GENERALITA` L` Ipofisi, o ghiandola pituitaria, è una delle ghiandole

IPOFISI
GENERALITA’
L’ Ipofisi, o ghiandola pituitaria, è una delle
ghiandole endocrine più importanti del nostro
organismo perché produce numerosi ormoni
mediante i quali controlla l’attività di altre
ghiandole endocrine; inoltre essa immagazzina
e immette in circolo neurormoni di
provenienza ipotalamica.
L' ipofisi è la ghiandola più importante di tutto il sistema
endocrino, ed è stata definita "ghiandola guida" per le sue
azioni: essa infatti "impartisce ordini" alle altre ghiandole
endocrine.
A forma di pisello è attaccata all'ipotalamo, che regola la
secrezione ipofisaria tramite l'impiego di neurormoni. Grazie a
questa retroazione (o feedback) il sistema nervoso e quello
endocrino sono strettamente collegati tra loro.
Quando parte un ordine dall' ipotalamo, l' ipofisi secerne
ormoni (tropine ipofisarie) che a loro volta vanno a stimolare le
altre ghiandole endocrine con liberazione dei loro ormoni nel
circolo sanguigno.
Quando tali ormoni hanno raggiunto una certa quota,
l'ipotalamo stimola l’ipofisi a secernere altri ormoni che portano
alla ghiandola attivata il messaggio di sospendere la produzione.
ANATOMIA
STRUTTURA
LOCALIZZAZIONE
Si trova posizionata nel fondo
della sella turcica dello sfenoide,
avvolta dalla dura madre
Eminenza
mediana
Tuber cinereum
Superiormente presenta il punto di
attacco con l’encefalo, il peduncolo
ipofisario, davanti al quale si trova
il chiasma ottico
Questo
rapporto
è
molto
importante, poiché in caso di
ingrossamento
dell’ipofisi
(tumore)
il
chiasma
viene
compresso e si hanno difetti alla
vista (dalle parti laterali del campo
visivo).
Pars
tuberalis
Peduncolo
ipofisario
Sella turcica
ADENOIPOFISI
Pars
distalis
Peduncolo
infundibulare
NEUROIPOFISI
Pars nervosa
Pars
intermedia
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ADENOIPOFISI
Pars tuberalis
Peduncolo
ipofisario
Pars tuberalis
E’ un prolungamento
prossimale
dell’adenoipofisi, che riveste
in parte o in tutto il
peduncolo ipofisario ed è la
regione più vascolarizzata
dell’ipofidi, in virtù della
presenza del sistema portale
ipofisario.
In essa si osservano essenzialmente due tipi cellulari:
• secretorie ( glicogeno e ciglia apicali);
ADENOIPOFISI
Pars intermedia
È formata da cordoni di
cellule secretrici dotate
di granuli, destinate
prevalentemente alla
secrezione di MSH, che
agisce sulla produzione
di melanina.
Pars intermedia
• follicolari (non mostrano attività secretoria e si pensa che
giuochino un ruolo catabolico che consenta l’eliminazione di
cellule esaurite).
CRF
ADENOIPOFISI
PARS DISTALIS
TRF
GH
ACTH
TSH
PRH
FSH
LH
LH /FSH
PRL
TIROIDE
CORTICOSURRENE
FEGATO
NEUROIPOFISI
GnRH
GH-RF
OVAIO
OVAIO
OSSO
TESTICOLO/
SPERMATOGENESI
GHIANDOLA
MAMMARIA
GLUCOCORTICOIDI
ESTROGENO
ALDOSTERONE
PROGESTERONE
ANDROGENI
TIROXINA
E’ il luogo di immagazzinamento degli
ormoni ipotalamici oxitocina e
vasopressina (ADH), che sintetizzate dai
nuclei ipotalamici sopraottico e
paraventricolare vengono trasportate
sotto forma di granuli lungo gli assoni
del tratto sopraottico-ipofisario alla
neuroipofisi .
Nucleo
sopraottico
IGF-1
Costituisce la componente più importante della ghiandola ipofisaria. I principali
ormoni sono i seguenti:
• somatotropina, ormone dell’accrescimento o GH che possiede anche diverse azioni
metaboliche;
•adrenocorticotropina o ACTH, sviluppa, mantiene in attività e stimola la corteccia
surrenale;
• tirotropina o TSH, assicura lo sviluppo della tiroide, la mantiene in funzione e ne
stimola l’attività;
Vengono liberati in risposta a diversi
stimoli, come la suzione del capezzolo e
la distensione del collo dell’utero
(oxitocina), aumento dell’osmolarità
sanguigna e diminuizione del volume
sanguigno circolante (vasopressina).
OXITOCINA
ADH
• gonadotropine, ormoni sessuali, distinte in follicolotropina o follicolo stimolante
(FSH);luteotropina o ormone luteinizzante o LH;
• prolattina (PRL), promuove la lattazione nei mammiferi.
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FISIOLOGIA
L’ipofisi controlla :
Accrescimento corporeo
Metabolismo dell’acqua e dei principi nutritivi
Resistenza allo stress
Pressione arteriosa
Funzioni riproduttive
Produzione e emissione del latte
Pigmentazione cutanea
Parto
Alcune funzioni del sistema nervoso
IPOTALAMO
FEEDBACK CORTO
-
•Gli stessi ormoni
adenoipofisari si
autoregolano agendo
sull’ipotalamo e
influenzando così la sintesi
e/o la secrezione dei fattori
ipotalamici. Questo
meccanismo di
retroazione viene
denominato feedback
“corto”che si realizza per
mezzo dell’esistenza di
vasi portali corti che
uniscono l’ipofisi con l’
ipotalamo.
