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TOOTH
RELATED
TISSUES:
Developmental
UN&DENTE
CONSISTE
DI VARIE
STRUTTURE goal
Tooth Development involves several steps
WABeresford
ENAMEL
DENTINE
A. Bud Stage
B. Cap Stage
C. Bell Stage
D and E. Dentinogenesis and
amelogenesis
F. Crown formation
G. Root Formation and
eruption
H. Function
GINGIVA
PULP
CEMENTUM
ALVEOLAR BONE
PERIODONTAL
LIGAMENT/ PDL
Essentials of Oral Histology and Embryology,
Ed: James Avery, 2nd edition. 2000.
LA FORMAZIONE DI UN DENTE E’ UN PROCESSO COMPLESSO
LA DENTIZIONE NORMALE NELL’UOMO HA DUE FASI
Primaria:
I2 C1 M2
inizio E28
eruzione 6m-3 aa
Secondaria
I2 C1 PM2 M3
inizio E140
eruzione 7-25 aa
4aa
10aa
30aa
Diseases of the tooth: the gene.c and molecular basis of inherited anomalies affec.ng the den..on Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology
pages n/a-n/a, 25 MAY 2012 DOI: 10.1002/wdev.66
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/wdev.66/full#fig1
LE ALTERAZIONI EREDITARIE DELLA DENTIZIONE
Possono essere suddivise in anomalie di:
Numero dei denti
Dimensione dei denti
Morfologia dei denti
LE ALTERAZIONI DEL NUMERO DEI DENTI POSSONO ESSERE:
SINDROMICHE E NON-SINDROMICHE
Selective Tooth Agenesis (STHAG)
Ipodontia < 6 denti assenti
Oligodontia > 6 denti assenti
Anodontia – assenza di una intera dentizione
Struttura del tessuto dentario
Eruzione dei denti nella cavità orale
STHAG non sindromica e sindromica
Fattori genetici ed ambientali - multifattoriale
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LE ALTERAZIONI DEL NUMERO DEI DENTI SONO MOLTO COMUNI
PRINCIPALI VIE DI SEGNALAZIONE DI UNA CELLULA
- Si trova qualche forma di agenesia dentaria nel 20% circa della
popolazione
- 85 voci in OMIM
- Le forme non-sindromiche di STHAG sono relativamente frequenti nei
Caucasici
- Sono in particolare ipodontie localizzate ad incisivi e premolari
- Sono spesso a carico di uno o due denti (frequenza fino all’8%)
- Le oligodontie sono più rare (0.25%)
- Le anodontie sono estremamente rare
DUE PATHWAYS PRINCIPALI REGOLANO LA NUMEROSITA’ DEI DENTI
1. LA SEGNALAZIONE MEDIATA DA WNT
http://www.youtube.com/watch?v=BAjyZIi8ij4
MOLTI GENI SONO RESPONSABILI DELLA STHAG NON SINDROMICA
STHAG1
STHAG3
STHAG4
STHAG6
STHAGX1
MSX1
PAX9
WNT10A
LTBP3
EDA
EDARADD
STHAG2
STHAG5
16q12.1
10q22.2-q21
AXIN2
msh homeobox 1
paired box 9
beta-catenin signaling
latent transforming growth factor 3
ectodysplasin A
EDAR-associated death domain in
oligodontia isolata
oligodontia autosomica dominante con
predisposizione al cancro colorettale
Mutazioni in alcuni di questi geni sono anche responsabili di sindromi in
cui l’agenesia dentaria è un sintomo principale.
DUE PATHWAYS PRINCIPALI REGOLANO LA NUMEROSITA’ DEI DENTI
2. LA SEGNALAZIONE MEDIATA DA EDA
STHAG SINDROMICA: LA DISPLASIA ECTODERMICA
La Displasia Ectodermica (DE) non è una singola malattia. È piuttosto un
gruppo di problematiche che derivano tutte da anomalie strutturali
dell'ectoderma.
Sono state identificate più di 150 differenti forme di DE. Benché alcune
delle forme abbiano cause genetiche diverse, i sintomi sono molto simili.
