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L’infiammazione (o flogosi)
costituisce una risposta dei
tessuti vascolarizzati a stimoli
endogeni o esogeni che causano
danno.
INFIAMMAZIONE
- Processo locale (con ripercussioni generali)
- che si sviluppa nei tessuti viventi vascolarizzati
- come reazione a un danno
- caratterizzato da modificazioni della struttura e funzione del
sistema microvascolare
- che “tende” a eliminare l’agente lesivo
- ed a riparare il danno subìto
L’ infiammazione, a secondo della natura del danno (ma non
solo!) può essere:
ACUTA – di breve durata
CRONICA – prolungata nel tempo
EZIOLOGIA
Qualsiasi agente in grado di dare un danno locale può
essere causa di infiammazione.
Le principali cause di infiammazione sono:
• Cause fisiche: termiche (alte o basse temperature);
radiazioni; traumi meccanici; corpi estranei; corrente
elettrica; variazioni pressorie.
• Cause chimiche: qualsiasi sostanza, endogena o
esogena, in grado di indurre morte (necrosi) cellulare e/o
liberazione di mediatori chimici dell’infiammazione.
• Cause biologiche: comprendono sia organismi viventi –
virus, rickettsie, batteri, protozoi, funghi, metazoi – che i
loro prodotti metabolici: tossine, enzimi. Comprendono
anche le reazioni immunologiche.
Sono segni del processo infiammatorio:
- rubor (rossore)
- calor (aumento della temperatura)
- tumor (edema)
- dolor (dolore)
- functio laesa (alterazione funzionale)
Si definisce aggiungendo il suffisso –ite al nome
dell’organo o tessuto interessato (appendicite,
polmonite, epatite ecc.)
Segni Cardinali della Infiammazione
 Rossore:
Iperemia.
 Calore: Iperemia.
 Dolore: Nervi,
Mediatori chimici
 Gonfiore:
Essudazione
 Perdita di
Funzione: Dolore
Che significato ha il processo infiammatorio?
Problemi conseguenti ad una ferita:
•
•
•
PERDITA DI SANGUE: necessario intervento immediato
PERDITA DI TESSUTO: ci vuole tempo per riparare
INGRESSO DI MICROBI: necessario intervento immediato
- Il tempo di raddoppio dei comuni patogeni è dell’ordine di 20 min.
- Il numero di batteri patogeni mediamente necessario per produrre
un’infezione clinicamente evidente è di circa 105/gr di tessuto
- In linea teorica, in assenza di meccanismi di difesa, un singolo batterio
potrebbe raggiungere quel numero in circa 6 ore
=?
Come garantire in tutto l’organismo una difesa molto
rapida ed efficiente nei confronti di un’invasione
microbica?
• La maggior parte dei sistemi difensivi sono
concentrati nel torrente circolatorio
• E’ necessario far fuoriuscire tali sistemi difensivi dal
circolo nelle zone in cui sono necessari, senza
interrompere il flusso sanguigno. Questo è il
principale scopo dell’infiammazione.
Le difese fornite dall’infiammazione sono di
due tipi:
• LEUCOCITI, alcuni dei quali sono
specializzati nel combattere i batteri.
• PROTEINE DEL PLASMA, quali:
– OPSONINE
– Proteine del COMPLEMENTO
– ANTICORPI
altamente
L’INFIAMMAZIONE ACUTA E’ LA RISPOSTA AL DANNO DEI TESSUTI VASCOLARIZZATI.
IL SUO SCOPO E’ QUELLO DI RECAPITARE MATERIALI DIFENSIVI (CELLULE EMATICHE E LIQUIDI)
NELLA SEDE DEL DANNO.
NON E’ UNO STATO, MA UN PROCESSO.
1) Rottura vasi e emorragia
2) Perdita cellule
3) Ingresso di microrganismi
patogeni
I componenti delle risposte infiammatorie acuta e cronica: cellule e proteine
circolanti, cellule dei vasi sanguigni, cellule e proteine della matrice extracellulare.
