Ipotiroidismo

Tiroiditi
Ipotiroidismo
26-01-2012
Franco Grimaldi
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo
Azienda Ospedaliero Universitaria di Udine
Classificazione
Tiroidite acuta- suppurativa



Patologia infiammatoria acuta della ghiandola tiroidea di
solito di origine batterica, ma anche da funghi, parassiti,
virus.
Può interessare uno o entrambi i lobi
Si manifesta con dolore al collo, aumento di volume della
ghiandola tiroide, febbre, astenia, talora fenomeni di
compressione locale come disfagia e disfonia.

La funzionalità tiroidea rimane conservata.

È presente leucocitosi e VES elevata.
Tiroidite subacuta di De Quervain



Infiammazione transitoria della ghiandola tiroidea che si
manifesta con dolore al collo, talora febbre, malessere,
astenia, dolori muscolari.
Generalmente segue un’infezione virale delle prime vie
aeree.
Prevalenza del sesso femminile, F/M: 4/1, età insorgenza:
prevalentemente tra 40 e i 50 anni.
Tiroidite subacuta: sintomi
Dolore regione tiroidea
regione auricolare
deglutendo
muovendo collo
faringeo
monolaterale
Tiroide consistenza ↑
Tumefazione tiroidea
Sintomi generali: influenzali
febbre
ipertiroidismo
91%
64%
52%
38%
36%
27%
100%
45%
84%
57%
46%
Tiroidite subacuta







stagionalità: estate-autunno
è spesso preceduta da una infezione virale delle
prime vie aeree
esordio brusco dei sintomi locali e generali e di
eventuali sintomi di ipertiroidismo
durata 2-4 mesi (min.1-max.12)
possibile miglioramento e ricadute
possibile ipotiroidismo successivo lieve, breve
guarigione completa oltre 90%
Tiroidite silente e post-partum
È una tiroidite autoimmune a decorso subacuto
(2-6 mesi) con iniziale ipertiroidismo transitorio
in oltre 80% dei pazienti e possibile successivo
lieve ipotiroidismo transitorio nel 40%.
 Tumefazione tiroidea, quasi sempre diffusa, nel
54%
A differenza della tiroidite subacuta di De
Quervain:
 Non c’è dolore
 Non ci sono sintomi generali di tipo influenzale
 Evolve in tiroidite cronica nel 50% e più

Classificazione delle tiroiditi linfocitarie
e delle malattie ad esse correlate
A. Tiroiditi linfocitarie diffuse (autoimmuni)
1. Con gozzo
Tiroidite di Hashimoto classica
varianti cliniche
del bambino
del giovane
dell’adulto
post-partum
varianti istologiche
ossifila
non ossifila
fibrosa
2. Senza gozzo
Mixedema idiopatico dell’adulto
Tiroidite trofica asintomatica
B. Ipertiroidismo primario (morbo di
Basedow)
Con/senza gozzo
Con/senza oftalmopatia
Con/senza mixedema pretibiale
C. Malattie correlate con le tiroiditi
autoimmuni
Oftalmopatia endocrina
Mixedema pretibiale
Betterle C. Autoanticorpi nelle malattie autoimmuni della tiroide.
In: Betterle C ed, Gli autoanticorpi. Piccin, Padova 1998
Tireopatie autoimmuni
Classificazione
•
Morbo di Basedow (o Graves’)
Ipertiroidismo, oftalmopatia, mixedema pretibiale
•
Tiroiditi autoimmuni
Croniche
Variante atrofica (m. di Gull)
ipotiroidismo
Variante con gozzo (o di Hashimoto)
eu- o ipotiroidismo
Transitorie


Silente
Post-Partum
tireotossicosi distruttiva seguita da ipo- e poi
eutiroidismo
Tireopatie autoimmuni
Classificazione
•
Morbo di Basedow (o Graves’)
Ipertiroidismo, oftalmopatia, mixedema pretibiale
•
Tiroiditi autoimmuni
Croniche
Variante atrofica (m. di Gull)
ipotiroidismo
Variante con gozzo (o di Hashimoto)
eu- o ipotiroidismo
Transitorie


