Meccanismi di carcinogenesi epatica nel modello WHV/Marmota monax: ruolo
dell’integrazione virale
Il virus dell’epatite B della marmotta (WHV), strettamente correlato all’HBV e utilizzato come
modello di studio, è altamente oncogenico nel suo ospite naturale Marmota monax, inducendo
HCC in virtualmente il 100% di animali in 1-3 anni di infezione cronica, in forma di noduli epatici
rilevabili mediante monitoraggio ecografico (6).
La presenza di integrazioni clonali sia di WHV sia di HBV nella quasi totalità degli HCCs da
soggetti con infezione cronica ed il fatto che l’inserzione di DNA nel genoma cellulare sia un
evento di per sé mutagenico, suggeriscono che l’integrazione di DNA di WHV e di HBV abbia un
ruolo importante nella cancerogenesi epatica.
Nel modello WHV/Marmota monax, l’inserzione di DNA virale causa frequente attivazione di
proto-oncogèni della famiglia myc, in particolare N-myc2. L’attivazione di N-myc2 può essere
causata da integrazione WHV sia presso il gene, sia nei loci distali b3n e win (1,2,4). Elementi
S/MAR (Scaffold/Matrix Attachment Region), elementi noti per il ruolo nell’organizzazione
strutturale e nella regolazione dell’espressione di interi domini cromosomali, sono stati identificati
in tali loci distali in vicinanza dei siti d’inserzione suggerendo che possano essere coinvolti nel
meccanismo di attivazione “a distanza” di N-myc2 causato dall’inserzione di WHV-DNA nei loci
distali (3,5,7).
S/MARs sono state anche riportate in alcuni siti d’inserzione di HBV ed altri virus oncogeni, tra
cui HPV e MMLV, suggerendo un ruolo generale per l’integrazione virale presso le S/MARs nello
sviluppo di tumori. Nonostante le differenze di geni cellulari bersaglio dell’integrazione di WHV
ed HBV, è possibile che alcuni meccanismi molecolari alla base dell’attivazione di geni cellulari
siano condivisi dalle integrazioni di WHV ed HBV.
