IL MASTOCITOMA NEL CANE E NEL GATTO: DIAGNOSI E

Quaderni di dermatologia, Anno 9, n. 2, Dicembre 2004
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IL MASTOCITOMA NEL CANE E NEL GATTO:
DIAGNOSI E PROGNOSI
L. MECHELLI, E. LEPRI
Dipartimento di Scienze Biopatologiche Veterinarie
Università degli Studi di Perugia
INTRODUZIONE
Il mastocitoma è una neoplasia del tessuto connettivo
che si caratterizza per la proliferazione di cellule indicate
con il termine mastociti (MC) o “mastzellen”.
I MC originano nel midollo osseo da cellule staminali
pluripotenti (CD34+) e migrano attraverso la via ematica
come elementi mononucleati non granulati (CD34+,
FCRI-, Kit +). Nei tessuti i MC aderiscono a specifici
componenti connettivali, come fibronectina e laminina,
raggiungendo una completa differenziazione attraverso
lo sviluppo di granuli citoplasmatici e sopravvivendo da
settimane a mesi. A regolare il processo di differenziazione e proliferazione intervengono numerosi fattori (IL-3,
IL-4, IL-6, etc.), tra cui lo Stem Cell Factor (SCF) che, oltre a stimolare la differenziazione e la proliferazione dei
MC, ne previene l’apoptosi e ne regola la sintesi di mediatori citoplasmatici; il recettore per SCF è “kit”, codificato da un proto-oncogène c-Kit mastocitario. I MC presenti nei tessuti esprimono una eterogeneità morfologica,
biochimica e funzionale che ne delinea una classificazione in varie sottopopolazioni.
Microscopicamente, i MC possono essere riconosciuti
anche con colorazioni di routine quali l’ematossilina-eosina ma appaiono più facilmente individuabili con colorazioni specifiche, quali il Blu di Toluidina e l’orceina acidaGiemsa, con cui è possibile evidenziare la presenza di granuli metacromatici nel citoplasma.
I MC possono essere considerati cellule effettrici multifunzionali del sistema immunitario, con funzioni modulatrici dei processi infiammatori (mediatori citoplasmatici
preformati, lipidici neoformati e citochine), cicatriziali (bFGF, TGF1, MMP, istamina, eparina) e neoangiogenetici
(VEGF, FGF2, chimasi, TNF, etc.)
EPIDEMIOLOGIA
I mastocitomi (MCT) sono neoplasie di raro riscontro
nella maggior parte delle specie animali, Uomo compreso,
ad eccezione dei “pets”.
Nel cane, i tumori cutanei rappresentano circa il 30%
di tutte le neoplasie spontanee ed il 55% di essi è di origine mesenchimale. Inoltre, circa il 20% dei tumori primitivi cutanei è di natura maligna.
Cane boxer con MCT cutaneo.
I mastocitomi del cane rappresentano il 6% di tutti i tumori in questa specie animale, dal 7 al 20% di tutte le forme di neoplasie cutanee e circa il 50% delle neoplasie connettivali; per quanto riguarda il gatto, il mastocitoma rappresenta il secondo tumore cutaneo con un valore di incidenza pari a circa il 20%.
Le razze canine che sembrano essere particolarmente
predisposte sono: Boxer, Boston terrier, Bull terrier, American staffordshire terrier, Fox terrier, English bulldog, Labrador retriver, Weimaraners, mentre non è stata osservata
alcuna particolare predisposizione legata al sesso.
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MCT cane: citologia di tumore scarsamente differenziato.
Il tumore può colpire cani di tutte le età ed occasionalmente è stato osservato anche in soggetti di sole sette settimane. Tuttavia il numero maggiore di casi si riscontra nella fascia di età compresa tra gli 8.2 e i 10.5 anni.
Nella specie canina la localizzazione primaria prevalente
è a livello di cute e connettivo sottocutaneo e le regioni in
cui si osserva più frequentemente lo sviluppo sono: tronco
e perineo (50%), arti (40%), testa e collo (10%).
Sebbene raramente, sono state descritte anche localizzazioni primarie extracutanee sia viscerali a milza, fegato e rene,
che a carico di altri tessuti fra cui: nasofaringe, cavità orale,
linfonodi epatici e pancreatici, intestino e congiuntiva.
Nel gatto, il mastocitoma mostra due espressioni cliniche fondamentali: una forma cutanea ed una forma viscerale. La cutanea si distingue istologicamente in due tipologie: una mastocitica (tipica) caratterizzata da un comportamento biologico potenzialmente recidivante-metastatico, che insorge in un’età media compresa fra gli 8 e 9 anni; una istiocitica, con un comportamento biologico benigno-regressivo, che solitamente insorge prima dei 4 anni
di età. La razza Siamese sembra essere maggiormente predisposta ad entrambe.
