«Paziente con uveiti ricorrenti
e disturbi progressivi della
marcia»
Can eyes see what brain can’t?
Dott.ssa Marta Campagnolo
Padova, 11.02.2016
M, 63 anni
Anamnesi familiare
Padre deceduto all’età di 74 anni per neoplasia polmonare.
Madre vivente di 90 anni, riferita affetta da decadimento cognitivo e malattia di
Whipple (non disponibile documentazione).
Anamnesi fisiologica
Pregresso tabagismo (ha fumato dai 15 ai 60 anni circa 10 sigarette/die).
Anamnesi patologica remota
1981: episodio di uveite bilaterale, con successiva riacutizzazione nel 2001 e a
gennaio 2015.
2002: intervento chirurgico per cataratta oculare post-infiammatoria.
2003: ipoacusia trasmissiva destra.
2004: ipertensione arteriosa, in terapia farmacologica
2005: ipercolesterolemia, in buon controllo con dietoterapia
Ipertrofia prostatica benigna.
2008: emicolectomia destra per neoplasia colon nel 2008 (T1N0M0).
M, 63 anni
Anamnesi patologica remota
Dicembre 2007: algie di elevata intensità all’arto superiore destro in toto,
soprattutto a livello della spalla, associate a impotenza funzionale e regredite
spontaneamente, per cui il paziente non ha eseguito alcun accertamento.
Aprile 2008: nuovo episodio con caratteristiche sovrapponibili, coinvolgente
l’arto superiore sinistro. Due altri episodi con caratteristiche identiche
coinvolgenti gli arti inferiori rispettivamente a luglio e dicembre 2008, sempre
a regressione spontanea in assenza di alcuna terapia. Da allora il paziente
veniva seguito ambulatorialmente da un Reumatologo, che poneva diagnosi di
spondiloartrite sieronegativa, successivamente trattata con terapia steroidea
e cicli di FANS con beneficio.
2009: episodio di lombalgia acuta con impotenza funzionale.
M, 63 anni
Anamnesi patologica remota
Inizio 2011: graduale difficoltà nella deambulazione per instabilità
posturale e incapacità di mantenere la stazione eretta, inizialmente
attribuite alla problematica reumatologica.
Luglio 2012: ricovero presso il Day Hospital della Clinica Neurologica, per
approfondimento diagnostico
-Esami ematochimici: debole positività degli anticorpi anti-cardiolipina IgM,
lieve rialzo PCR (14.80 mg/L con range 0-6 mg/L)
-Rachicentesi: all’analisi chimico-fisica del liquor Pandy +++-, proteine 73
mg%, 7 GB/µL, bande oligoclonali
-EGDS: nulla da segnalare, biopsie non indicative di alterazioni suggestive per
malattia di Whipple
M, 63 anni
Anamnesi patologica remota
Maggio 2013: 2° ricovero presso il Day Hospital della Clinica Neurologica
-Esami ematochimici: debole positività degli anticorpi anti-cardiolipina IgM, lieve
rialzo PCR 9 mg/L con range 0-6 mg/L
-Rachicentesi: all’analisi chimico-fisica del liquor Pandy ++--, proteine 67 mg%, 6.2
GB/µL, bande oligoclonali
Nel follow-up il paziente si sottoponeva a:
-EEG: anomalie lente con caratteri aguzzi (onde theta) a proiezione diffusa
-RMN cerebrale con mdc: lieve atrofia cerebrale. Moderata atrofia cerebellare sia degli
emisferi che del verme. Sofferenza ischemica cronica. Restante nulla da segnalare.
-PET total body: ipometabolismo corticale specie nella corteccia temporale mesiale e
polare parietale posteriore
-valutazione infettivologica: VDRL, TPHA, sierologia per Borrelia e Borrelia DNA su
sangue e liquor, sierologia per Whipple, parvovirus B19, virus neurotropi, JC virus
negative.
Ottobre 2013: nel sospetto di un’eziologia infiammatoria, avviata terapia steroidea ad
alte dosi (1 gr x 4 giorni), con beneficio solo per quanto riguarda le algie articolari.