FATTORI
DI
RILASCIO
+
FATTORI
INIBENTI
-
ADENOIPOFISI
FEEDBACK
+ FATTORI
DI
RILASCIO
+
•Per alcuni ormoni è
operante un meccanismo di
feedback negativo, e talora
positivo, da parte degli
ormoni secreti dalle
ghiandole endocrine
controllate dall’ipofisi.
ORGANO BERSAGLIO
AUMENTO O RIDUZIONE DELLA SECREZIONE
DI ORMONI IPOFISARI
L’aumento delle dimensioni e del numero di un gruppo di
cellule prende il nome di adenoma ipofisario;
gli adenomi sono quasi costantemente neoformazioni: tumori
benigni
Si distinguono in:
microadenomi le dimensioni non superano 1 cm di diametro
macroadenomi le dimensioni sono superiori a 1 cm di diametro
Questa distinzione è importante perché i microadenomi hanno
la tendenza a restare tali per sempre mentre i macroadenomi
hanno la caratteristica di aumentare progressivamente di
dimensioni.
In quest’ultimo caso possono determinare fenomeni di
compressione sulle cellule vicine con conseguente deficit di
secrezione di una o più tropine ipofisarie.
ADENOMI IPOFISARI
Tali adenomi sono nella maggior parte funzionanti:
40-45% rappresentato da prolattinomi
20-30% da adenomi GH-secernenti
8-10% da adenomi ACTH-secernenti
1-2% da gonadotropinomi e tireotropinomi
25% è costituito dai cosiddetti adenomi “non
secernenti”
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E’ importante ricordare che in parecchi casi
gli adenomi non modificano soltanto la
formazione di un ormone; in queste malattie si
ha una situazione di multiple alterazioni
ormonali cosiddetti adenomi misti
Uno studio completo della funzione ipofisaria,
eseguita con prelievi basali e durante test
dinamici, potrà definire in maniera completa
le caratteristiche dell’adenoma.
Alcuni adenomi ipofisari, infine, si presentano
in associazione con tumori che insorgono a
carico di organi che hanno in comune con
l’ipofisi l’origine embrionale; sono gli
adenomi che fanno parte delle sindromi MEN
(Multiple Endocrine Neoplasia).
MALATTIE ADENOIPOFISARIE
E’ inoltre frequente che l’adenoma non mostri alcun
eccesso di secrezione; in questo caso si parla di adenoma
ipofisario non funzionante
I disturbi che esso determina sono legati alle sue
dimensioni e alla compressione che esso esercita sulle
struttura vicine.
Inoltre l’adenoma può causare una riduzione della
formazione di ormoni ipofisari, per il danneggiamento
delle cellule dell’ipofisi; in questo caso si ha il quadro
dell’ipopituitarismo (parziale o totale).
•
•
I quadri clinici di alterazione dell’ adenoipofisi possono
raccogliersi in due grandi gruppi:
quelli dovuti ad una primitiva compromissione
anatomica o funzionale dell’ipotalamo;
quelli riconducibili al primitivo e diretto
interessamento dell’ipofisi.
Possiamo anche fare una distinzione tra ipofunzioni ed
iperfunzioni oppure tra affezioni neoplastiche e non
neoplastiche.
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QUALI ORMONI PRODUCE
L’ ADENOIPOFISI
- PRL (Prolactin)
- GH (Growth Hormone),
- ACTH (Adreno Corticotrophic Hormone),
- LH ed FSH (Luteinizing Hormone e FollicleStimulating Hormone)
- TSH (Thyroid Stimulating Hormone).
MALATTIE ADENOIPOFISARIE
IPOPITUITARISMO
L’ insufficienza ipofisaria è caratterizzata da una
ridotta o assente secrezione di ormoni dell’
adenoipofisi. Si parla di :
Panipopituitarismo se è compromessa la
secrezione di tutte le tropine.
Ipopituitarismo parziale se è compromessa la
secrezione solo di alcune.
Unitropico se il deficit interessa una sola tropina.
IPOPITUITARISMI
• L’ipopituitarismo totale dell’ età prepubere è contrassegnato da 2
caratteristiche essenziali: il nanismo e l’ ipogonadismo
Si distinguono in:
• L’ipopituitarismo totale dell’età adulta è raro e può essere dovuto
•
•
ipopituitarismi totali dell’ età prepubere,
•
ipopituitarismi totali dell’età adulta,
•
ipopituitarismi parziali.
•
a compromissione dei centri ipotalamici, a necrosi
dell’adenoipofisi, a tumori ipofisari e si associa a oligomenorrea
nella donna e diminuzione della libido e della potenza nell’uomo.
Nell’ipopituitarismo parziale, non tutte le funzioni ipofisarie sono
compromesse. La deficienza isolata di GH nell’adulto ha scarsa
espressione clinica ( può anche rappresentare la prima fase
dell’evoluzione di una neoplasia ipofisaria). Rari sono i casi di
deficit di TSH e di ACTH.
Più frequente è l’iposecrezione gonadotropinica dovuta o per
primitiva alterazione ipofisaria o, come spesso accade, per
primitiva compromissione ipotalamica con deficit di Gn-RH
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MALATTIE ADENOIPOFISARIE
IPERPITUITARISMO
L’ iperfunzione adenoipofisaria è generalmente
sostenuta da adenomi ipofisari iperfunzionanti.
Essi di regola ipersecernono una sola tropina. Più
raramente, l’iperfunzione è sostenuta
dall’eccesso di produzione di neurormoni di
liberazione da parte di tumori ipotalamici o
ectopici.
IPOFISI E PROLATTINA
PROLATTINA (PRL)
•
•
•
•
•
La secrezione e sintesi di PRL sono regolate dal S.N.C. e dagli ormoni
sessuali. Nella donna in età fertile la prolattinemia è più elevata (5-20
ng/ml) che nel maschio (3-15 ng/ml) o nella donna in postmenopausa.