La forma viscerale, più frequente nel gatto che nel cane,
coinvolge prevalentemente la milza (rappresentando il
15% circa delle splenopatie feline) e l’intestino, con un’insorgenza media di 13 anni, senza alcuna predisposizione di
razza ed età.
EZIOLOGIA
MCT cane: citologia di tumore ben differenziato.
MCT cane: citologia di tumore parzialmente differenziato.
Le cause legate allo sviluppo del mastocitoma restano di
difficile valutazione sebbene s’ipotizzi una eziologia multifattoriale:
1. predisposizione ereditaria: è stato ipotizzato che Boxer e
Boston terrier posseggano oncogèni che, in condizioni
particolari (debilitazione, stress, etc.), potrebbero determinare l’insorgenza della neoplasia; inoltre, alcuni Autori hanno prospettato che nel genoma di questi soggetti
siano presenti, in analogia a quanto proposto dalla medicina umana, sedi cromosomiche estremamente instabili o “fragili”, con eventi mutazionali molto frequenti;
2. mutazioni del proto-oncogene c-kit; il gene c-kit è localizzato nell’esone 11 e 12 del cromosoma 4. Nel cane
sono state rilevate, in corso di MCT, duplicazioni a tandem di questi esoni con una fosforilazione della porzione tirosin-chinasica in assenza di ligando. In tal senso sono state rilevate anche altre malattie che originano
da mutazioni del kit: mutazione v-kit, indotta dal virus
felino di Hardy-Zuckerman (HZ4 feline sarcoma); c-kit
difettivo in topi con anemie, pigmentopatie, infertilità;
c-kit ectopico, osservato nel cancro polmonare dell’Uomo a piccole cellule; c-kit mutato nella mastocitosi
sistemica, nelle malattie mieloproliferative, nel carcinoma del colon, nel GIST e nel piebaldismo dell’Uomo;
3. traumi e processi infiammatori cronici; in letteratura
medica veterinaria sono riportati casi di MCT insorti
su focolai post-traumatici.
4. virus oncogèni: l’ipotesi si basa sui risultati di ricerche
sperimentali che hanno consentito di trasmettere la
neoplasia attraverso l’inoculazione di estratti tumorali
privi di cellule cancerose.
Quaderni di dermatologia, Anno 9, n. 2, Dicembre 2004
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Per quanto riguarda il gatto, è stata indicata una predisposizione genetica per la razza Siamese ma non è stata osservata alcuna correlazione con malattie virali quali FeLV,
FIV e FIP.
LA VALUTAZIONE ONCOLOGICA
I segni clinici associati al mastocitoma sono in relazione
con la sua localizzazione primaria, metastatica o con la
presenza di forme disseminate.
Macroscopicamente, il tumore cutaneo nel cane si presenta come un nodulo singolo, di dimensioni variabili, ben
circoscritto, la cui superficie può essere alopecica, ulcerata
ed edematosa; in rari casi può riscontrarsi un’insorgenza
con noduli multipli.
Le sedi prevalentemente interessate da metastasi sono i
linfonodi regionali, la milza ed il fegato, più raramente il
polmone. Talvolta può verificarsi un coinvolgimento del
midollo osseo, sebbene quest’evenienza eccezionale nel cane, si associ alla forma mastocitaria sistemica, detta anche
“neoplasia mastocitaria disseminata”, spesso con carattere
leucemico. In quest’ultimo caso gli strisci da buffy-coat
possono mostrare MC senza granuli citoplasmatici, con un
aspetto morfologico definito mastocitoide.
Il MCT, nella sua forma gastroenterica, insorge prevalentemente in razze di piccola taglia (es. Maltese), di età
avanzata (8-9 anni), nelle regioni prossimali del tenue,
con effetti ostruttivi progressivi del canale alimentare superiore.
La leucemia mastocitaria, forma peraltro estremamente
rara negli animali domestici, origina dal tessuto emopoietico, non si correla a segni cutanei, splenici o gastroenterici
tipici del MCT, mostrando una mastocitemia di grado elevatissimo con valori che possono raggiungere il 60% dei
leucociti ematici.