Silente
Post-Partum
tireotossicosi distruttiva seguita da ipo- e poi
eutiroidismo
Tireopatie autoimmuni
Patogenesi
Fattori genetici
Fattori ambientali
Perdita tolleranza immunologica
Autoanticorpi
(TSBAb)
Linfociti autoreattivi
Autoanticorpi
(TSAb)
Danno cellulare
Ipotiroidismo
Ipertiroidismo
o tireotossicosi
Tireopatie autoimmuni
Patogenesi: Fattori genetici
Familiarità
Differente frequenza nei sessi
Co-segregazione gemelli omozigoti
Associazione con aplotipi HLA
Associazione con loci genetici
Tireopatie autoimmuni
Patogenesi: Fattori non genetici
Ormoni gonadici
Apporto iodico
Fumo
Farmaci
Radiazioni ionizzanti
Infezioni
Stress
Tireopatie autoimmuni
Patogenesi: Meccanismi effettori
NK (ADCC)
TPOAb
TSAb
C
TSHBAb
IL-2Cytotoxic T-cell
IC
C
IL-2, IL-5, IL-6
TNF-, -IFN
T-cells
B-cell
IL-8, PGE2
IL-1
Macrophage
Classificazione delle Sindromi
Poliendocrine autoimmuni
APS-1 (APECED)
Whitaker’s syndrome
Chronic candidiasis
Hypoparathyroidism,
Addison’s disease (at least two)
APS-2
(Schimdt’s syndrome or
Carpenter’s syndrome)
Addison’s disease (always present)
+
thyroid autoimmune diseases and/or
Type 1 diabetes mellitus
APS-3
(Thyro-gastric syndrome)
Thyroid autoimmune diseases
+
other autoimmune diseases (escluding: Addison’s)
APS-4
Combinations not included in the previous groups
Neufeld and Blizzard 1980
SPA-3 (classificazione 2006)
TIREOPATIE AUTOIMMUNI
Tiroidite di Hashimoto
Morbo di Graves
Esoftalmo
endocrino
Mixedema idiopatico
Tiroidite asintomatica Mixedema pretibiale
+
DM Tipo 1
Sindrome di Hirata
Menopausa precoce
Adenoipofisite
Neuroipofisite
+
Gastrite atrofica
Anemia perniciosa
Morbo celiaco
M. Infiam. Cr. Intest.
Cirrosi biliare
Epatite cronica
Colangite sclerosante
Ipoparatiroidismo
Endocrinopatie
3A
Apparato GI,
Fegato,
3B
+
Vitiligine
Alopecia
Miastenia Gravis
+
?
LES/LED
Artrite reumatoide
Sindrome di Stiff-man
Connettivite mista
Sclerosi multipla
Sindrome di Sjögren
Atassia con anti-GAD
Sindrome di Guillain-Barrè Artriti sieronegative
Sclerosi Sistemica
S. da antifosfolipidi
Citopenie autoimmuni
Vasculiti
Cute, Muscolo, S. N.,
S. Emopoietico
3C
Collagenopatie,
Vasculiti
3D
Antigeni tiroidei

Tireoglobulina (Tg)

Tireoperossidasi (TPO)

Recettore del TSH (TSH-R)
Tireoglobulina
Principale componente della colloide
Precursore degli ormoni tiroidei
Tireoglobulina (Tg)




Principale componente della colloide
Precursore degli ormoni tiroidei
Proteina da 670 kDa formata da due catene
polipeptidiche di circa 2768 aminoacidi ciascuna.
Sono stati identificati numerosi polimorfismi capaci
di indurre una risposta delle cellule-T e di recente è
stato suggerito che è l’insieme di tali polimorfismi, lo
iodio, TPO e il perossido di idrogeno innesca la
risposta autoimmune nella tiroide.
La tireoglobulina è stata anche descritta nel tessuto
orbitale di pazienti con oftalmopatia, dove potrebbe
funzionare come cross-antigene nel Graves, mentre non la
si ritrova nel tessuto orbitale di soggetti sani.
Tireoperossidasi
Membrana apicale delle cellule tiroidee
Enzima necessario per la formazione degli
ormoni tiroidei
Perossidasi tiroidea (TPO)




Descritta originariamente
tiroideo (Czarnocka 1985)
come
antigene
microsomiale
Localizzazione subcellulare confinata alla regione apicale
delle cellule follicolari, vescicole esocitosiche e membrana
citoplasmatica
Proteina integrale di membrana, glicosilata, con funzione di
iodinazione e coupling dei residui tirosinici nella tiroglobulina
(enzima necessario per la formazione degli ormoni tiroidei)
Si ritiene che sia l’antigene coinvolto nella citotossicità
cellulo-mediata;
Recettore del TSH (TSH-R)