L’ ipotalamo esercita un’azione inibente continua (prolattostatina o PIF) e
stimolatoria (prolattoliberina o PRF) .
Gli ormoni sessuali, principalmente gli estrogeni (ma anche gli androgeni),
regolano la sintesi e la secrezione di prolattina, mediante un’azione che si
attua sia a livello ipotalamico, con una diminuizione del PIF, sia anche
direttamente a livello ipofisario con una stimolazione della secrezione
dell’ormone.
Il progesterone, invece, ne provoca la diminuizione, ma solo quando la
concentrazione di prolattina in circolo risulti aumentata.
La secrezione di prolattina aumenta anche durante gli stress e inoltre
possiede un’azione luteotrofica e luteolitica.
IPOFISI E PROLATTINA
Fattori che stimolano il rilascio di prolattina:
Serotonina
β endorfine
Stress
Esercizio fisico
Estrogeni
TRH
Fattori che inibiscono il rilascio di prolattina
Dopamina
Oppioidi
Glucocorticoidi
Ormoni tiroidei
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PROLATTINA
CONDIZIONI PATOLOGICHE
IPERPROLATTINEMIA
In condizioni fisiologiche
• Stimola lo sviluppo del seno nella donna
• Induce la secrezione di latte dopo il parto grazie allo stimolo
provocato dalla suzione del lattante
E’ dovuta in genere ad adenoma ipofisario secernente
prolattina.
E’ uno degli adenomi ipofisari di più frequente
riscontro.
Le cellule che secernono PRL aumentano la loro
funzione e il risultato è un aumento dei livelli di PRL
nel sangue.
headache
Visual field
abnormalities
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SOMATOTROPINA (GH)
IPOFISI E GH
È l’ormone più importante per l’accrescimento dei mammiferi. Le cellule della
pars distalis dapprima sintetizzano un precursore o proormone, che è poi
convertito in somatotropina, la quale viene immagazzinata in forma di granuli
secretori. I livelli basali del GH circolante sono in genere al di sotto dei
2ng/ml, mentre i picchi secretori raggiungono valori tra i 5 e i 40 ng/ml.
La secrezione di GH è regolata dall’ipotalamo mediante due fattori, uno
stimolante chiamato GH-RF (somatoliberina), e l’altro inibente denominato
somatostatina o GH-RIF. I fattori che promuovono la secrezione dell’ormone
somatotropo sono l’esercizio fisico, l’ipoglicemia da insulina o da digiuno, la
carenza di proteine, lo stress.
GH-RIF e GH-RF sono a loro volta controllati da diversi neurotrasmettitori e
neuropeptidi ipotalamici e, particolarmente a livello epatico, dai livelli
circolanti di somatomedina-C (fattore di crescita insulino-simile, IGF-1):
attraverso l’azione di questo mediatore il GH stimola la sintesi proteica. A
livello degli zuccheri, il GH agisce frenando la loro utilizzazione da parte delle
cellule e permettendo la loro trasformazione in aminoacidi.
Fattori che stimolano il rilascio di GH
Sonno
GHRH
Stress
Ipoglicemia
Digiuno prolungato
Alcuni farmaci
Fattori che inibiscono il rilascio di GH
Iperglicemia
Obesità
Somatostatina
Corticosteroidi
Il GH, attraverso la produzione di un altro ormone, il fattore di crescita 1 simile all'insulina
(IGF-1), favorisce l'assorbimento degli aminoacidi, il che permette lo sviluppo muscolare;
migliora la sintesi del DNA e RNA, rende più facile l'assorbimento dei carboidrati e
aumenta la ritenzione dell'azoto. La possibilità che l'ormone interagisca con determinate
cellule bersaglio è garantita, in condizioni normali, dalla presenza di recettori specifici per
l'ormone: l'interazione ormone-recettore determina una variazione della funzione dell'organo
bersaglio.
ORMONE SOMATOTROPO (GH)
E’ l'ormone che controlla la crescita: stimola infatti la
divisione cellulare e la sintesi delle proteine in tessuti come l'
osso e la cartilagine.
Una sua carenza in età infantile provoca un ridotto
accrescimento scheletrico ed un ritardato sviluppo sessuale,
mentre al contrario un'eccessiva produzione porta a fenomeni
di gigantismo.
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BASSA STATURA DA
DEFICIT DI GH
•Il deficit unitropico di GH è
generalmente congenito e si
manifesta con il quadro tipico
del nanismo armonico
ipofisario.
•Esso può essere l’espressione
di un’alterazione primaria
delle cellule somatotropiniche,
ivi incluse anche le alterazioni
del gene che codifica il GH, o
di alterazioni della secrezione
di GHRH.
CAUSA DI DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA?
I meccanismi che possono determinare una condizione di
deficit di ormone della crescita o della sua attività, sono
differenti:
•Insufficiente secrezione, da parte dell'ipotalamo, di GHRH
(growth hormone releasing hormone), l'ormone che stimola la
produzione ipofisaria di ormone della crescita
•Scarsa produzione di ormone della crescita da parte
dell'ipofisi
•Ridotta o assente produzione di IGF-I
•Alterazioni o assenza dei recettori per l'ormone della crescita.
Sindrome clinica caratterizzata dall’arresto della crescita dovuto a ridotta secrezione di GH.
Caratteristiche:
-riduzione della velocità di crescita al di sotto dei 5 cm per anno.
-ritardo di comparsa dei caratteri sessuali secondari (non dovuto a deficit gonadotropico)
alla pubertà.
-alti meno di un 150 cm e proporzionati di peso
-estremità molto piccole, pelle fine e delicata, che diviene presto rugosa e conferisce al soggetto
un aspetto senescente.
-intelligenza normale
BASSA STATURA
Vi è tendenza all’ipoglicemia da digiuno, dovuta al deficit
di GH.