Oltre ai segni e alle lesioni direttamente connessi con
la crescita primaria o secondaria della massa tumorale,
la valutazione oncologica può evidenziare un complesso
sintomatologico correlato ad una sindrome paraneoplastica da mastocitoma funzionante. In tale senso è possibile riscontrare ulcere gastrointestinali da iper-istaminemia, singole o multiple, che si localizzano soprattutto
nella regione del fondo dello stomaco, nel piloro e nel
primo segmento duodenale. Gli animali colpiti presentano anoressia, vomito, diarrea e melena. Il rilascio di
eparina ed enzimi proteolitici da parte dei MC neoformati può prolungare i tempi di coagulazione, ritardare
la guarigione delle ferite e indurre ulcerazione dei noduli tumorali.
Nel gatto, le forme cutanee sono caratterizzate da noduli
dermici singoli (75%) o multipli (25%), rilevati, duri, ben
circoscritti, alopecici, non sempre pruriginosi ed ulcerati,
con un diametro compreso fra 0,5 e 3 cm.
In questa specie sono state descritte altre due forme
cutanee: a) lesioni pruriginose “a placca”, molto simili
alla “placca eosinofilica”; b) lesioni nodulari sottocutanee multiple.
Diversamente dal cane, le sedi più comuni di insorgenza nel gatto sono la testa (particolarmente frequenti
nella porzione basale della pinna auricolare) ed il collo
seguite da tronco ed arti, in alcuni casi correlati ad
Ulcere gastriche in corso di mastocitoma, causate da iper-istaminemia.
MCT cutaneo istiocitico felino (A. Fondati).
edema ed eritema (segno di Darier). La forma cutanea istiocitica può regredire spontaneamente e si caratterizza per la
presenza di noduli sottocutanei multipli, non pruriginosi,
di consistenza ferma, di colore rosa, solo occasionalmente
ulcerati.
In alcuni gatti Sfinge e Devon rex sono state osservate
lesioni cutanee caratterizzate da seborrea grassa, macule e
papule eritematoso-crostose simmetriche al tronco, arti,
collo e testa, riferibili all’urticaria pigmentosa dell’Uomo.
(Vitale CB et al., 1996; Noli C et al., 2004).
I soggetti con forme disseminate (splenica e intestinale)
mostrano segni sistemici di malattia con depressione, anoressia, perdita di peso e vomito intermittente.
Nella forma splenica la palpazione addominale può rivelare grave splenomegalia (diffusa o nodulare), effusioni
peritoneali e masse intestinali a cui può associarsi eosinofilia periferica, mastocitemia elevata e coagulopatie.
La forma intestinale, caratterizzata da una prognosi
estremamente grave, coinvolge generalmente duodeno,
digiuno ed ileo, con metastasi frequenti ai linfonodi meseraici e fegato, in assenza di mastocitemia o eosinofilia
periferica.
I dati riportati in letteratura sulla capacità metastatizzante delle forme cutanee di MCT felino sono piuttosto
discordanti, con valori che oscillano fra 0 e 22% di casi
mentre, per le forme viscerali, gli eventi metastatici risul-
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L. Mechelli, E. Lepri
Tabella 1
Iter diagnostico per il mastocitoma
Iter diagnostico
1. Valutazione diretta o per immagini della neoplasia
2. Esame citologico
3. Stadiazione clinica:
a- E. emocromocitometrico, profilo biochimico, urine
b- Strisci da buffy-coat
c- Ago-aspirati dal midollo osseo
d- Ago-aspirati da linfonodi
e- Valutazione di cavità sierose
4. Biopsia seguita da gradazione istologica
MCT felino: aspetto istopatologico di un tumore istiocitico.
Tabella 2
Stadiazione clinica secondo il WHO
STADIO
DESCRIZIONE
I
Tumore confinato al derma, senza coinvolgimento dei
LN regionali
II
Tumore confinato al derma, con coinvolgimento dei LN
regionali
a) Senza segni sistemici
b) Con segni sistemici
III
Tumori dermici multipli; tumore infiltrante con o senza
coinvolgimento dei LN regionali
a) Senza segni sistemici
b) Con segni sistemici
IV
Tutti i tumori con metastasi o recidive di metastasi
MCT felino: citologia di tumore mastocitico.
tano decisamente più elevati, con un coinvolgimento di
fegato, linfonodi viscerali, midollo osseo e polmoni. Circa 1/3 dei casi mostra effusioni pleuriche e peritoneali
ricche di MC ed eosinofili con una mastocitemia nel
40% dei casi osservati.