INFIAMMAZIONE ACUTA
INFIAMMAZIONE CRONICA
________________________________
ANGIOFLOGOSI
ISTOFLOGOSI
• L’angioflogosi è caratterizzata da imponenti
fenomeni vasculo-essudativi: i)modificazioni
emodinamiche del microcircolo, ii) aumento della
permeabilità del microcircolo con formazione
dell’essudato, iii) migrazione dei leucociti dai vasi
nell’interstizio.
• Nella istoflogosi i fenomeni vasculo-essudativi
sono molto attenuati, mentre prevale la migrazione di
cellule mononucleate (monociti e linfociti) nell’interstizio
e la loro moltiplicazione e differenziazione in elementi
morfologicamente e funzionalmente diversi (macrofagi,
cellule epitelioidi, linfoblasti, plasmacellule)
PATOGENESI
Noxa lesiva
Danno tissutale (necrosi cellulare)
Formazione di MEDIATORI
(molecole biologicamente attive)
Modificazioni vascolari e cellulari
RECETTORI ATTIVATORI DELLA
RISPOSTA INNATA E
DELL’INFIAMMAZIONE
I microorganismi patogeni e i
tessuti danneggiati vengono
riconosciuti grazie ad un sistema
di molecole recettoriali dette
Pattern Recognition Receptors
(PRR)
• I recettori circolanti sono in grado di
riconoscere strutture della membrana di
agenti microbici
( ad esempio la proteina C reattiva è stata
identificata perché capace di legarsi al
polisaccaride C dello pneumococco)
• Oltre a riconoscere strutture “non self”, alcuni
recettori circolanti riconoscono strutture
alterate del “self”. Ad es. le pentrassine
riconoscono cellule apoptotiche e materiale
nucleare di cellule morte.
Damage-associated molecular patterns (DAMPs), note
anche come allarmine, sono molecole rilasciate dalle cellule
stressate in fase di necrosi e agiscono come segnali di pericolo
endogeni per promuovere e esacerbare la risposta
infiammatoria.
I più noti DAMPs sono il gruppo ad elevata mobilità box-1
(HMGB1), S100A8 (MRP8, calgranulin A) e S100A9 (MRP14,
calgranulin B) e la siero amiloide A (SAA).
HMGB1 è una proteina nucleare non istonica che ha doppia
funzione.
In condizioni normali, HMGB1 si lega al DNA e facilita la
trascrizione genica.
In condizioni di stress, ad esempio lesioni o infezioni, HMGB1
viene rilasciato e favorisce l'infiammazione.
I TLRs legano DAMPs e PAMPs
Funzioni
Infezione (PAMPs)
Danno tissutale (DAMPs)
Microrganismi e danni tissutali
patogenici e non patogenici
(MAMPs e DAMPs)
Dopo il riconoscimento dei PAMPs o dei DAMPs, i recettori
della risposta innata, TLR, RLR e NLR possono innescare una
serie di trasduzioni del segnale e programmi genetici per
avviare risposte immunitarie innate.
Queste risposte immunitarie innate possono controllare
direttamente la replicazione o la diffusione di batteri e virus.
Inoltre, la risposta innata può anche innescare l'attivazione
dell'immunità adattativa attraverso l'induzione di presentazione
dell'antigene e molecole co-stimolatorie.
Difetti in qualsiasi fase del processo della risposta innata o
adattativa, possono aumentare la suscettibilità alle infezioni da
patogeni, mentre le risposte immunitarie eccessive possono
portare anche a molte malattie infiammatorie e sindromi
metaboliche
ANGIOFLOGOSI
• Modificazioni vascolari a livello del
microcircolo : variazioni del calibro
vascolare e del flusso ematico.
• Modificazione degli scambi sangueinterstizio ( modificazioni della
permeabilità) : ESSUDAZIONE
• Migrazione dei leucociti dai vasi verso
l’interstizio
Triplice reazione di Lewis:
1. Lo sfregamento della cute produce una
linea bianca che in seguito diventa rossa a
causa della vasodilatazione.