Sede: membrana basolaterale delle
cellule tiroidee
Membro della famiglia dei recettori
associati a proteine G
Responsabile dell’azione del TSH sulla
tiroide
•Il TSH-R è una glicoproteina con 74 aminoacidi con
omologie con i recettori di altri ormoni: LH e FSH.
•Formato da due subunità: la subunità A extracellulare
e la subunità B transmembrana.
Genetic Factors
Environmental Factors
Autoimmunity
Humoral and Cellular Immunity
Stimulating Factors
Blocking or
Inhibitory Factors
TSAb
Direct lymphocyte
stimulation?
Cytokines?
TSAb
Cytokines
IFN, IL-1, IFN
Destructive Factors
Cytotoxic T Lymphocyte
TNF (Lymphotoxin)
Cytotoxic antibody
Hashimoto’s Disease
Graves’ Disease
Remission
Myxedema
Tiroiditi croniche autoimmuni:
Anatomia patologica
EPIDEMIOLOGIA
Tiroiditi croniche:
Epidemiologia
Principale cause di ipotiroidismo
spontaneo
Età media alla diagnosi: 50-60
aa.
F/M : 5-7/1
Frequenza di TgAb/TPOAb
Mariotti et al. 1992
Frequenza di TA in una
statistica autoptica USA
M
Caucasici
Afro-Americani
F
20 %
41,4 %
8,5 %
17,4 %
(Okayasu, 1994)
Studio di Whickham
8
7
6
5
% 4
3
2
1
0
F
M
Ipotiroidismo
Vanderpump et al. Clin. Endocrinol. (1995)
CLINICA
Tiroiditi croniche:
Clinica
Gozzo / tiroide normale
/atrofica
Eutiroidismo / ipotiroidismo
Tiroiditi croniche autoimmuni:
Funzione tiroidea
Eutiroidismo
Ipo subclinico
77 %
%
30 %
30
%
63 %
Ipo franco
63 %
(Dayan, NEJM 1996)
Ipotiroidismo:
manifestazioni
cliniche
Bradicardia
Stanchezza/astenia/affaticab
ilità
Sonnolenza/letargia
Depressione
Intolleranza al freddo
Cute secca
Caduta dei capelli
Mixedema
 Le tiroiditi croniche sono caratterizzate da
una infiltrazione linfocitaria della ghiandola e
decorso spesso asintomatico con eutiroidismo,
talora ipertiroidismo, ma nella maggioranza dei
casi evolve verso una progressiva ipofunzione
 La diagnosi di tiroidite autoimmune si basa sul
rilievo di autoanticorpi anti-tiroide nel siero,
associati ad un pattern ecografico tipico
(ipoecogenicità).
DIAGNOSTICA DELLE TIREOPATIE
AUTOIMMUNI
Test di laboratorio
Test diagnostici correnti
 Autoanticorpi anti-TPO
 Autoanticorpi anti-Tg
 Autoanticorpi anti recettore del TSH
Autoimmunità tiroidea:
diagnostica di laboratorio
Indagini fondamentali
Anticorpi anti-TPO
Anticorpi anti-Tg
Indagini utili in particolari situazioni cliniche
Anticorpi anti-recettore del TSH
Altri autoanticorpi organo-specifici
Indagini di esclusivo impiego sperimentale
Anticorpi anti-antigeni retroorbitari
Valutazione dell’immunità cellulo-mediata
Indagini complementari (eziologiche)
Dosaggio degli ormoni tiroidei e del TSH
Esame citologico su agoaspirato tiroideo
Mariotti S, Lombardi A, Pinchera A.
Mariotti S, Chiovato L, Vitti P, Marino M, Manetti L, Pinchera A
Chiovato L, Marino M, Latrofa F, Vitti P, Mariotti S, Pinchera A.
Ligand Quarterly 5
Ligand Quarterly 12
Ligand Assay 2
1986
1993
1997
Frequenza di TgAb e TPOAb
nelle malattie tiroidee
100
TPOAb
TgAb
90
80
70
60
% 50
40
30
20
10
0
Normal
subjects
Graves'
disease
Hashimoto's Atrophic
thyroiditis thyroiditis
Thyroid
cancer
Goiter
Anticorpi anti-TSH-R
classificazione in base al metodo di dosaggio
Anticorpi inibenti il
legame del TSH
TBII o TRAb
Anticorpi bloccanti
il recettore del
TSH
TSH-R-BAb
Anticorpi stimolanti
il recettore del
TSH
TSH-R-SAb
Anticorpi anti TSH-R
• Gli anticorpi anti-TSH-R provocano malattia
legandosi al TSH-R e inducendo stimolazione o
blocco dell’attività.
• Il quadro clinico viene definito dalla relativa
potenza dei due tipi di autoanticorpi in quanto
spesso sono presenti entrambi.
• Alcuni studi hanno dimostrato che gli anticorpi
stimolanti la tiroide riconoscono preferibilmente la
subunità A, mentre quelli che riconoscono le porzioni
più interne, più vicine alla superficie cellulare
sembrano funzionare come anticorpi bloccanti.
Anticorpi anti TSH-R
Questi anticorpi legandosi al recettore tiroideo per il TSH
sono in grado:


mimare l'azione del TSH e di attivare la formazione
intracellulare di cAMP e la successiva sintesi e secrezione
ormonale
(Thyroid
Stimulating
Antibodies
TS-Ab)
determinando ipertiroidismo come osservato nel M. di
Basedow;
oppure anticorpi che legandosi al recettore del TSH
impediscono il legame del TSH e la conseguente sintesi
orrnonale(TSH Blocking Antibodies TB-Ab), determinando
ipotiroidismo.
TBII (TRAb): frequenza
% of patients
125
100
75
50
25
0
Graves'
Autoimmune
disease
thyroiditis
Goiter
Controls
Morgenthaler et
al, JCEM 1998
Autoanticorpi TSH-R
Antibody
Function
Detection Method
TBII o TRAb
Inhibits 125I-TSH
binding to TSHr
Radioreceptor assay: inhibition of
125I-TSH binding to soluble porcine
TSHr or recombinant human TSHr
TSAb
binding to TSHr,
stimulates cAMP
production, iodine
uptake, Tg synthesis
Immunoassay;
Bioassay: % increase in cAMP over
normal serum in cultured cells
(FRTL5, hTSHr expressing CHO cells)
TSBAb
Inhibits TSH-induced
cAMP production,
Iodine uptake,
Tg synthesis
Bioassay: % inhibition of
of TSH-induced cAMP production
compared to normal serum
TBII: TSH Binding Inhibitory Immunoglobulin; TSAb: Thyroid-Stimulating Antibody;
TSBAb: Thyroid Stimulation Blocking Antibody; Tg: Thyroglobulin.
Indicazioni per il dosaggio
di TSH-R Ab




Graves’ disease
 Diagnosis
 Prediction of remission after anti-thyroid drugs
Hypothyroidism
 Diagnosis for the atrophic thyroiditis
Graves’ ophthalmopathy
 Detection of underlying autoimmunity (with TPO
antibody)
 Assessment of disease activity
Neonatal transient hyper- and hypothyroidism
Altri autoanticorpi ed autoantigeni tiroidei
descritti nelle Tiroiditi Autoimmuni



E' possibile riscontrare autoanticorpi anti-T3 ed
anti-T4, probabilmente diretti contro sequenze
della Tg che includono iodotironine.
Questi anticorpi non alterano l'attività biologia
degli ormoni, ma interferiscono con il loro dosaggio.
La prevalenza di questi autoanticorpi anti-ormoni
tiroidei è circa 1% nella popolazione generale,
mentre è del 5-9% nelle patologie autoimmuni
(Tiroidite di Hashimoto e M. di Basedow).
DOSAGGIO DEGLI ORMONI TIROIDEI





La Tiroxina (T4) e la Triiodotironina (T3) nel plasma sono legate a
delle proteine di trasporto: TBG (Thyroxine-Binding Globulin),
prealbumina (TBPA) e dall'albumina.
Gli ormoni tiroidei legati a queste proteine sono in costante
equilibrio reversibile con la quota non legata o libera.
La frazione libera costituisce lo 0.03% della T4 e 0.3% della T3, ma
è la quota metabolicamente attiva.
Il dosaggio degli ormoni tiroidei totali (T4, T3) non sempre e
correlabile all'effettivo stato tiroideo del paziente ed il risultato
può essere inattendibile quando vi sono alterazioni delle proteine di
trasporto.
Con la messa a punto dei dosaggi diretti delle frazioni libere (FT4,
FT3) la determinazione delle quote totali e stato abbandonata nello
screening della funzionalità tiroidea.
DOSAGGIO DEGLI ORMONI TIROIDEI




