DIPARTIMENTO DI CHIMICA E TECNOLOGIE DEL FARMACO
Prof. Rino RAGNO
Corso di Laurea in Biotecnologie Farmaceutiche
Programma del modulo di Chimica Farmaceutica
AA 2014-2015
Chimica Farmaceutica Generale
Farmacocinetica
Il passaggio dei farmaci attraverso le barriere biologiche. Trasporto transcellulare.
Diffusione passiva. Diffusione facilitata e trasporto attivo. Trasporto via vescicole.
Trasporto paracellulare. Assorbimento dei farmaci. Vie di assorbimento. Equazione
di Henderson-Hasselbalch. La regola del cinque di Lipinsky. Altre regole empiriche.
Metabolismo dei farmaci. Biotrasformazioni di fase I e di fase II. Stabilita'
metabolica. Hard e Soft Drugs. Biotrasformazioni che portano a metaboliti tossici.
L'effetto di primo passaggio. L'escrezione dei farmaci.
Progettazione dei farmaci
Introduzione. Hit e Leads. Hit to lead. Relazioni Struttura-Attivita' (SAR).
Farmacoforo. Sviluppo di un farmaco. Scelta della malattia. Scelta del target.
Recettori orfani. Selettivita' e specificita'. Farmaci multi-Target. High-Troughput
screening (HTS). Metodi di screening. Composti naturali come lead. Screening di
librerie. Me-Too e Me-Better drugs. Progettazione di analoghi. Sviluppo degli effetti
collaterali di un farmaco. Il metodo SOSA. Sintesi combinatoriale e parallela.
Progettazione computazionale. La casualita' nela progettazione dei farmaci.
Progettazione basata su frammenti molecolari. Vinilogia, benzologia,
raddoppiamento molecolare esempi. Isosteria, bioisosteria e "scaffold hopping".
QSAR:
Origini, significato, caratteristiche, classificazione in base alla dimensionalità ed
all’approccio chemiometrico, formalismi , obiettivi e limiti, applicazioni, equazione
generale, l’approccio di Hansch e sua evoluzione (log P), la costante di Hammet
(cenni), Regressione Lineare (LR), Regressione Lineare Multipla (MLR), il
significato dei coefficienti, variabili dipendenti ed indipendenti, parametri di
valutazione dei modelli di regressione (r2, q2, SDEP, Y-Scrambling), i processi di
Cross-Validazione (LOO,LSO,K-FOLD), criteri di selezione del dataset, il training
set ed il test set, plot di regressione. Esempi di applicazione su una struttura ciclica
potenzialmente sostituibile con 3 gruppi funzionali.
3-D QSAR:
Origini, assunzioni, caratteristiche, vantaggi e limiti, metodi di analisi multivariata
impiegati (PCA,PCR,PLS) , punti chiave per la generazione di un modello 3-D
QSAR : criteri di selezione del dataset (training set e test set), allineamento (Ligand
Based Alignment, Structure Based Alignment), generazione dei Campi di Interazione
Molecolare “MIF” (GRID e le funzioni energetiche caratteristiche: Elj, Eel, Ehb, i
Probes), il pretrattamento delle variabili (cenni), il metodo PLS: il significato dei
coefficienti, scores e loadings (cenni), variabili dipendenti ed indipendenti, parametri
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di valutazione dei modelli di regressione (r2, q2, SDEP, Y-Scrambling), i processi di
Cross-Validazione (LOO,LSO,K-FOLD), l’approccio CoMFA e GRID/GOLPE,
CoMFA-like Maps, PLS-coefficients Plot, Activity contribution Plot, esempi di
applicazione su inibitori della Polimerasi NS5B del virus dell’Epatite C
COMBINE:
Concetti e applicazione ad inibitori delle HDAC.
Structure-Based Drug Design:
DOCKING. Ricognizione molecolare. Le scoring function. Livelli di docking.
Applicazioni.
