi e producono citochine.
Il C3b ha attività opsonizzante, quindi di rivestire i microrganismi.
Il C5b67 ha attività chemiotattica.
Il C2a ha attività chinino-simile.
Alla fine questo complemento comporterà la lisi della cellula batterica
(quando ci riesce con il complesso MAC) e gli effetti mediati dai suoi
frammenti attivati o chemiotattici o altri mediatori dell’infiammazione. In
particolare C3a e C5a aumenteranno la permeabilità vascolare,
provocheranno vasodilatazione, vedete che quello che faceva l’istamina, in
fondo, viene riprodotta da questi mediatori, però amplificando la reazione,
l’istamina finisce lì, questi l’amplificano.
C5a: attivazione chemiotassi dei leucociti, ne abbiamo parlato a proposito
dell’avidità delle integrine, attivazione del metabolismo dell’acido
arachidonico nei neutrofili e nei monociti, cioè nelle cellule che svolgono il
loro ruolo di cellule infiammatorie, rilascio di altri mediatori dell’infiammazione.
Il C3b facilita la fagocitosi fungendo da opsonina.
Effetti sui vasi: aumento della permeabilità e vasodilatazione.Il C5a attiva la
lipossigenasi dei neutrofili e dei monociti, quindi produzione di leucotrieni.
Ancora attivazione dei leucociti, adesione e chemiotassi, il C5 aumenta
l’interazione tra le integrine dei leucociti e l’endotelio, è un potente fattore
chemiotattico e richiama neutrofili, monociti, eosinofili e basofili. Il fattore C3b
stimolerà la fagocitosi da parte di neutrofili e macrofagi. Questi due frammenti
del complemento possono essere anche attivati dagli enzimi proteolitici
presenti nell’essudato, prodotto dell’infiammazione in cui vi sono cellule che
rilasciano enzimi lisosomiali. In questa maniera, azione della cascata del
complemento, la cascata della coagulazione, la cascata delle chinine, verrà
amplificata la reazione precedente, quindi l’infiammazione continua ad
amplificarsi fino al punto in cui l’agente di danno, vivo o inerte, verrà
allontanato tramite la fagocitosi, se ci riesce con la fagocitosi, abbiamo
allontanato l’agente di danno, se non ci riesce, la fagocitosi non è stata
produttiva, per esempio il micobatterio della tubercolosi resta lì vivo e vegeto,
è chiaro che è inutile chiamare altri neutrofili, muoiono, arriva il monocita che
diventa macrofago ed endocita non solo il batterio, ma anche i residui dei
neutrofili, io vi ricordo che la funzione specifica del macrofago è quello di
scavenger, di spazzino, endocita tutto, ma purtroppo per noi il micobatterio
rimane vivo e quindi si perpetua l’infiammazione con altre modalità.
Cascata delle prostaglandine: partiamo dall’acido arachidonico di membrana,
acido grasso insaturo a 20 atomi di carbonio che deriva dall’acido linoleico
che noi introduciamo con la dieta ed è presente nell’organismo sotto forma di
componente dei fosfolipidi di membrana. Verrà rilasciato dalla membrana in
seguito all’attivazione delle fosfolipasi che a loro volta saranno attivate in
seguito a stimoli fisici, chimici, meccanici o dall’infiammazione, dai mediatori
dell’infiammazione come il C5a. Il metabolismo dell’acido arachidonico può
seguire la via della lipossigenasi o quella della ciclossigenasi.
Allora fosfolipidi di membrana, acido arachidonico, andiamo alla 5
lipossigenasi, gli intermedi fate i leucotrieni, l’ho detto al plurale perché
abbiamo la A4, il C4, il D4, l’E4. Azione dei leucotrieni:
vasocostrizione;
broncospasmo, e nell’asma bronchiale sono i leucotrieni implicati,
alcuni farmaci antileucotrienici funzionano;
incrementata permeabilità.
Andate direttamente alle lipossine, le quali agiscono:
producendo vasodilatazione;
inibendo la chemiotassi dei neutrofili;
stimolano l’adesione dei monociti.
Ancora se prende la via della ciclossigenasi, COX1 e COX2, andiamo alle
prostaglandine, prima la PGG2, la PGH2, da un lato la prostaciclina (PGI2),
dall’altro lato il trombossano (TXA2), lo vedete che hanno effetti opposti,
prostaciclina antiaggregante, il trombossano aggregante. Dall’intermedio
PGH2 derivano le prostaglandine D2, E2, F2alfa, vasodilatazione, edema, ma
anche contrazione della muscolatura liscia e altre cose che lì non sono citate.