La diagnosi è usualmente effettuata mediante osservazione clinica e
analisi della storia medica familiare, in modo da determinare se si tratta di
malattia autosomica dominante o di malattia autosomica recessiva.
Nel mondo sono stati segnalati 7.000 casi di persone a cui è stata
diagnosticata la condizione di DE. Alcune condizioni di DE sono presenti
solo in singoli gruppi familiari e derivano da mutazioni molto recenti.
La DE si può verificare in ogni gruppo etnico, benché sia decisamente
prevalente nel gruppo etnico caucasico.
Le varie forme di DE sono descritte come "condizioni ereditarie in cui sono
presenti anomalie di due o più strutture dell'ectoderma come denti, capelli,
peli, unghie, ghiandole sudoripare, struttura cranio-facciale, dita e altre
parti del corpo".
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DISPLASIA ECTODERMICA
DISPLASIA ECTODERMICA
Denti
Nello sviluppo del germe dentario si originano spesso denti
congenitamente assenti.
Altre volte si hanno denti che sono appuntiti o a forma di spina.
Lo smalto può anche essere difettoso.
Sono quasi sempre necessari trattamenti cosmetici dentali e i bambini
possono aver bisogno della dentiera fin dall'età di due anni. Man mano
che i bimbi crescono si rende più volte necessaria la sostituzione della
dentiera, fino al raggiungimento dell'adolescenza, quando diventa
praticabile l'opzione dell'impianto dentale. In altri casi può essere
operata la ricostruzione della corona. Può rendersi necessario un
trattamento ortodontico. Dato che il trattamento dei denti è piuttosto
complesso, l'approccio migliore è quello multidisciplinare.
STHAG SINDROMICA: LA SINDROME DI AXENFELD-RIEGER
Autosomica dominante
Causata da mutazioni di PITX2
Associato con ipodontia e malformazioni della camera anteriore
dell’occhio
PITX2 è uno dei primi markers molecolari dello sviluppo dentario
Dental abnormalities in a 5-year-old girl.
a) Intraoral view. Note that the upper incisors have been restored with
composite material to disguise their original conical shape.
b) Ortopantomogram showing absence of ten primary and 11 permanent
teeth in the jaws of the same individual.
DENTI SOPRANNUMERARI
Quelli supplementari somigliano a quelli della normale dentizione
Quelli rudimentali sono piccoli e di forma anomala
Frequenza:
Dentizione permanente: 3.2% della popolazione caucasica
Dentizione primaria: 1% (generalmente gli incisivi)
Ruolo critico del pathway di segnalazione di WNT i cui principali
target sembrano essere SHH ed FGF
Più frequentemente associati a sindromi
LA DISPLASIA (DISOSTOSI) CLEIDOCRANICA
E’ CAUSATA DA MUTAZIONI DI RUNX2
La disostosi cleidocranica o displasia cleidocranica è una malattia ereditaria
congenita causata da mutazioni del gene CBFA1 (o RUNX2) localizzato sul braccio
corto del cromosoma 6. Fattore di trascrizione – differenziamento osteoblasti.
È solitamente caratterizzata da una trasmissione autosomica dominante, ma in
certi casi la causa non riesce a essere identificata.
Colpisce l'apparato scheletrico in modo generalizzato, ma è chiamata così per le
deformità della clavicola e del cranio che sono spesso riscontrate nei pazienti affetti.
Tratti caratteristici della malattia sono:
Mancanza totale o parziale della clavicola.
Una mancata o ritardata chiusura delle fontanelle bregmatica e lambdoidea.
Scarso sviluppo di ossa e articolazioni, che rispecchia una bassa statura.
Fronte sporgente e ipertelorismo.
Mancato sviluppo della dentatura permanente e sviluppo di denti
sovrannumerari.
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LA POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE
E’ CAUSATA DA MUTAZIONI DI APC
La FAP è una malattia autosomica dominante con penetranza completa.
Esordisce in età infantile, benché la sua espressione si completi intorno alla terza
decade di età.
Viene acquisita una mutazione in eterozigosi del gene codificante la proteina
APC, che risiede nel braccio lungo del cromosoma 5.