Di routine vengono utilizzati metodi immunometrici con analogo
marcato o metodi immunometrici a due passaggi, metodi semplici e
molto rapidi.
Artefatti nel dosaggio degli ormoni tiroidei possono essere
provocati in presenza di rilevanti alterazione delle concentrazioni
delle proteine o dalla presenza nel siero di autoanticorpi anti
ormoni tiroidei, capaci di interferire sulla misura degli ormoni
tiroidei circolanti.
Questa interferenza si traduce in una spiccata sovrastima o
sottostima della reale concentrazione degli ormoni tiroidei a
seconda del metodo usato.
Deve essere sospettata in presenza di valori di ormoni tiroidei
circolanti in contrasto con il quadro clinico
DOSAGGIO DEL TSH


Con l'introduzione di metodi ultrasensibili per il
dosaggio del TSH con anticorpi monoclonali, è
possibile una corretta valutazione dello stato
funzionale tiroideo.
Il
solo
dosaggio
del
TSH,
esame
non
particolarmente costoso, è in grado di evidenziare
in pratica quasi tutti i casi di modificazioni anche
precoci della funzionalità tiroidea che talora
anticipano la sintomatologia di iper o ipofunzione.
Thyroid 2003; 13: 1-126
Diagnostica di laboratorio
delle tireopatie autoimmuni
Raccomandazioni di
comportamento
Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni:
linee guida per TPOAb
Raccomandazione 1

Il dosaggio degli anticorpi anti-TPO rappresenta il test
principale per la diagnosi delle tiroiditi autoimmuni
a)
TPOAb compaiono per primi nella storia naturale della tiroidite
autoimmune
b)
La sensibilità diagnostica di TPOAb è superiore al 90% ed è
sempre superiore a quella di TgAb
Tozzoli R, et al. Rec Prog Med 2001; 92: 609-17
Baloch Z, et al Thyroid 2003; 13: 3-126
TPOAb marcatori predittivi di ipotiroidismo
Vanderpump MPJ, et al. Clin Endocrinol 1995: 43: 55-68
Huber G, et al. JCEM 2002; 87: 3221-6
Activation
of
Autoimmune
Process
Environmental
Factor(s)
38% of TPOAb positive
20 years
TPOAb Elevation
TSH Elevation
Mild Hypothyroidism
Genetic
Predisposition
Low FT4
Overt Hypothyroidism
5% per year
Age
TgAb e TPOAb
nelle tireopatie autoimmuni
(1980-1995)
Pazienti
TPOAb (%)
TgAb (%)
Tiroidite
80-100
autoimmune
Morbo di
70-90
Graves
Tireopatie non
10-30
autoimmuni
40-75
Soggetti sani
5-10
10-18
60-85
5-25
Diagnostica di laboratorio delle tireopatie
autoimmuni: linee guida per TPOAb
Raccomandazione 2
 Il dosaggio di TPOAb va eseguito con metodi immunometrici di
3a generazione, dotati di elevata sensibilità e specificità
analitica
NACB Guideline 32. Preferred TPOAb methodology:
Sensitive, specific TPOAb immunoassay, using suitable preparations of highly
purified native or recombinant human TPO as the antigen, should replace the
older insensitive, semi-quantitative anti-microsomal (TMA) agglutination tests.
The clinical significance of a low TPOAb concentration requires more study.
Diagnostica di laboratorio delle tireopatie
autoimmuni: linee guida per TgAb
Raccomandazione 3
 Il dosaggio degli anticorpi anti-Tg dovrebbe essere associato al
dosaggio di anti-TPO in condizioni cliniche particolari:
Pazienti con sospetta AITD e negatività per anticorpi anti-TPO.
NACB Guideline 36. TgAb measurements in non-neoplastic conditions:

In iodide sufficient areas is not usually necessary or cost-effective to order both TPO and
TgAb, because TPOAb negative patients with detectable TgAb rarely display thyroid
dysfunction.