Tabella 3
Citologia aghi aspirati cutanei
Tessuto normale: 0-1 MC / HPF (< 1% del totale delle cellule)
Tessuto reattivo: 1-5 MC / HPF (< 10% del totale delle cellule)
M C T: > 40% del totale delle cellule
DIAGNOSI
Esame citologico: la scelta della tecnica più idonea è
La valutazione oncologica o stadiazione clinica del soggetto ha lo scopo di rilevare la localizzazione ed il numero
di masse tumorali, il coinvolgimento dei linfonodi regionali, le metastasi, le recidive ed i segni sistemici di malattia. Spesso, il sospetto di mastocitoma scaturisce dall’osservazione di uno o più noduli cutanei, con superficie alopecica, eritematosa, ulcerata, pruriginosi ed alla cui manipolazione può conseguire lo sviluppo di pomfi ed eritemi
(segno di Darier). Un esame accurato è riservato a tutti gli
organi filtro quali i linfonodi regionali, il fegato, la milza,
il midollo osseo che potrebbero essere coinvolti da processi di disseminazione neoplasica. (Tab. 1). Per i MCT
del cane è riportato il criterio di stadiazione clinica proposta dal WHO (Tab. 2).
condizionata dalla sede anatomica e dalle caratteristiche
della lesione (Tab. 3). Il mastocitoma insieme al linfoma, l’istiocitoma, il plasmacitoma e il tumore venereo trasmissibile
è tra i tumori rotondocellulari di più frequente riscontro nel
cane. I mastocitomi sono caratterizzati da una cellularità
piuttosto elevata: le cellule, di forma nettamente rotondeggiante e di dimensioni variabili, appaiono isolate, con un
rapporto nucleo/citoplasma in genere elevato. Il citoplasma
mostra, in particolare nelle forme differenziate, una caratteristica granulia metacromatica evidenziabile con la colorazione di May-Grunwald-Giemsa. In generale è possibile affermare che la citoaspirazione può essere considerata diagnostica per cute, milza, linfonodi, centesi toraco-addominale (effusioni) mentre risulta meno efficace per la valuta-
Quaderni di dermatologia, Anno 9, n. 2, Dicembre 2004
zione di masse intestinali e per le forme istiocitiche feline.
Inoltre, uno studio condotto su 120 cani con mastocitemia
ha dimostrato che il 95.5% di questi animali non presentava
MCT, quanto piuttosto malattie infiammatorie, neoplastiche
non-mastocitarie, traumi, etc., limitando notevolmente il significato diagnostico che veniva riservato fino ad ora a questo riscontro di laboratorio.
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rofiliche nucleolari organizzate (AgNOR), di antigeni nucleari di proliferazione (PCNA), di markers proliferativi
cellulari (Ki-67), della proteina p53 e delle metalloproteinasi (MMP2 e MMP9), ma nessuna di queste si è rivelata
più predittiva della gradazione istopatologica.
PROGNOSI
Esame istopatologico: con quest’indagine è possibile
stabilire il grado istologico della neoplasia (gradazione istologica o grading), condizione peraltro riservata soltanto ai
MCT del cane, attraverso i criteri morfologici proposti da
Patnaik, nel 1984. Sebbene la diagnosi e la stadiazione clinica dei MCT nel gatto sia simile a quanto indicato nel cane,
alcune considerazioni distintive sono necessarie per quanto
concerne gli aspetti classificativi istopatologici (Tab. 4). Infatti, il sistema di classificazione istologica (Histologic Grading System) proposto per il mastocitoma del cane non produce nel gatto informazioni prognostiche adeguate (Tab. 5).
Indagini immunoistochimiche ed ultrastrutturali:
queste indagini vengono utilizzate prevalentemente nelle
forme neoplastiche meno differenziate ai fini classificativi
e per valutare i caratteri infiltrativi e/o metastatici delle
cellule mastocitarie. Numerose altre indagini sono state intraprese nel corso della malattia neoplastica mastocitaria al
fine di determinare, con maggiore accuratezza, peculiari
riferimenti prognostici quali la valutazione del contenuto
del DNA (aneuploidia), delle regioni cromosomiche argi-
In letteratura c’è una certa confusione riguardo al comportamento biologico dei tumori di origine mastocitaria
nel cane. Bloom, nel 1952, e Weiss, nel 1962, riferivano
che i mastocitomi progrediscono naturalmente fino alla
morte mentre Peters, nel 1969, indicava, per questo tumore, una bassa mortalità.
Per quanto riguarda le percentuali di metastatizzazione
o di recidive, il quadro non è certo molto più chiaro sebbene la maggior parte degli Autori affermi che i mastocitomi solo raramente danno metastasi. La percentuale di tumori che nel cane recidivano dopo l’intervento chirurgico
è piuttosto elevata (10-50% secondo Weiss, 17% secondo
Moulton) e i soggetti colpiti da mastocitoma hanno una
prognosi notevolmente diversa in parte legata alle caratteristiche del soggetto (specie, razza, età, etc.) ed in riferimento agli aspetti propri della neoplasia (tipo, grado istologico, sede anatomica, etc).