Lo studio della secrezione spontanea dell’ormone con le
appropriate prove di stimolo e con il dosaggio dell’IGF-I,
ci permetterà di poterlo differenziare da altre condizioni
che comportino ritardo di crescita. I ritardi costituzionali
di crescita , le basse stature genetiche presentano risposte
normali alle prove stimolatorie.
Il nanismo di Laron, dovuto a una sindrome genetica di
resistenza all’ormone, presenta livelli elevati di GH e
livelli ridotti di IGF-I che non rispondono alla
somministrazione esogena dell’ormone.
Il nanismo ipotirodeo è facilmente distinguibile sul piano
clinico e biochimico (T3 e T4 bassi; TSH elevato).
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TEST DI STIMOLO
Per tutte le prove di stimolo al tempo 0 minuti
(t=0) deve essere eseguito un prelievo di sangue
per la determinazione basale dell’ormone.
Per ridurre l’effetto dello stress deve essere
raccolto un campione prima del t=0 (t=-30 min).
Subito dopo si inietta lo stimolo ed i tempi
successivi in cui occorre eseguire il prelievo di
sangue venoso sono tutti calcolati dal momento
in cui è terminata la somministrazione dello
stimolo stesso.
TEST CON GHRH+PIRIDOSTIGMINA
La secrezione di GH alla singola iniezione in bolo ev del GHRH
presenta una grande variabilità di risposta inter-ed intraindividuale,
probabilmente dovuta alla variazione episodica della secrezione
endocrina di somatostatina. Il pre-trattamento con una sostanza in
grado di ridurre il tono somatostatinico endogeno, quale la
piridostigmina, induce un incremento nella secrezione del GH
riducendo la variabilità delle risposte stesse del GH.
PROCEDURA DEL TEST
Si somministrano 60 mg per os di piridostigmina, 60 minuti prima
della somministrazione di GHRH (1mg/kg in bolo ev)
VALUTAZIONE DEL TEST
Deficit a patogenesi ipofisaria: picco di GH ripetutamente inferiore a
20 μg/l
TEST CON GHRH
Il GHRH induce la secrezione del GH da parte dell’ipofisi. Il
test diagnostico è indicato in tutti i casi in cui si voglia valutare
la reale capacità ipofisaria di secernere il GH e, quindi, lo stato
dell’asse ipotalamo-ipofisario, permettendoci di discriminare la
natura del GHD (ipofisario e/o ipotalamico).
PROCEDURA DEL TEST
Si somministrano1μg/kg in bolo ev di GHRH.
VALUTAZIONE DEL TEST
Deficit a patogenesi ipofisaria: picco di GH ripetutamente
inferiore a 10μg/l
TEST DI TOLLERANZA INSULINICA (ITT)
La risposta ipofisaria all’ipoglicemia indotta
dalla somministrazione di insulina è stato uno
dei primi test utilizzato per valutare la
secrezione di GH ( l’ipoglicemia sopprime il
tono somatostatinico). Il test è potenzialmente
pericoloso : sono stati descritti decessi durante
la sua esecuzione, per cui i bambini devono
essere attentamente monitorati.
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TEST DI TOLLERANZA INSULINICA (ITT)
PROCEDURA DEL TEST
La dose d’insulina varia a seconda delle condizioni cliniche del bambino e del valore
basale di glicemia.
-glicemia<50 mg/dL , non somministrare insulina
-glicemia 50-65 mg/dL, insulina 0.1 Ul/kg in bolo ev
-glicemia>65mg/dl, insulina 0.1-0.15 Ul/kg in bolo ev
La dose deve essere dimezzata in caso di un ipopituitarismo, aumentata (0.2-0.3 U/kg) in
situazioni di resistenza all’insulina ( acromegalia, Cushing, obesità).
Se dopo la somministrazione, a distanza di 30 minuti, non si riscontra un valore
glicemico<50mg/dL, attendere almeno per altri 30 minuti prima di somministrare la
colazione.
VALUTAZIONE DEL TEST
Perché il test possa essere considerato valido è indispensabile, oltre alla riduzione della
glicemia al di sotto di 40 mg/ml, la comparsa di tachicardia, sudorazione, confusione
mentale, sonnolenza. In genere il picco di GH si osserva tra i 45 e i 90 min con un
incremento, nel soggetto normale, di almeno 10 ng/ml. L’ipoglicemia è un potente
stimolo anche per la secrezione di ACTH e di PRL.
TEST CON GHRH + L-ARGININA
La secrezione di GH alla singola iniezione in bolo ev del
GHRH presenta una grande variabilità di risposta inter-ed
intraindividuale, probabilmente dovuta alla variazione
episodica della secrezione endogena di somatostatina. Il
pre-trattamento con una sostanza in grado di ridurre il tono
somatostatinico endogeno, quale l’arginina, induce un
incremento nella secrezione del GH riducendo la
variabilità delle risposte stesse del GH.
PROCEDURA DEL TEST
Si somministrano in circa 30’ 0.5 g/kg ev di arginina.
Al termine dell’infusione si somministrano in bolo 1μg/kg
di GHRH
TEST CON L-ARGININA
Il test è impiegato per la valutazione della riserva ipofisaria di
GH in quanto l’arginina rappresenta un importante stimolo
metabolico per la secrezione di GH.
PROCEDURA DEL TEST
Si somministrano 0.5g/kg ev da effettuare in 30’ (dose max
30g).
VALUTAZIONE DEL TEST
In genere il picco di GH si osserva tra i 45 e i 90 min con un
incremento, nel soggetto normale, di almeno 10ng/ml.
TEST CON CLONIDINA
La clonidina agisce attraverso la stimolazione dei
recettori α2-adrenergici con conseguente secrezione di
GHRH nel circolo portale ipofisario.
PROCEDURA DEL TEST
Viene somministrata per os 100-150μg/m2 di superficie
corporea.