M, 63 anni
Anamnesi patologica remota
• Dai primi mesi del 2014 graduale difficoltà nell’articolazione della parola e
deficit mnesici soprattutto per quanto riguarda la memoria a breve termine.
•A febbraio 2014 ricovero presso la Reumatologia
RMN cerebrale con mdc e angioRMN circolo intracranico: invariata rispetto alla
precedente.
Test neuropsicologici: ridotta flessibilità cognitiva, deficit della memoria recente,
eloquio poco articolato.
Scintigrafia: discretamente ipercaptanti le spalle, le articolazioni sterno-claveari, i
gomiti, i carpi, II e III articolazione metacarpo-falangea destra e la I di entrambe
le mani, la porzione laterale di D5, l’articolazione coxo-femorale sinistra, la tibiotarsica e il tarso di destra.
Valutazione oculistica: infiammazione cronica bilaterale di acqueo e vitreo in
assenza di rischi per la funzione visiva.
Dopo valutazione neurologica, dimesso con diagnosi di atrofia multi sistemica in
paziente con spondiloartrite sieronegativa e uveiti ricorrenti.
M, 63 anni
Anamnesi patologica prossima
A luglio 2015 ricovero presso la Clinica Neurologica per approfondimento.
Valutazione neurologica
Paziente discretamente orientato S/T/P, solo parzialmente collaborante, comprende ed
esegue ordini semplici, ha qualche difficoltà con ordini complessi per deficit attentivo e
facile distraibilità. Importante aprassia ideomotoria. Eloquio marcatamente disartrico.
Marcia parapareto-atassica, con ridotti movimenti automatici degli arti superiori e difficoltà
soprattutto nel dietro-front, impossibile su punte e talloni. Stazione eretta difficoltosa su
base ristretta.
Mingazzini I ben tenuto, non deficit di forza segmentaria ai 4 arti. Sensibilità T/D integra.
Riflessi profondi normovivaci e simmetrici agli arti superiori, torpidi e simmetrici i patellari,
assenti gli achillei. Manovre I/N lievemente rallentate a destra, correttamente eseguite a
sinistra. Modesto ipertono piramidale all’arto inferiore destro. Plantare in flessione
bilaterale. Non segni meningei.
Nervi cranici: pupille isocoriche isocicliche normoreagenti, disturbo complesso della MOE
caratterizzato da importante limitazione nello sguardo verso l'alto e presenza, in posizione
primaria, di movimenti pendolari di convergenza dalla posizione primaria, ritmici,
incrementati dalla fissazione.
Ipotesi?
Insorgenza graduale nell’arco di alcuni anni di:
- difficoltà nella deambulazione autonoma per instabilità posturale e
incapacità di mantenere la stazione eretta
- difficoltà nell’articolazione della parola
- deficit mnesici soprattutto per quanto riguarda la memoria a breve
termine.
- disturbo complesso della MOE
Ipotesi?
Malattia degenerativa?
Infiammazione?
Infezione?
Neoplasia?
Sindrome paraneoplastica?
Esami ematochimici
•Profilo ematologico: leucociti 9.38 x 109/L (v.n. 4.40-11.00), eritrociti 4.25 x 1012/L (v.n. 4.505.90), Hb 126 g/L (v.n. 140-175), Hct 0.379 (v.n. 0.410-0.500), PLTS 333 x 109/L (v.n. 150450), restanti nella norma. Formula leucocitaria: nella norma
•Profilo biochimico generale: ferro 9.3 umol/L (v.n. 11.6-31.3), per il resto nella norma.
Funzionalità tiroidea: nella norma. Omocisteina, acido folico, vitamina B12: nella norma.
• VES: 39 mm/h (v.n.2-37). PCR: 13.60 mg/L (v.n. 0-6).
•Profilo proteico: quadro elettroforetico compatibile con stato infiammatorio.
•Screening immunologico: anticorpi anti-cardiolipina IgM 21 MPL/KU/L (10-40
debolmente positivi), anticorpi anti-nucleo positivi a titolo 1:80 con aspetto finemente
punteggiato, restanti nella norma.