In iodide deficient areas serum TgAb measurements may be useful for detecting
autoimmune thyroid disease when patients have a nodular goitre.
Diagnostic sensitivity of TPOAb and TgAb
in Hashimoto’s thyroiditis
Sensitivity (%)
Altrinetti V, Tozzoli R, et al. J Endocrinol Invest, 2005
Tozzoli R, Villalta D, et al (Clin Chem Lab Med 2006)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Ab
gA
-T
b-
gA
e
on
/T
ne
al
+
o
al
Ab
Ab
O
TP
Tg
O
TP
Ab
+
+
Ab
Ab
O
TP
Tg
O
TP
b
+
M cELISAs (no. 720)
M MBA BMD (no. 111)
M cELISA SWEDEN (no. 277)
Diagnostica di laboratorio delle tireopatie
autoimmuni: linee guida per TRAb
Raccomandazione 4
Il dosaggio dei TRAb con metodi recettoriali va utilizzato:

nella diagnosi del morbo di Basedow-Graves;

nella diagnosi della tiroidite cronica atrofica.
NACB Guideline 39. Clinical uses of TRAb measurements:
To
investigate the etiology of hyperthyroidism when the diagnosis is not clinically obvious.
To
evaluated patients suspected of ‘euthyroid Graves’ ophtalmopathy.
For
To
pregnant women with a past or present history of Graves’ disease.
identifies neonates with transient hypothyroidism due to the presence of TSH
receptor blocking antibodies
Diagnostica di laboratorio delle tireopatie
autoimmuni: linee guida per TRAb
Raccomandazione 5
Il dosaggio dei TRAb può essere utilizzato nel monitoraggio del
morbo di Graves.
NACB Guideline 39. Clinical Uses of TRAb measurements:
A declining TRAb concentration during long-term antithyroid drug therapy is
suggestive of remission. However TRAb measurements can be misleading in 25% of
such patients.
Levels of autoantibodies against human TSH receptor predict relapse
of hyperthyroidism in Graves’ disease
Schott M, Morgenthaler NG, et al. Horm Metab Res 2004; 36: 92-6
TRAb
>10 IU/L
Specificity (%)
97
PPV (%)
96.6
Tireopatie autoimmuni:
ecografia
Tireopatie autoimmuni:
Citologia
Tiroiditi croniche autoimmuni:
Terapia



Autoimmunità
Nessuna terapia (No CS)
Ipotiroidismo
L-T4
Gozzo
Nessuna terapia
Chirurgia (raramente)
The hypothalamic-pituitary-thyroid axis and
extrathyroidal pathways of thyroid hormone
metabolism
Fisiopatologia dell’ipotiroidismo
Principali cause di ipotiroidismo
Forme periferiche
(primarie)
Forme centrali
(secondarie/terziarie
)
Forme da resistenza
alle iodotironine
Panipopituitarimo
Deficit isolato di TSH
Deficit ipotalamico
TRH
Generalizzata ipofisaria
Congenito
Agenesia/disginesia
Difetti ormonogenesi
Carenza iodica
Passaggio transplacentare
farmaci o anticorpi
Acquisito
Tiroidite cronica autoimmune
Iatrogena
Tiroidectomia
Terapia con radioiodio
Processi
infiamm./degenerativi
Tiroidite subacuta, di Riedel
Da ridotta funzione
Carenza iodica
Farmaci
Gozzigeni naturali
Interferenti ambientali
Quadro laboratoristico
dell’ipotiroidismo
Primario
Secondario
Subclinico
Clinico
Subclinico
Clinico
TSH


N 

FT4




FT3
N

N

 
 