VALUTAZIONE DEL TEST
Il picco secretorio di GH si osserva dopo 60-120 min e
supera, in genere, gli 8-10 ng/ml nel soggetto normale.
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TEST CON LEVODOPA
La L-DOPA supera la barriera ematoencefalica e nel
cervello è convertita rapidamente in dopamina
determinandola liberazione di GH. Il test è indicato per
valutare le riserve di GH.
PROCEDURA DEL TEST
Si somministrano 290mg/m2 o 10 mg/kg per os.
VALUTAZIONE DEL TEST
In genere l’incremento massimo di GH si osserva tra i
60 e i 90 min ed è considerato normale quando supera i
10ng/ml.
TEST CON GLUCAGONE
Il glucagone sembra stimolare la secrezione di GH direttamente
o indirettamente tramite l’ipoglicemia secondaria successiva
all’ipoglicemia indotta dal glucagone stesso. Il picco di risposta
dipende dal modo in cui è stato somministrato l’ormone. Il test
è utile per valutare le riserve di GH (ed eventualmente di
cortisolo) in bambini di età inferiore ai 2 anni.
PROCEDURA DEL TEST
Si somministrano 50 μg/kg im o ev 100 μg/kg im. Nei
bambini più piccoli se la glicemia è < 50mg/dL occorre non
somministrare glucagone per prevenire la comparsa di gravi
ipoglicemie tardive.
VALUTAZIONE DEL TEST
Nel soggetto normale l’incremento medio è, in genere,
superiore agli 8-10 ng/ml.
TEST DI GENERAZIONE IGF-I
TERAPIA CON GH BIOSINTETICO
Il test dovrebbe essere eseguito in pazienti che
siano già stati sottoposti ad un test di stimolo per
il GH il cui risultato abbia evidenziato normalialti valori di picco di GH, pur in presenza di
basse concentrazioni di IGF-1 per età e stadio
puberale.
Attualmente il GH è sintetizzabile con tecniche di DNA
ricombinante
Il GH di provenienza animale è stato ritirato dal
commercio alla fine degli anni ’70 per il rischio di
contrarre il morbo di Creutzfeld-Jacob.
PROCEDURA DEL TEST
Il GH (0.033 mg/kg sc) deve essere
somministrato la sera per 4 giorni consecutivi.
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GIGANTISMO
IPERPITUITARISMI SOMATOTROPINICI
Sono rappresentati da :
• gigantismo, quando l’ipersecrezione del GH
avvenga in età nella quale l’accrescimento
osseo-cartilagineo in lunghezza sia ancora
attivo
• acromegalia, quando tale iperproduzione si
avveri dopo l’arresto dell’accrescimento
cartilagineo.
IPERSECREZIONE DI GH
Il gigantismo ipofisario è
un’affezione rarissima. La
frequenza è maggiore nei
maschi rispetto alle
femmina. Un eccessiva
secrezione di GH porterà
ad un eccessivo
accrescimento, soprattutto
delle ossa lunghe. Tali
individui possono
raggiungere un’altezza di
circa 2.45m
ACROMEGALIA
L’eccessiva secrezione di GH nell’adulto determina il
quadro clinico dell’acromegalia.
L’ormone stimola la crescita degli organi bersaglio;
come conseguenza dei suoi eccessivi livelli nel sangue
aumentano i fenomeni di apposizione ossea (crescita
delle ossa).
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Le ossa lunghe si accrescono
solo in larghezza e si
ispessiscono, perciò la statura
dell’individuo rimane invariata.
Si realizza, invece, uno sviluppo
eccessivo soprattutto al viso
(specie là dove esistono ancora
le cartilagini):
le arcate orbitarie, mandibola e
zigomi sporgenti;
naso ingrossato.
Il viso assume così un aspetto
sgradevole, completamente
diverso da quello originario.
ACROMEGALIA
SEGNI
Aumento delle estremità
SINTOMI
Aumento del numero delle scarpe
Diastasi dentaria
Restringimento degli anelli
Ipertensione arteriosa
Artralgie
Cute ispessita
Modificazioni della facies
Visceromegalia
Cefalea
Gozzo multinodulare
Malocclusioni
Aumento ponderale
Sindrome del tunnel carpale
Alterata tolleranza ai carboidrati
Astenia
Diabete
Disturbi del visus
Restringimento del campo visivo
Iperidrosi, seborrea
Diminuzione e perdita del desiderio
sessuale (libido)
ADENOMA GH SECERNENTE
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IPOFISI E SURRENE
ACROMEGALIA
ADRENOCORTICOTROPINA (ACTH)
Assicura il mantenimento della struttura e della funzione
della corteccia surrenalica. La secrezione è regolata dal
fattore liberante CRF o corticoliberina sintetizzata
dall’ipotalamo. I suoi livelli basali variano fra 15 e 80 pg/ml.
ACTH
recettore
Colesterolo estereficato
adenilciclasi
Colesterolo libero
AMPc
ATP
La diminuizione dei corticoidi secreti dal surrene provoca
ipersecrezione di ACTH, un loro eccesso inibisce la
secrezione di questo ormone.
Complesso colesteroloproteina trasportatrice
Proteinchinasi
Proteinchinsi
inattiva
attiva
ribosomi
Sintesi di proteina
trasportatrice di
colesterolo
steroidi
mitocondrio
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ADENOMI ACTH-SECERNENTI
Sono la causa principale della malattia di
Cushing. La surrenectomia bilaterale può
determinare, nei soggetti portatori di malattia di
Cushing, una rapida espansione dell’adenoma
ipofisario ACTH-secernente: questa condizione è
nota come sindrome di Nelson.