Nel cane è stato osservato che i tempi di sopravvivenza
non sono influenzati dal sesso né dall’età mentre la razza
sembra avere una certa rilevanza sulla prognosi. Infatti, i
Tabella 4
Gradazione istologica del MCT nel cane secondo Patnaik
Grado
Descrizione microscopica
Ben differenziato
(Grado 1)
Sopravvivenza a 45 mesi: 83%
Limiti cellulari ben definiti con nuclei regolari, sferici-ovali,
figure mitotiche rare o assenti, granuli citoplasmatici ben evidenti.
Differenziazione intermedia
(Grado 2)
Sopravvivenza a 45 mesi: 44%
Cellule stipate con limiti indistinti; rapporto n/c medio-alto;
figure mitotiche scarse; irregolare/ridotta quantità di granuli.
Anaplastico, indifferenziato
(Grado 3)
Sopravvivenza a 45 mesi: 6%
Alta cellularità, limiti citoplasmatici indifferenziati; dimensioni e aspetto del nucleo irregolare
(anisocitosi, anisocariosi); granuli citoplasmatici spesso difficili da reperire.
Tabella 5
Classificazione istopatologica dei mastocitomi felini
Tipo
Sottotipo
Istopatologia
Mastocitico
Compatto
(ben differenziato)
Cordoni omogenei di MC tipici con limiti citoplasmatici distinti e presenza di granulociti
eosinofili nel 50% circa delle neoplasie.
Diffuso
(anaplastico)
MC meno differenziati con anisocitosi e cellule giganti mono e plurinucleate;
infiltrazioni neoplastiche nel sottocute; 2-3 mitosi/ hpf; granulociti eosinofili di frequente rilievo.
Istiocitico
Cordoni di cellule simil-istiocitiche con granuli citoplasmatici non ben definibili;
aggregati di linfociti e granulociti eosinofili.
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L. Mechelli, E. Lepri
cani di razza boxer, peraltro estremamente predisposti a
questa neoplasia, sopravvivono per tempi maggiori (40
sett.) rispetto a quelli di altre razze (25 sett.). Il motivo di
questa diversità è molto probabilmente legato al fatto che
nel boxer si sviluppano con prevalenza maggiore tumori
ben differenziati (Tipo I).
Il fattore che incide maggiormente sui tempi di sopravvivenza sarebbe dunque il grado di differenziazione delle
cellule neoplastiche: ai mastocitomi ben differenziati è legata una prognosi più favorevole rispetto a quelli parzialmente differenziati e i tumori anaplastici (Tipo III), hanno
una prognosi più sfavorevole degli altri due. Secondo alcuni Autori, il giudizio prognostico dovrebbe considerare
anche la sede della neoplasia primitiva. Infatti, i tumori localizzati nell’area perineale, prepuziale, inguinale, ungueale, viscerale (intestino, milza, fegato), giunzioni muco-cutanee e nel midollo osseo hanno un comportamento biologico più aggressivo rispetto a quelli localizzati altrove.
Il mastocitoma cutaneo del gatto ha generalmente un
comportamento biologico benigno; tuttavia, nelle forme
istologiche anaplastiche, la neoplasia assume un’evoluzione più aggressiva con frequenti fenomeni di metastatizzazione.
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SEMINARIO
OTITE ESTERNA E MEDIA NEL CANE E NEL GATTO
13 marzo 2005 - Palazzo Trecchi, Cremona
RELATORI
Fabia Scarampella, Med.Vet. Dipl. ECVD - Laura Ordeix, Med.Vet. Dipl. ECVD - Elisabetta Vasconi, Med.Vet.
8.30
Registrazione dei partecipanti
9.25
Saluto ai partecipanti, presentazione dei relatori ed inizio dei lavori
9.30
Otite esterna nel cane: eziopatogenesi e approccio clinico - Fabia Scarampella
10.45
Otite esterna nel gatto: eziopatogenesi e approccio clinico - Laura Ordeix
11.30 Pausa caffè
12.00
Otite media - Laura Ordeix
13.00 Pausa pranzo
14.00
Tecniche di pulizia e ispezione del condotto uditivo - Fabia Scarampella
15.00
Terapia medica dell’otite esterna e media - Laura Ordeix
16.00 Pausa caffè
16.30
Il dermatologo getta la spugna: quando il chirurgo è indispensabile - Elisabetta Vasconi
17.30
Test di valutazione dell’apprendimento e discussione finale
18.00
Termine della giornata