2. Dopo 15-30 secondi compare un alone
rosso intorno alla linea rossa, dovuto ad
una dilatazione delle arteriole intorno alla
linea rossa.
3. La linea rossa diventa bianca e rilevata
per la formazione di un ponfo, prodotto
dall’accumulo di liquido nello spazio
extravascolare.
Come si spiega una risposta
così veloce?
Occorre un segnale (mediatore)
già disponibile, pronto per agire
L’Istamina è un mediatore con queste
caratteristiche, perché è preformato
L'istamina è uno dei più importanti autacoidi* ed è formata dalla istidina: essa
è immagazzinata in concentrazioni elevate nei mastociti e basofili.
Istamina si trova anche in diversi tessuti, compreso il cervello, dove funziona
come neurotrasmettitore. Può giocare un ruolo in molte funzioni cerebrali
come il controllo neuroendocrino, regolazione cardiovascolare,
termoregolazione, ed eccitazione.
*autacoide deriva dal greco "autos" (sestesso) e "acos" (droga)
Qualsiasi sostanza presente naturalmente nell'organismo dotata di un'intensa
attività farmacologica.
Mastociti
MASTOCITI e
BASOFILI:
RILASCIO DI ISTAMINA
(mediatore chimico
dell’infiammazione
preformato)
AZIONE DELLE AMINE VASOATTIVE
(ISTAMINA)
• Vasodilatazione del microcircolo locale
• Aumento locale del flusso sanguigno in
arrivo (iperemia attiva) – aumento della
pressione idrostatica
• Diminuzione locale del deflusso sanguigno
(iperemia passiva) – aumento della
pressione idrostatica
AZIONE DELL’ISTAMINA:
Vasodilatazione ed Alterazione della
Permeabilità Vasale
RECETTORI H
ALTERAZIONE DELLA PERMEABILITA’ VASALE
Quindi l’Istamina è un mediatore chimico
dell’infiammazione….
…ma come si definisce un “mediatore”?
MEDIATORI CHIMICI dell’INFIAMMAZIONE
Gli eventi della reazione infiammatoria sono
dovuti alla liberazione di mediatori chimici.
Con questo termine intendiamo qualsiasi
sostanza che, liberata nel focolaio di flogosi,
sia
responsabile,
direttamente
o
indirettamente, di uno o più dei fenomeni
della risposta infiammatoria.
Per essere qualificato come mediatore
chimico dell’infiammazione, un composto
deve rispondere ad alcune condizioni,
quali:
• reperibilità nel focolaio infiammatorio
• capacità di riprodurre in tutto o in parte
gli eventi dell’infiammazione
• inibizione degli effetti infiammatori
evocati dal mediatore da parte di
antagonisti specifici
Si tratta di criteri abbastanza difficili da
applicare in tutti i casi.
Basti pensare che non possediamo
inibitori specifici per tutti i supposti
mediatori e che, se l’emivita del composto
è molto breve (come spesso succede), le
probabilità di determinarne la presenza
nei focolai di infiammazione sono molto
scarse.
Per es. l’istamina ha un’emivita molto breve e viene
rapidamente metabolizzata dalle diaminossidasi.
ISTAMINA
La degranulazione dei mastociti può avvenire in seguito a numerosi
stimoli:
•
•
•
•
•
•
Stimoli fisici, come traumi, freddo e calore
Frammenti del complemento chiamati anafilotossine (C3a, C5a)
Citochine (IL-1 e IL-8)
Proteine derivanti dai leucociti
Neuropeptidi (es. sostanza P)
Reazioni immunitarie tramite IgE legate ai mastociti
Principali effetti:
• Costringe le arterie più grandi
• Dilata le arteriole
• Aumenta la permeabilità delle venule
Le modificazioni vascolari dell’angioflogosi
Iperemia attiva
Vasodilatazione
Arteriolare e venulare
Apertura sfinteri
precapillari
 flusso locale
RUBOR
CALOR