ADENOMI ACTH-SECERNENTI
MALATTIA DI CUSHING
Il quadro clinico, indotto da un’eccessiva
esposizione ad alti livelli di glicocorticoidi,
costituisce la sindrome di Cushing (di origine
surrenalica o ectopica) . Con il termine di
malattia di Cushing (forma più frequente)
s’intende unicamente la forma di ipercortisolismo
endogeno dovuta a ipersecrezione di ACTH da
parte dell’ipofisi.
MALATTIA DI CUSHING
Rappresenta una malattia grave che espone il paziente a varie complicanze
cardiovascolari, metaboliche, psichiche, reumatologiche ed infettive che ne
riducono significativamente la qualità e l’aspettativa di vita
Il quadro clinico è caratterizzato da : obesità centripeta
Facies lunare
Ridotta crescita nel bambino
Irsutismo
Ipertensione
Oligo-amenorrea
Ridotta tolleranza glucidica
Osteopenia con fratture
Debolezza muscolare
Strie rubre
Edemi periferici
Disturbi psichici
Insufficienza cardiaco-congestizia
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MALATTIA DI CUSHING
La diagnosi si fonda principalmente sulle indagini di
esplorazione funzionale del sistema ipotalamo-ipofisosurrenalico e sui reperti ottenibili con tecniche per immagine.
Particolarmente utile è la prova di inibizionedi Liddle con bassa
dose (0.5mg per os di desametasone, ogni 6 ore per 2 giorni);
poiché una mancata risposta è presente anche in pazienti con
sindrome di Cushing, è necessario il suo completamento con la
prova di Liddle con alta dose (2mg per os di desametasone,ogni
6 ore per 2 giorni). Se al secondo giorno la escrezione urinaria
del CLU si riduce al di sotto del 50% del valore basale, ci si può
orientare verso la presenza di una malattia di Cushing; in caso
contrario l’origine della sindrome è corticosurrenalica o
ectopica.
La prova di stimolo con CRH è responsiva nella malattia,
mentre nella sindrome ACTH o CRH ectopico o surrenalico,
non risentono dello stimolo.
IPOFISI E SURRENE
La secrezione di ACTH è pulsatile ed ha una ritmicità circadiana
caratterizzata da un picco mattutino e da un progressivo declino
durante la giornata
Fattori che stimolano l’ ACTH
Corticotropina
Pasto
Stress (fisici, psichici)
Ipoglicemia
Vasopressina
Fattori che inibiscono l’ ACTH
Cortisolo
Gluococorticoidi di sintesi
Dopamina
GABA
IPOSURRENALISMO SECONDARIO
DEFICIT DI SECREZIONE DI ACTH
ADULTI
Astenia, adinamia, depressione, nausea,
ipotensione arteriosa, disidratazione, affaticabilità,
sonnolenza, pallore, anoressia, perdita di peso,
ipoglicemia, cute secca e sottile
ETA’ PREPUBERE Oltre ai sintomi descritti per l’adulto
abbiamo anche un difetto della crescita
Manca l’iperpigmentazione che è invece caratteristica
dell’iposurrenalismo primitivi o Addison
DIFETTO UNITROPICO IDIOPATICO DI
CORTICOTROPINA
Rara condizione che si manifesta con insufficienza
corticosurrenalica. L’assenza di iperpigmentazione
cutanea, i livelli basali di ACTH, consentono di
discriminare l’insufficienza corticosurrenalica
secondaria dall’insufficienza primitiva.
In quest’ultimo caso la somministrazione di ACTH
esogeno provoca un incremento del cortisolo plasmatico
e degli steroidi urinari . Le prove di stimolo del sistema
ACTH-secernente non promuovono secrezione di
ACTH, eccezione con CRH (o CRF) che si rivela in
grado di produrre una efficiente risposta incretoria nei
pazienti con difetto ipotalamico.
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TIROTROPINA (TSH)
•
•
•
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE
La tirotropina viene sintetizzata dalle cellule
tirotropiche dell’ipofisi, la cui funzione viene
stimolata dall’ipotalamo mediante la tiroliberina o
TRH.
I livelli sierici oscillano tra 0,1 e 5μU/ml.
La secrezione di tirotropina viene a sua volta
inibita dagli ormoni tiroidei mediante un
meccanismo di feedback negativo.
DIFETTO UNITROPICO IDIOPATICO DI TSH
IPOFISI E TIROIDE
Il TSH prodotto dall’ipofisi si lega a recettori presenti nella
tiroide dove stimola la captazione di iodio, l’ormonogenesi e la
liberazione di T3 e T4.
Fattori che stimolano il TSH
TRH
Fattori che inibiscino il TSH
somatostatina
dopamina
Deficit piuttosto raro, che si manifesta con ipotiroidismo
centrale.
I livelli sierici di ormoni tiroidei liberi, soprattutto della
tiroxina, sono diminuiti, la funzione tiroidea appare
stimolabile dalla somministrazione di TSH esogeno, la
ricerca di Ab antitiroidei è negativa.
I livelli basali di TSH sono bassi e non stimolabili dal
TRH nelle forme di origine ipofisaria. Essi incrementano
dopo somministrazione di TRH esogeno nelle forme di
origine ipotalamica.
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IPOTIROIDISMO
ADULTO Letargia, costipazione, intolleranza al freddo,
fragilità di capelli, bradicardia, astenia, aumento di peso,
voce roca, cute secca, edema
NEONATO ipoattività, ipotermia, stipsi, ittero, disturbi
della suzione
ETA’ PREPUBERE nanismo disarmonico, cretinismo
DIFETTO UNITROPICO IDIOPATICO DI
GONADOTROPINE
È quasi sempre secondario a un’alterata
produzione ipotalamica di GnRH. I soggetti
affetti presentano uno scarso sviluppo dei
caratteri sessuali primari e secondari, amenorrea
nella donna.
Diagnosi. La prova di stimolazione con GnRH
permette di distinguere i casi di origine ipofisaria
da quelli di origine ipotalamica. In quest’ultimo
caso la somministrazione di gonadotropine
esogene provoca una risposta gonadica adeguata.