N
N
A-TPO
Ipotiroidismo: quadri clinici
Condizione risultante dalla mancanza degli
effetti degli ormoni tiroidei a livello dei vari
organi e tessuti
 per diminuzione dell’attività
secretoria della tiroide
• primitiva
• secondaria
 per difetto dell’attività del
recettore degli ormoni tiroidei
Conseguenze Materne e Fetali dell’Ipotiroidismo
•
l’ipotiroidismo materno si associa a rischio di
evoluzione sfavorevole della gravidanza e di
danno neurologico nel feto
• le complicanze possono essere prevenute e la
loro severità può essere ridotta dalla terapia
• Il 2-3% delle donne all’inizio della gravidanza
presenta gradi variabili di ipotiroidismo
Ipotiroidismo congenito: quadro clinico
segni e sintomi non
evidenti alla nascita
•
•
•
•
•
ittero protratto
apertura delle fontanelle
sonnolenza
difficoltà di alimentazione
ernia ombelicale, macroglossia
• ritardo di crescita
• ritardo mentale
SCREENING
NEONATALE
Ontogenesi della funzione
ipotalamo-ipofisi-tiroide
Ipotiroidismo: sintomi e segni
ORMONI
TIROIDEI
Ipotiroidismo: sintomi e segni
Cute:
Accumulo di ac.ialuronico
mixedema
• pallida e fredda
• secca e ruvida ( secr. gh.
sudoripare)
• colorazione giallastra (non
subittero sclerale)
• capelli, peli ed unghie a
crescita lenta
Ipotiroidismo: sintomi e segni
Cuore:
• alt emodinamiche:
bradicardia
 output cardiaco
versam.peric.
• alt ECG:
 voltaggio
onde T piatte
Ipotiroidismo: sintomi e segni
Apparato gastrointestinale:
•  peristalsi  stipsi
•  peso
• ascite (rara)
Sistema nervoso centrale:
• rallentamento di tutte le funzioni intellettive
(linguaggio, perdita di memoria, apatia, sonnolenza)
• disordini psichiatrici (depressione, paranoia)
• cefalea
• ipoelicitabilità dei riflessi osteotendinei
Ipotiroidismo: sintomi e segni
Sistema renale:
•  flusso renale,  filtrazione
glomerulare   escrezione di acqua
libera  iponatriemia
Apparato riproduttivo:
• ritardo puberale
F: anovulazione, menometrorragie,
amenorrea primaria o secondaria
Metabolismo:
•  metabolismo energetico,
intolleranza al freddo,  temperatura
corporea
• lipidi:  LDL-col,  TG,  HDL-col
Ipotiroidismo: sintomi e segni
Crescita e sviluppo:
• ritardo di crescita e di sviluppo puberale
• se in epoca precoce:
anomalie dello sviluppo cerebrale
Dal secolo scorso è riconosciuta
l’associazione tra alterazione precoce
della funzione tirodea dopo la nascita ed
alterazioni dello sviluppo neurologico
Quando gli ormoni tiroidei diventano necessari
per il normale sviluppo cerebrale ?
Ipotiroidismo Subclinico: Definizione



Condizione caratterizzata da:
livelli sierici di TSH al di sopra dei limiti superiori
della norma (definiti su base statistica)
livelli sierici di ormoni tiroidei liberi nei limiti della
norma
assenza di altre cause di TSH elevato (recenti
aggiustamenti di terapia sostitutiva, recupero
dopo tiroidite subacuta, TSH ricombinante,
insufficienza surrenalica non trattata)
Surks MI et al. Subclinical Thyroid Disease. JAMA 2004; 2: 228 - 237
IPOTIROIDISMO SUBCLINICO
Definizione
Valori normali di ormoni tiroidei circolanti
con TSH aumentato
Se TSH > 10 µU/ml
- controversie limitate
Se TSH < 10 µU/ml
- controversie ampie
TSH v.n. 0.45-4.5 µU/ml
Ipotiroidismo Subclinico: Epidemiologia




4 - 8.5% della popolazione adulta senza
patologia nota della tiroide
prevalenza accresciuta con età, sesso
femminile, anamnesi personale o familiare
positive per tireopatia, pregressa terapia
radiante, coesistenza di diabete tipo 1, uso di
farmaci contenenti iodio o modulatori
dell’immunità
livelli di TSH < 10 µU/ml nel 75% dei casi
progressione all’ipotiroidismo clinico: 2 – 5%
per anno
Canaris GJ et al. Arch Intern Med 2000; 160: 526 - 34
IPOTIROIDISMO SUBCLINICO
Perchè è così importante?
Patologia grave ?
Alti costi ?
 no
 no
Tuttavia:
•
•
•
•
frequenza del problema molto elevata
disomogeneità di comportamento degli specialisti
mancanza di certezze sul da farsi
ansia di avere un trattamento degli utenti
Huber G et al., J Clin Endocrinol Metab 87: 3221–3226, 2002.
Ipotiroidismo Subclinico
Gravidanza




necessità di trattamento di donne
in gravidanza o in procinto di
esserlo
 distacco placentare (RR: 3) e
nascite pretermine
(RR: 2)
 “fetal wastage” e complicanze
neurologiche
decisione dovuta a motivi etici
Clearinghouse guidelines, 2004
Conseguenze Materne e Fetali dell’Ipotiroidismo