•Sottopopolazioni linfocitarie: aumento dei linfociti T helper con aumento del rapporto
CD4/CD8.
•ACE: negativo. Rame: nella norma.
•Marcatori di malattia, anticorpi anti-Ag neuronali: negativi.
•Anticorpi anti-GAD: negativi. Anticorpi anti-NMDA e anti-VGKC: negativi.
•Dosaggio IgG4: positiva la ricerca delle IgG-4 specifiche per banana (f92). Negativa per albume,
farina di grano, riso, carne di manzo, lievito, carne di pollo, nBos d 4 alfa lattoalbumina.
•Quantiferon: negativo.
Rachicentesi
Esame chimico-fisico: aspetto limpido, Pandy ++--, proteine 64 mg%,
2.3 GB/µL, bande oligoclonali nel liquor.
Esami microbiologici: ricerca di HTLV-1, Ac anti West Nile virus,
adenovirus, enterovirus, CMV, EBV, HSV, VZV, HHV-6, HHV-7,
HHV-8, morbilli virus, paraecho virus, rubella virus, Listeria
monocytogenes, Tropheryma whipplei, TPHA, VDRL.
Immunofenotipo su liquor: 30% di linfociti, la maggior parte T CD4+.
EEG
Nei tracciati attuali persistono come nei precedenti del 28/5/2013 modeste anomalie
lente a proiezione diffusa.
RMN cerebrale con mdc + Angio-RMN circolo intracranico
Nei confronti del precedente esame del 20/02/2014, meglio evidente focale alterazione
di segnale, a profili policiclici, a livello della tonsilla cerebellare di destra caratterizzata
da marcata ipointensità nella sequenza GrE e riferibile in prima ipotesi a piccolo
cavernoma, nel contesto del quale non si apprezzano segni di sanguinamento recente.
Non evidenti lesioni ischemiche acute nelle sequenze pesate in diffusione. Per il resto i
reperti appaiono sostanzialmente invariati, in quadro di diffusa atrofia cerebrale e
cerebellare. Nei limiti i principali vasi del circolo arterioso intracranico.
PET-RMN
Nelle sezioni cerebrali si apprezza discreto ipometabolismo corticale diffuso, specie in
sede parietale posteriore sinistra e occipitale sinistra. In considerazione della diffusa
atrofia corticale non si è proceduto ad analisi semi-quantitative o quantitative. Per
quanto possibile giudicare non si osservano aree di significativo patologico focale
ipermetabolismo. Si segnala modesto ipermetabolismo nelle vertebre dorsali e lombari
e nel bacino, riferibili in prima istanza ad attivazione midollare, mentre non esprime
significativo ipermetabolismo un’area a contenuto liquido nel lobo sinistro del fegato
(cisti? angioma?).
EsofagoGastroDuodenoScopia
Gastropatia antrale con note di atrofia. Biopsie totali n.13.
Esame istologico: campioni di mucosa del piccolo intestino (1) e del duodeno (2) nei
limiti di norma. Gastrite (+--) atrofico-metaplasica dell'antro (atrofia-metaplasica [MI]
= 20%) (3). Non sono stati istologicamente documentati (colorazione Giemsamodificata) batteri con morfologia compatibile con Helicobacter pylori.
Valutazione oculistica (07.07.2015)
In OD cellularità diffusa in camera anteriore e nel vitreo; vitreo opaco che non lascia
esplorare le strutture del fundus.
In OS rare cellule in camera anteriore e vitreo; fundus esplorabile senza lesioni di
rilievo, papilla piana pallida.
Quadro molto atipico, poco compatibile con Behcet.
Da valutare prelievo in OD.
Valutazione oculistica (14.07.2015)
Visus in OD variabile; visus in OS conta dita peggiorata.
MOE: oftalmoplegia bilaterale con difficoltà a mantenere le posizioni lateralizzate.
OD: camera anteriore in quiete, pseudofachia, vitreo con intensa torbidità bianca
diffusa disomogenea.