ADENOMA TSH SECERNENTE
Gli adenomi TSH secernenti sono molto rari.
Si manifesta con eccesso di TSH in circolo con
conseguente iperstimolazione tiroidea e ipertiroidismo.
Il quadro clinico è caratterizzato da ipertiroidismo
moderato associato a gozzo resistente alla terapia
tireostatica e mancanza di esoftalmo
GONADOTROPINE (FSH – LH)
•
•
•
•
•
Assicurano lo sviluppo e il mantenimento dell’ovaio e del
testicolo.
Sintesi e secrezione delle g. sono sotto controllo ipotalamico e si
attuano mediante la produzione di Gn-RH. La secrezione delle g. è
ciclica nella donna, continua nel maschio.
Nella donna l’FSH provoca la maturazione dei follicoli ovarici e
stimola la secrezione degli estrogeni da parte delle cellule follicolari
Gli estrogeni agiscono sull’ipotalamo e ipofisi provocando la
liberazione di LH, il quale stimola le cellule interstiziali dell’ovaio,
che secernono progesterone. Estrogeni e progesterone agiscono ,poi,
a livello dell’ipotalamo e dell’ipofisi liberando LH, per provocare
l’ovulazione.
Nel maschio l’FSH è fondamentalmente un ormone gametogeno.
LH stimola il testicolo, sia dal punto di vista endocrino (con
produzione di testosterone) che gametogenico.
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IPOFISI E GONADI
La secrezione dell’ LH e dell’ FSH varia con l’età, il sesso e,
nelle donne in rapporto alle varie fasi del ciclo mestruale.
UOMO
DONNA
LH stimola la sintesi di testosterone LH stimola la secrezione di
dalle cellule del Leydig
estrogeni e progesterone e la
produzione di androgeni ovarici
FSH stimola la componente tubulare
testicolare, la produzione della
proteina legante gli androgeni da
parte delle cellule del Sertoli, modula
la concentrazione dei recettori
dell’LH sulle cellule del Leydig
contribuendo indirettamente alla
steroidogenesi
IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO
Nelle donne il deficit di gonadotropine è facilmente
diagnosticabile perché causa disturbi del ciclo fino
all’amenorrea
Nei maschi si manifesta con riduzione dei caratteri sessuali
secondari (barba, peli acsellari e pubici), riduzione della forza
muscolare, infertilità
FSH controlla la maturazione dei
follicoli ovarici e stimola insieme
all’LH
la
stimolazione
estrogenica follicolare
SINDROMI ASSOCIATE A DISODINI DEL SNC E
A MALFORMAZIONI SOMATICHE.
SINDROME DI KALLMAN-DE MORSIER
Ipogenitalismo associato ad anosmia (perdita dell’olfatto), può
accompagnarsi ad anomalie somatiche (labbro leporino, sordità…).
Trasmessa per via autosomica dominante. Il difetto gonadotropinico è
dovuto al deficit di GnRH ipotalamico. I neuroni GnRH originano infatti
dal placode olfattorio. Più frequente nei maschi e si manifesta con
pubertà ritarda e si associa a statura maggiore della norma. Per la
diagnosi si esegue un esame olfattometrico.
SINDROME DI ALSTROM
Si trasmette in modo autosomico recessivo caratterizzato da
degenerazione retinica che conduce a cecità. Coesistono obesità, sordità,
nefropatia cronica e un ipogonadismo a genesi ipotalamica.
SINDROME DI PRADER-WILLI-LABHART
Dovuta a disomia uniparenterale (materna) del cromosoma 15.
Caratterizzato da ritardo mentale, bassa statura, ipogonadismo, legato ad
un difetto di GnRH ipotalamico.
Adenomi ipofisari gonadotropino secernenti
Sono un gruppo di tumori rari
Si manifestano in età medio-avanzata
La frequenza di tali tumori nella donna è sottostimata per la
difficoltà diagnostica in età menopausale
Si tratta quasi sempre di macroadenomi con tendenza
all’invasività
Clinicamente i pazienti giungono all’osservazione per cefalea e
disturbi visivi
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PUBERTA’ PRECOCE IDIOPATICA
Tale malattia è provocata dall’attivarsi anticipato della
produzione di GnRH. I giovani pazienti presentano una
maturazione sessuale anticipata, accompagnata da una
più veloce maturazione ossea che, è poi causa di ridotta
statura finale per saldatura precoce delle cartilagini di
crescita.
Diagnosi. I livelli gonadotropici sono aumentati in
relazione all’età e si accompagnano ad aumento degli
steroidi sessuali. Ciò permette di distinguere il quadro
dalla pubertà precoce di origine gonadica, che presenta
livelli gonadotropici soppressi. Il rilevo di livelli ACTH
e di steroidi corticosurrenalici normali, deporrà a favore
di una pubertà precoce centrale.
DIABETE INSIPIDO CENTRALE
La carenza di ADH è di solito dovuta alla perdita
di cellule secretrici neuroipofisarie, che può
derivare da:
• situazioni acquisite (traumi accidentali o
interventi chirurgici, neoplasie o lesioni
vascolari)
• o congenite (piuttosto rare trasmesse come
carattere autosomico dominante e legate a
mutazioni del gene che regolano la produzione di
ADH; oppure associate a diabete mellito, atrofia
ottica e sordità).
SINDROMI NEUROIPOFISARIE
DIABETE INSIPIDO
• È una condizione morbosa caratterizzata da
poliuria e polidipsia.
• Essa deriva da una inadeguata o assente
produzione di vasopressina (ADH) oppure
da una inefficacia dell’ormone a livello del
tubulo renale.
• Può quindi essere di origine centrale
(neurogeno) o periferica (nefrogeno).