Il 2-3% delle donne all’inizio della gravidanza presenta
gradi variabili di ipotiroidismo
l’ipotiroidismo materno si associa a rischio di evoluzione
sfavorevole della gravidanza e di danno neurologico nel
feto
l’ipotiroidismo subclinico nelle prime fasi della
gravidanza può essere seguito da turbe dello sviluppo
psico-intellettivo del feto
le complicanze possono essere prevenute e la loro
severità può essere ridotta dalla terapia
Complicanze Materne dell’Ipotiroidismo
Popolazione di controllo
7.6%
Leung AS et al. Ostet Gynecol, 1993
Subclinical thyroid disease
Scientific review and guidelines for diagnosis and
management
Surks MI, JAMA 291: 228-238, 2004
Quadro laboratoristico
dell’ipotiroidismo
Primario
Secondario
Subclinico
Clinico
Subclinico
Clinico
TSH


N

FT4




FT3
N

N



N
N


N
N
N

N



N

A-TPO
Colesterolo
CPK
SHBG
Drugs that influence thyroid function
Drugs that decrease TSH secretion
Dopamine, Glucocorticoids, Octreotide
Drugs that alter thyroid hormone secretion
Decreased thyroid hormone secretion
Lithium, Iodine, Amiodarone,
Aminoglutethimide
Increased thyroid hormone secretion
Iodide, Amiodarone
Drugs that decrease T4 absorption
Colestipol, Cholestyramine, Sucralfate
Aluminum hydroxide, Ferrous sulfate
Drugs that alter T4 and T3 transport in serum
Increased serum TBG concentration
Estrogens, Tamoxifen, Heroin,
Methadone, Mitotane, Fluorouracil
Decreased serum TBG concentration
Androgens, Anabolic steroids (e.g. danazol),
Glucocorticoids
Displacement from protein-binding sites
Furosemide, Fenclofenac, Mefenamic acid,
Salicylates
Drugs that alter T4 and T3 metabolism
Increased hepatic metabolism
Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin,
Carbamazepine
Decreased T4 5’-deiodinase activity
Propylthiouracil, Amiodarone, -adrenergic,
blockers, Glucocorticoids
Cytokines
Interferon alfa, Interleukin-2
Ricordare che:
• Nella maggior parte dei pazienti
l’ipotiroidismo è permanente
• Il goal della terapia è ripristinare lo
stato eutiroideo
•Un’ appropriata terapia annulla tutte le
manifestazioni cliniche e biologiche
dell’ipotiroidismo
Terapia dell’ipotiroidismo

Il trattamento dell’ipotiroidimo è sostitutivo.
Il farmaco di scelta è la Levotiroxina sodica per os (AACE
Guidelines, Endocr Pract.2002; 8(6) 458-469).

La dose sostitutiva nell’adulto è di 1.6-1.8 mcg/kg di peso
corporeo al giorno (112-126 mcg al giorno in soggetto di 70
kg).

Nelle persone anziane, la dose iniziale deve essere bassa ed
aggiustata, ad intervalli variabili (generalmente settimane),
fino a raggiungere la dose adeguata.

Farmacoterapia dell’ipotiroidismo





Levotiroxina sodica (classe A)
1) Eutirox compresse da 25-50-75-100-125-150175-200 mcg
2) Tirosint compresse da 50-100 mcg
3) Tirosint gocce 1 gtt: 3.75 mcg (1oo mcg=28 gtt)
4) Tiracrin compresse da 100 mcg
Farmacoterapia dell’ipotiroidismo
Liotironina sodica(LT3) (classe A):
 1) TITRE compresse da 20 mcg
 2) Liotir gocce orali (flacone da 20 mL); 20



mcg mL
Preparati a base di LT4 + LT3 (classe C):
Tiroide Amsa compresse da 19.54/5.69 e
70/21
Levotiroxina
E’ il farmaco di scelta dell’ipotiroidismo
 Assorbimento gastrointestinale (tenue)
(75-80%)
 Numerosi condizioni alterano l’assorbimento e il
metabolismo del farmaco
 Assunzione al mattino a digiuno
 Trasformazione periferica (desiodasi) in T3
(forma metabolicamente attiva)

Ipotiroidismo subclinico:
raccomandazioni pratiche



Di base l’ipotiroidismo subclinico (TSH < 10 mU/L)
non richiede trattamento
Il trattamento può essere indicato in caso di:
 iperlipidemia
 sintomatologia conclamata di ipotiroidismo
 Iperplasia tiroidea – TPOAb elevati
L’unica condizione in cui il trattamento è indicato
nell’adulto è la GRAVIDANZA
Grazie per l’attenzione