Sapete che le prostaglandine sono utilizzate nell’induzione del travaglio di
parto, proprio perché stimolano la contrazione della muscolatura liscia.
L’acido acetilsalicilico e i FANS inibiscono la COX e quindi la produzione di
tutte le prostaglandine ed i trombossani. Esistono due tipi di COX: COX1 e
COX2. La prima è espressa nella mucosa gastrica e per questo motivo gli
inibitori selettivi della seconda hanno effetti lesivi sulla mucosa gastrica più
lievi.
La via della ciclossigenasi porterà alla produzione di prostaglandine e
trombossani per azione a sua volta di enzimi specifici. Ognuno di questi
enzimi ha una sua precisa distribuzione tissutale: per esempio la
trombossano sintetasi si trova dentro le piastrine, è un aggregante piastrinico,
al contrario nelle cellule endoteliali, c’è un enzima dedicato alla produzione di
prostacicline che sono antiggreganti, quindi il bilancio tra le due sostanze è
quello ottimale, quando pende da un lato avrete aggregazione, quando pende
dall’altro possibilità di emorragia.
La via della lipossigenasi: la 5-lipossigenasi è l’enzima che metabolizza
l’acido arachidonico più importante a livello dei neutrofili, è altamente instabile
e successivamente verrà convertito in leucotrieni, le tre serie (LTA4, LTB4,
LTC4). La via della lipossigenasi, ancora, principale prodotto è il 5-HETE che
ha azione chemiotattica per i neutrofili e che può essere convertito in
leucotrieni, il leucotriene B4 è un agente chemiotattico potente, stimolerà
l’adesione e l’aggregazione dei leucociti all’endotelio, farà produrre radicali
liberi ed indurrà il rilascio di enzimi lisosomiali; C4,D4 ed E4 provocheranno
vasocostrizione importante, broncospasmo ed aumento della permeabilità
vascolare delle venule. Le lipossine si formavano attraverso l’altra via, la
lipossina A4 e B4 che originano per biosintesi transcellulare, che vuol dire?
Dipende da due cellule, altrimenti una cellula, da sola, non riesce, hanno
un’azione inibente la chemiotassi e l’adesione dei neutrofili all’endotelio,
abbiamo detto che facilitano l’adesione dei monociti. In quali processi
biologici li trovate? Soprattutto nell’infiammazione, ma anche nell’emostasi,
sono metaboliti che si formano rapidamente, ma che vengono degradati
ancora più rapidamente, hanno un metabolismo velocissimo, noi usavamo le
prostaglandine soprattutto in alcuni esperimenti fatti sui linfociti del sangue
periferico, il limite era che la prostaglandina veniva metabolizzata presto per
cui la sua azione era visibile, grosso modo, in una mezz’ora, dopo quella
mezz’ora non funzionava più, noi la mettavamo a contatto con le cellule e poi
la eliminavamo tanto non serviva più e continuavamo la coltura cellulare per
vedere che effetto aveva sui recettori di membrana, ha un effetto inibente la
risposta immunitaria la E2, decadono spontaneamente o per via enzimatica.
COX convertirà l’acido arachidonico in PGH2, che a sua volta sarà convertito
da altri enzimi in prostaciclina, prostaglandine e trombossani, funzioni
diverse.
Come agiscono prostacicline e trombossani?
Le prime tramite recettori IP, avranno azione:
antiaggregante;
antiadesiva;
vasodilatatoria;
agiranno sul rimodellamento vascolare;
ridotto uptake del colesterolo.
Tramite i recettori TP i trombossani avranno azione:
proaggregante;
proadesiva;
vasocostrittrice, quindi effetti completamente opposti;
incrementeranno il rimodellamento vascolare.
Azioni completamente opposte, dal bilancio dipende la vita.
Il PAF deriva dai fosfolipidi delle piastrine soprattutto, ma anche dei basofili,
dei mastociti, neutrofili, monociti macrofagi, cellule endoteliali, sia come
prodotto secreto sia come prodotto cellulo-legato, è bruttissima questa cosa,
però significa legato alla cellula. È un fattore che stimola le piastrine, ma ha
anche altri effetti:
ha un effetto vasodilatatorio e di aumento della permeabilità venulare
da cento a diecimila volte maggiore dell’effetto dell’istamina, quindi un
effetto assolutamente superiore a quello dell’istamina;
aumento dell’adesione leucocitaria;
chemiotassi, degranulazione e burst ossidativo;
stimola la sintesi di eicosanoidi.