OS: camera anteriore in quiete, pseudofachia, alcune grosse cellule nel vitreo, papilla
pallida, vasi regolari.
Eseguita Ecografia oculare in OD: retina accollata, intensa vitreite diffusa.
Esame citologico da agoaspirazione umor vitreo in OD (16.07.2015)
-Esame citologico: materiale amorfo proteinaceo comprendente detriti cellulari.
-Immunofenotipo su umor vitreo: 32% di linfociti, tutti T CD4+ policlonali.
-Esami microbiologici: ricerca di Bordetella pertussis e parapertussis, Borrelia
burgdorferi, Tropheryma whipplei-DNA, HHV-6, HHV-7, HHV-8, CMV, EBV, HSV,
VZV.
Valutazione oculistica (22.07.2015)
Visus recuperato in OO; conta dita corretta a 2 metri.
OD: non flogosi post-vitrectomia diagnostica, camera anteriore in quiete, in data
odierna vitreo ripulito dopo vitrectomia con strutture del fundus ben visibili: papilla
con alone bianco residuo di tipo infiltrativo e di aspetto subatrofico nel complesso.
OS: non reazione infiammatoria dei mezzi diottrici, camera anteriore e fundus puliti,
papilla subatrofica.
.
Microbiologia su
-Liquor: PCR per Tropheryma whipplei-DNA positiva.
-Umor vitreo: PCR per Tropheryma whipplei-DNA positiva.
Malattia di Whipple
Malattia di Whipple
.
Malattia di Whipple
Rare, no valid estimate of its actual prevalence.
Oro-fecal transmission - contact with contaminated water.
Middle-aged white men.
Prevalence of healthy carriers between 1-7% of the general population higher prevalence in farmers.
Genetic predisposition?
-Higher incidence of the disease among white men
-Higher frequency of HLA B27 among patients with Whipple disease
No causal association with any specific genetic factor.
Malattia di Whipple
Two stages:
a)Prodromal stage
Chronic non specific findings, articular involvemente, that may
precede the
onset of typical GI symptoms by an average of 8 years
b)Steady-state stage
GI symptoms (weight loss, diarrhea, malabsorption), organ-specific
manifestations
Three possible presentations:
1) Classic Whipple’s disease
2) Endocarditis with negative blood cultures
3) Neurologic infection
1) Classic Whipple’s disease
Gastrointestinal involvement (80-85%):
Weight loss, diarrhea, abdominal pain, malabsorption
Joint involvement (65-90%):
Intermittent migratory arthralgias or chronic seronegative polyarthritis often
resistant to treatment
Neurological involvement (10-40%):
Cognitive impairment, opthalmoplegia, oculomasticatory or oculofacialskeletal
myorhythmia, cerebellar ataxia, psychiatric signs, insomnia
Ocular involvement (8-11%):
Uveitis (usually chronic and bilateral), retinitis, keratitis
Other organs: cardiac (pericarditis), lung (pleural effusion, lung infiltration),
lymphnode granulomas, cutaneous manifestations, kidney involvement
2) Endocarditis with negative blood cultures
.
Diagnosis
is
difficult,
confirmed
by PCR assay
of DNA taken
from surgically
obtained
cardiac valves.
3) Neurologic manifestations
a) Neurologic involvement in classic Whipple’s disease
b) Isolated neurologic symptoms due to T. whipplei without histologic evidence of GI
involvement
c) Neurologic relapse of previously treated Whipple’s disease
.
Often irreversible damage, that can persist despite adequate and successful treatment.
Rarely, Whipple’s disease can be confined to the CNS with 2 patterns:
-Multiple enhancing lesions on CT/MRI
-Focal neurological symptoms secondary to a solitary mass lesion
Even
in
absence
of
neurological symptoms, about
50% of patients have positive
PCR for T.whipplei in the
CSF!