DIABETE INSIPIDO: DIAGNOSI
Con le tecniche di immunofluorescenza indiretta (IFL) si possono
ricercare gli autoanticorpi nel plasma, che suggeriscono la presenza di
una forma di diabete insipido dovuta ad autoanticorpi.
Con il dosaggio radioimmunologico dell’ ADH possiamo distinguere
le forme neurogene, dove si trovano bassi livelli di ormoni, da quello
nefrogeno con livelli normali/alti di ADH (la concetrazione varia da 1
a 10 pg /ml).
Utile è il dosaggio dell’AMPc nefrogeno: nel diabete neurogeno la
sommnistrazione di ADH esogena produce antidiuresi e un aumento
dell’AMPc nelle urine dovuto all’attivazione di uno specifico
recettore; tale effetto non si verifica nella forma periferica dove il
sistema recettoriale è alterato.
Di grande ausilio sono la TAC e la RMN.
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IPERSECREZIONE DI ADH
Questa patologia rappresenta un esempio classico di
iperidratazione dovuta alla diminuita escrezione di
acqua libera. Sia l’acqua totale che il volume
intravascolare sono aumentati.
Le cause più comuni possono essere riunite in 2 gruppi:
1. secrezione ectopica di ADH, che deriva da tessuti
neoplastici (carcinoma broncogeno, duodenale….)
2. inappropriata secrezione ipotalamo-ipofisaria
dell’ADH.
Anche cause non neoplastiche, quali quelle infettive acute
e croniche dei polmoni, uso di farmaci, possono
produrre una inappropriata secrezione di ADH
ipotalamico.
MALFORMAZIONI
AGENESIA E IPOPLASIA IPOFISARIA
Caratterizzata dall’assenza o dall’estrema ipoplasia
dell’adenoipofisi. È di regola incompatibile con la
vita. Il quadro clinico è quello di un
panipopituitarismo, se il nenonato sopravvive alla
nascita.
SINDROME DELLA SELLA VUOTA
Affezione comune, dovuta all’assenza o alterato
sviluppo del diaframma sellare. In circa il 50% dei
casi è presente cefalea e obesità. Le manifestazioni
endocrine sono rare. La diagnosi viene in genere
confermata con TC e RMN.
IPERSECREZIONE DI ADH
DIAGNOSI
L’ipersecrezione di ADH comporta:
-iposodemia
-ipoosmolarità plasmatica
-iperosmolarità urinaria
-livelli di ADH circolanti molto elevati.
MALATTIE METABOLICHE
EMOCROMATOSI
Nell’emocromatosi è frequente la deposizione di
emosiderina in tutti i citotipi della adenoipofisi e
particolarmente nelle cellule gonadotropiche.
AMILOIDOSI
L’ipofisi è frequentemente interessata in corso di
amiloidosi sistemica. Non è pertanto eccezionale una
ipofunzione della ghiandola.
MUCOPOLISACCARIDOSI
Un accumulo di mucopolisaccaridi è frequente in
corso di sindromi di Hurler o di gargoilismo. Non è
eccezionale il quadro clinico o biochimico di
ipopituitarismo.
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PROCESSI INFIAMMATORI E GRANULOMATOSI
IPOFISITI BATTERICHE
Infiammazioni purulente del seno sfenoidale possono interessare la
sella turcica, la capsula e il parenchima ipofisario. L’affezione si
manifesta con meningismo e segni acuti di insufficienza
corticosurrenalica. Numerose altre malattie infettive (tubercolosi,
micosi..) possono determinare una ipofisite alla quale può conseguire
un ipopituitarismo.
IPOFISITE LINFOCITARIA
Affezione autoimmune che colpisce prevalentemente il sesso
femminile, insorgendo solitamente durante la gravidanza o il
puerperio. Il parenchima, infiltrato da linfociti e plasmacellule, va
incontro a progressiva distruzione. Ricerca di anticorpi anti cellule
ipofisarie
TRAUMI
L’ipopituitarismo può conseguire anche a traumi cranici. Il deficit è
generalmente di tipo ipotalamico (lesioni del peduncolo o della
vascolarizzazione ipofisaria).
AFFEZIONI IATROGENE
IPOPITUITARISMO DA IRRADAZIONE
Ipopituitarismo da terapia radiante diretta all’ ipofisi o in sede cranica
appare dovuta principalmente a danno ipotalamico. Le manifestazioni
cliniche più comuni sono rappresentate da deficit di GH e
dall’insufficienza gonadotropica. Non è raro un ipopituitarismo totale
associato a iperprolattinemia modesta.
ORMONI E FARMACI
Il trattamento con corticosteroidi può provocare una inibizione del
sistema ipotalamo-ipofiso-surrenalico, causando un iposurrenalismo
secondario. Nel soggetto in crescita può determinare un deficit secretivo
di GH. Deficit secretori, a carico delle rispettive tropine sono descritti
anche dopo trattamenti a lungo termine con ormone tiroideo e steroidi
gonadici. Terapie con estrogeni a dosi elevate o con neurofarmaci (ad
azione antidopaminergica, serotoninergica) possono indurre
iperprolattinemia.
FORME PSICOGENE
AMENORREA IPOTALAMICA
Nelle donne con alterazioni del tono affettivo e del
comportamento alimentare (anoressia nervosa e obesità),
si riscontrano frequentemente disordini del ciclo
mestruale determinati da un’ alterazione della secrezione
di GnRH e di conseguenza delle gonadotropine.
NANISMO PISCOSOCIALE
In condizioni di disagio affettivo, può manifestarsi un
rallentamento della crescita staturale dovuto a difetto
secretivo di GH. Questi soggetti, difficilmente
distinguibili da quelli con nanismo ipotalamo-ipofisario
vero, riprendono una crescita normale se l’ambiente di
vita viene modificato favorevolmente.
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