Quindi un forte potere infiammatorio, più forte di quello dell’istamina.
OSSIDO NITRICO: è stato scoperto all’inizio come fattore prodotto e
rilasciato dalle cellule endoteliali che causava vasodilatazione, rilassando la
muscolatura liscia. È prodotto da alcuni tipi cellulari: cellule endoteliali,
neuroni (alcuni tipi), fagociti (sia neutrofili sia monociti macrofagi). È
sintetizzato dall’amminoacido L-arginina mediante l’azione degli enzimi
ossido nitrico sintetasi o sintasi come volete voi, a me piace più sintetasi e là
vi ho messo i tre enzimi che hanno un nome differente a seconda della cellula
che li produce:
eNOS è prodotto dalla cellula endoteliale ed è un enzima inducibile;
nNOS a livello neuronale costitutivamente espresso;
iNOS enzima inducibile nei fagociti, quindi nei tre tipi cellulari che
abbiamo detto.
Questa voleva essere una figura che vi spiega le funzioni dell’ossido nitrico
nei capillari e nei macrofagi, quello che causa è la vasodilatazione, i radicali
liberi dell’azoto sono tossici non solo per gli agenti patogeni, ma anche per le
cellule dell’organismo come le specie reattive dell’ossigeno.
CITOCHINE: citochine ne abbiamo centinaia di migliaia, l’altra volta è uscita
una citochina 35, IL-35, e non l’ho degnata di uno sguardo. Allora per
definizione le citochine sono agenti pleiotropici e ridondanti, cioè la stessa
citochina più agire su più meccanismi, su più cellule e più citochine possono
agire sulla stessa cellula, ridondante nel senso che più citochine hanno lo
stesso effetto, che motivo c’è di farne dieci che hanno lo stesso effetto?
Allora io ho cercato di farvi una tabella per funzione, però qui avremo da
parlare per l’eternità:
citochine regolatrici della funzione di altre cellule:
l’IL-1 è la citochina prodotta nel momento in cui si verifica la
presentazione dell’antigene; è la citochina dell’immunità innata; è
una citochina pirogenica;
l’IL-4 favorisce la crescita; è una citochina del profilo TH2, è
quella che inibisce la risposta infiammatoria ad un certo punto;
IL-10 e il TGF-beta sono citochine regolatorie per definizione,
inibiscono la risposta immune: l’IL-10 è quella della tolleranza
immunitaria; il TGF-beta è una citochina prodotta dalle cellule del
profilo TH2 e serve a fermare la risposta infiammatoria ed è
responsabile, inoltre, dei rimodellamenti tissutali, di riparazione in
genere;
citochine coinvolte nell’immunità naturale: sono soprattutto il TNF-alfa e
l’IL-1beta, quella di cui abbiamo parlato a proposito dell’immunità
innata, questo non significa che queste citochine fanno solo questo,
diciamo come azione fondamentale;
citochine che attivano cellule dell’infiammazione, per esempio i
macrofagi durante la risposta cellulo-mediata:
l’INF-gamma viene prodotto dal macrofago durante la
presentazione dell’antigene alla cellula T, sul T viene esposto il
CD40L (marker di attivazione inducibile), dall’altro lato c’è il CD40
costitutivo, si legano e questo induce il macrofago a produrre
IL-12, citochina a potente azione infiammatoria, la quale si va a
legare al suo recettore localizzato sul T ed il prodotto finale è
l’IFN-gamma prodotto dal T in questo caso;
TNF-alfa;
TNF-beta che una volta si chiamava linfotossina;
IL-5, IL-10, IL-12, vedete la 10 partecipa a più azioni;
chemochine;
citochine che stimolano l’emopoiesi, stimolano il midollo, mediano la
proliferazione e la differenziazione dei leucociti immaturi nel midollo:
IL-3, IL-7, ligando di c-kit, tutti fattori stimolanti le colonie, sia quello
granulocito-macrofagico che quello macrofagico, quello granulocitico,
questo che vuol dire? Perché c’è questa differenza? Nel midollo c’è una
cellula progenitrice comune a livello mielo-monocitico, poi prendevano
le due vie diverse, quindi fattori stimolanti le colonie di questo
precursore comune e poi fattori stimolanti le colonie di cellule che già
sono commissionate, mandate nel loro circolo; stem cell factor (SCF)
che stimola le cellule staminali.