Diagnosis
Laboratory findings
-Elevated levels of acute-phase reactants
-Anemia – leukocytosis – thrombocytosis
-Evidence of malabsorption
EGDS
-Positivity of PAS staining of small bowel
biopsy specimens (magenta stained inclusions
within macrophages of the lamina propria) but
Ziehl-Nielsen negative
-PAS staining may be negative in pts without GI
symptoms biopsies from additional organs
-Several biopsy samples should be studied multifocal lesions
PCR for T.whipplei DNA on several
tissues/fluids (es. CSF) depending on the clinical
signs
Attention!
-Healthy carriers can have
positive PCR even in absence of
Whipple disease not suitable
for screening
-PCR may have false positive
results related to other bacterium
(es. M avium)
Treatment
Whipple’s disease is fatal if left
untreated.
1) Induction therapy
IV high dose penicillin/third
generation cephalosporins for 14
days
2) Continuation therapy
Oral cotrimoxazole for 12
months
OR
In cases without neurological
symptoms and negative PCR on
CSF
-Avoid induction therapy and
cotrimoxazole
-Doxycycline 100 mg x 2
-Hydroxychloroquine 600 mg
Treatment
-Treatment
failures/relapses
associated with specific mutations
in the genome of T.whipplei
documented after therapy with
cotrimoxazole alternatives are
needed.
-Patients with cerebral focal mass
lesions additional treatment
with corticosteroids.
-Improvement of clinical extraneurological symptoms in the
first 2 weeks after initiation of
therapy.
-CNS symptoms are irreversible
laboratory tests for follow up
(6-12 months, than annually), and
repeat CSF after 6 and 36 months
(negative PCR on CSF = efficacy of
therapy)
Back to our patient…
Durante il ricovero avvio di terapia con Bactrim 3 fl x 4/die ev,
successivamente sostituito alla dimissione con
-Bassado (doxiciclina) 100 mg
1 cp x 2/die per 12 mesi
-Plaquenil (idrossiclorochina) 200 mg 1 cp x 3/die per 12 mesi
Al controllo con l’Infettivologo del 14.08.2015
aggiunta di Bactrim forte (trimetoprim/sulfametoxazolo) 160/800 mg
1 cp x 3/die per 12 mesi, confermata anche al controllo del
03.02.2016
Controllo oculistico 03.02.2016
-VOD 10 /10 I C per vicino,
-CV dx con deficit della sensibilità nei settori inferiori ma centro libero
-VOS 1-2/50 Vic nessun carattere
-CV sx con deficit importante della sensibilità su tutti i quadranti coinvolgente il
centro, scotomi assoluti nei settori inferiori e nasale superiore, tale situazione
giustifica il deficit visivo anche centrale
-OO Segmento anteriore, mezzi diottrici, vitreo, corioretina puliti.
-Nervo ottico di destra ancora roseo, nervo ottico di sinistra bianco, di aspetto
atrofico in toto. Il nervo ottico sinistro atrofico giustifica il deficit visivo e
campimetrico e lascia supporre scarse possibilità di recupero.
Rachicentesi di controllo 09.02.2016
All’analisi chimico-fisica del liquor
Pandy ++--, proteine 61 mg%, 2 GB/µL,
Bande oligoclonali in corso
PCR per T.whipplei-DNA su liquor: in corso
Clinicamente
-persiste instabilità nella deambulazione con riferite cadute a terra
-persistono deficit mnesici soprattutto per quanto riguarda la memoria a
breve termine
-lieve miglioramento per quanto riguarda la disartria e la disfagia
-situazione funzionale visiva e infiammatoria oculare invariate rispetto al
controllo precedente di ottobre 2015.
Take home messages
-In caso di quadri multisistemici e molto complicati pensare
sempre alla malattia di Whipple nella diagnosi differenziale
-Se c’è il sospetto di malattia di Whipple, eseguire sempre la PCR
per T.whipplei su più biopsie e su più tessuti/fluidi biologici
-Approccio multidisciplinare
-Early diagnosis early therapy
-Terapia e follow up per almeno
12-24 mesi
-Attenzione alle ricadute, che
possono avvenire anche a distanza
di anni
Grazie
dell’attenzione….
Grazie dell’attenzione