La malattia esordisce quando il gene sano dell'APC subisce una mutazione tale
da non poter più supplire alla mancata funzionalità del prodotto proteico del gene
ereditato (two-hit hypotesis).
Tale condizione porta ad un'eccessiva proliferazione cellulare, con formazione di
polipi peduncolati e sessili e all'acquisione di ulteriori modificazioni geniche quali
la mutazione dei geni p53 e p16.
La delezione di APCnell’epitelio orale embrionale del topo è causa di denti
soprannumerari multipli.
LA SINDROME TRICO-RINO-FALANGEA
La sindrome tricorinofalangea (TRPS) è una patologia autosomica dominante
caratterizzata da malformazioni craniofacciali e scheletriche.
Sono stati descritti tre sottotipi:
il tipo I, causato da mutazioni nel gene TRPS1 sul cromosoma 8;
il tipo II, una sindrome da microdelezione coinvolgente i geni TRPS1 e EXT1;
e il tipo III, caratterizzato da grave brachidattilia, dovuta a metacarpi corti,
bassa statura, ma senza esostosi.
In aggiunta presenta anomalie dentali che includono la microdontia, un
ritardo nell’eruzione e denti soprannumerari.
Una forma particolare di poliposi familiare è denominata sindrome di Gardner,
caratterizzata da ipertrofia congenita dell’epitelio retinico (CHRPE), osteomi
(cranio, tibia, mandibola), denti soprannumerari e tumori cutanei e dei tessuti
molli.
LE ANOMALIE DELLA DIMENSIONE E DELLA MORFOLOGIA
ENAMEL KNOT
Ruolo di FGF8 (molari) e BMP4 (incisivi) nel definire un codice molecolare
per la forma del dente.
Domini di espressione di geni omeobox nel mesenchima.
In tooth development, the enamel knot is a localization of cells on an enamel
organ that appear thickened in the center of the inner enamel epithelium.
The enamel knot is frequently associated with an enamel cord.
The enamel knot is a signaling center of the tooth that provides positional
information for tooth morphogenesis and regulates the growth of tooth cusps.
The enamel knot produces a range of molecular signals from all the major
signaling families, such as Fibroblast Growth Factors (FGF), Bone
morphogenetic proteins (BMP), Hedgehog (Hh), TNF and Wnt signals.
These molecular signals direct the growth of the surrounding epithelium and
mesenchyme.
ENAMEL KNOT
LE ALTERAZIONI DELLA DIMENSIONE DEI DENTI
MICRODONTIA 2.5% - MEGADONTIA 1%
Denti singoli oppure intera dentizione
Il mesenchima dentale ha un ruolo nel determinare la dimensione dei denti
WNT5A è un importante determinante nella regolazione della dimensione
Michel aplasia (autosomica recessiva):
Sordità congenita, agenesia dell’orecchio interno, deformità dell’orecchio
esterno, microdontia. Può essere causata da omozigosi o eterozigote
composto con perdita di funzione di FGF3.
Displasia ortodentale (autosomica dominante):
Causata dalla microdelezione 11q13. Aploinsufficienza di FGF3 ed altri geni.
Caratterizzata da ingrossamento di canini e molari e perdita di udito.
Microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type II (MOPDII) is a
condition characterized by short stature (dwarfism) with other skeletal
abnormalities (osteodysplasia) and an unusually small head size
(microcephaly). Anomalie dentali inclusa microdontia. Autosomica
recessiva. Gene responsabile la pericentrina.
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LE ALTERAZIONI DELLA MORFOLOGIA DEI DENTI
Vi sono numerose variazioni della forma nella
dentizione umana a carico della radice o della
corona dei singoli denti.
Frequentemente multifattoriali.
Una delle anomalie più estreme della corona è
il dente doppio che si riscontra più
comunemente nella dentizione primaria.
La Sindrome di Rubinstein-Taybi (RSTS) è una malformazione congenita
caratterizzata da microcefalia, ostruzione dei dotti lacrimali, strabismo,
blefaroptosi, stenosi polmonare, iperlassita articolare, ipotonia,
reflusso gastroesofageo, coartazione aortica, formazione di cheloidi. I difetti
dei denti includono denti ad artiglio, incisivi a forma di cacciavite,
ipoplasia dello smalto e malocclusione.