Chimica Farmaceutica Sistematica
Agenti Antivirali. Antivirali classici. Analoghi nucleosidici. Anti-HCV. Ribavirina
(sintesi). AICAR. Zidovudina. PMPA. HPMPC. Farmaci anti-herpes. Aciclovir
(sintesi). Ganciclovir. Penciclovir. Farmaci anti-AIDS. HIV e ciclo replicativo.
Bersagli farmaceutici dell'HIV. HAART. Inibitori della trascrittasi inversa.
Zidovudina (sintesi). Didanosina. Stavudina. Metabolismo ddi. Carbovir. Tenofovir.
Meccanismo di azione ATZ. Modello di Shafer. Nevirapina (sintesi). Efavirenz
(sintesi). Etravirina. Delarvidina. Inibitori della proteasi. Analoghi dello stato di
transizione. Saquinavir (sintesi). Ritonavir. Indinavir. Inibitori della fusione. Inibitori
dell'integrasi. Raltegravir.
Agenti Antifungini. L'agente antifungino ideale. Inibitori della sintesi
dell'ergosterolo. Inibitori della squalene epossidasi. Naftifina. Terbinaftina (sintesi).
Butenafina (sintesi). Inibitoriri della 14-alfa demetilasi. Miconazolo. Tioconazolo.
Econazolo. Itraconazolo. Superconazolo. Fluconazolo (sintesi). Genaconazolo. Altri
inibitori della biosintesi dell'ergosterolo: amorolfina e fenpropiomorph. Inibitori della
parete batterica. Echininocandine. Micafungin.
Farmaci Antimalarici. Generalità sulla malaria. Ciclo di riproduzione della malaria.
Farmaci di origine naturale (alcaloidi della china) e di origine sintetica. 4aminochinoline: clorochina (sintesi), idrossiclorochina, amodiachina. 8aminochinoline: primachina (sintesi). Derivati della guanidina: cloroguanidina
(sintesi), pirimetamina (sintesi), trimetoprima. Effetti collaterali.
Farmaci che interferiscono con le DNA Topoisomerasi. DNA Girasi batterica e
umana. Antibatterici chinolonici di 1, 2, 3 e 4 generazione. Acido nalidissico
(sintesi). Norflossacina (sintesi). Oflossacina (sintesi). Ciproflossacina (sintesi).
Inibitori della subunita-B della girasi. Novobiocina.
Farmaci antitumorali. Generalita' sui tumori. Agenti alchilanti. Clorambucile.
Melfalan. Ciclofosfamide. Busulfano. Temozolomide. Metotressato. Fluorouracile.
Citarabina. Agenti antimitotici. Colchicina. Combrestatina. Paclitaxel. Vinristina e
Vinblastina. Etoposide (sintesi). Antibiotici citotossici. Actinomicina D. Antracicline.
Bleomicine. Mitomicina. Altri agenti citotossici. Cis-platino. Irinotecan.
Camtotecine. Terapia ormonale dei tumori. Tamoxifene. Exemestane. Anastrozolo.
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Antiestrogeni. Inibitori di protein chinasi. Imatinib (sintesi). Erlotinib. Sunitinib.
Sorafenib. Dasatinib. Nilotinib.
Farmaci Epigenetici. Epigenetica. Inibitori delle DNMT. Azacitidina. Psammapline.
EGCG. Procainamide. Inibitori delle HDAC. Acidi grassi a catena corta. Acidi
idrossamici. Tetrapeptidi ciclici. Benzamidi. SAHA (sintesi). MS-275. TSA.
Romidepsin.
Introduzione alla progettazione sintetica di molecole organiche: analisi
retrosintetica.
Esercitazioni Pratiche al Calcolatore
- Analisi delle interazioni Ligando/Proteina
- Analisi conformazionale
- Allineamento (sovrapposizione) di molecole
- Generazione di modelli 3-D QSAR
- Docking molecolare
Le lezioni per il corso sono compilate utilizzando i seguenti testi:
- Foye. Principles of medicinal chemistry.6-Ed.2007
- Patrick. An Introduction to Medicinal Chemistry.4-Ed.2009
- Burger. Drug Discovery
- Wermuth. The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition
- Comprehensive Medicinal Chemistry II
- Pubblicazioni scientifiche