Causata da mutazioni del coattivatore trascrizionale CREBBP.
Le sindromi di Turner e Klinefelter sono associate ad anomalie delle radici
dentali indicando un ruolo di geni sul cromosoma X.
LE ANOMALIE EREDITARIE DELLA STRUTTURA DEI DENTI
Il dente è formato da 3 tessuti specializaati calcificati:
Lo smalto, la dentina, il cemento.
Le anomalie ereditarie dello smalto sono conosciute collettivamente col nome di
amelogenesi imperfetta.
Le anomalie della dentina sono complessivamente note come dentinogenesi
imperfetta e displasia dentale.
Le anomalie del cemento sono rare e sono rappresentate primariamente dalla
ipofosfatasia.
LE ALTERAZIONI DELLA MORFOLOGIA DEI DENTI
La sindrome di Williams-Beuren (nota anche come sindrome di Williams)
è una malattia genetica rara con incidenza di circa uno su 20.000 nati vivi
nota fin dal 1961 è stata caratterizzata a livello molecolare nel 1993.
La sindrome di Williams-Beuren è caratterizzata da stenosi aortica
sopravalvolare (causata da un deficit di elastina), ritardo mentale associato
ad un carattere estremamente socievole ed estroverso anche con gli
estranei (quella che è stata descritta come personalità da "cocktail party"),
ritardo di crescita spesso associato ad insorgenza postnatale,
invecchiamento precoce e un aspetto del volto caratterizzato da tratti
grossolani, con palpebre edematose, epicanto, dorso nasale depresso e
narici antiverse, bocca larga con labbra carnose, guance paffute con
mandibola piccola.
Difetti dentali tra cui: agenesia dentaria, corona degli incisivi a forma
di piccolo cacciavite, accorciamento generalizzato delle radici.
Causa genetica:
Il 96% dei casi mostra una delezione di circa 1,5Mb nella regione 7q11.23
Tra i geni presenti in questa regione vi è anche quello per l'elastina.
LE ANOMALIE EREDITARIE DELLO SMALTO
- Molte malattie ereditarie sono associate a difetti dello
smalto.
- In OMIM, nel 2015, sono elencate 91 patologie che si
accompagnano a difetti dello smalto.
- Per 71 di queste è indicata l’eziologia molecolare o il
locus genetico.
- Nei casi con una base genetica nota la funzione della
proteina coinvolta includeva: enzimi, proteine
regolatorie, proteine della matrice extracellulare, fattori
di trascrizione e proteine transmembrana.
- Il difetto dello smalto più comune è una carenza di
smalto (ipoplasia dello smalto).
- La ipomineralizzazione è invece il difetto meno
frequente.
ALCUNE
SINDROMI
ASSOCIATE
AD
ANOMALIE
DELLO
SMALTO
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Syndromic Conditions Associated with Enamel Defects
LE ANOMALIE EREDITARIE DELLA DENTINA
Kohlschutter–Tonz syndrome [#226750]
AI, yellow teeth, seizures, spasticity, developmental delay
Tuberous sclerosis [#191100] TSC1
Enamel hypoplasia, multiple organ hamartomas
Focal dermal hypoplasia [#305600] PORCN
Enamel hypoplasia, skin atrophy/pigmentation, fat herniation, multiple papillomas,
digital anomalies.
Smith Magenis syndrome [#182290] RAI1 17p11.2
Enamel dysplasia, facial anomalies, speech delay, hearing loss
Vitamin D-dependent rickets type I [#264700] CYP27B1
Enamel hypoplasia/yellowish-brown disclouration, hypocalcemia,
hypophosphatemia, impaired bone formation
Autoimmune polyendocrinopathy [#240300] AIRE
Enamel hypoplasia, chronic mucocutaneous candidiasis, multiple autoimmune
endocrinopathies
COL1A1
DSPP
DSPP
DSPP
SMOC2
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