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TRUMENTI COMPUTAZIONALI PER LA MEDICINA E LA
BIOLOGIA: DINAMICA MOLECOLARE DI PROTEINE E DNA
Le simulazioni di dinamica molecolare consentono di analizzare la struttura e la flessibilità di macromolecole importanti dal punto di vista biomedico, come proteine e DNA. Questo permette di studiare le cause di molte
malattie genetiche, spesso provocate da una mutazione di un gene che codifica per una proteina, ma anche di
progettare nuovi farmaci più efficaci. In particolare, lo studio delle mutazioni che insorgono su proteine di membrana come i canali ionici voltaggio-dipendenti permettono di delucidare i meccanismi molecolari alla base delle
più importanti patologie neurologiche e muscolari. Le moderne risorse di calcolo parallelo, basate sui nuovi processori GPU ad architettura multi-core, consentono di estendere la simulazione di questi sistemi biologici su scale
di tempo molto maggiori e quindi di modellare funzioni biologiche più complesse. Ma lo sviluppo non è solo
nelle tecnologie. Nuovi algoritmi e campi di forza che regolano le interazioni inter-atomiche vengono continua-
CASPUR 2012
mente proposti e implementati nell’ambiente di calcolo del CASPUR.
Offerta
Il CASPUR offre agli utenti di biologia computazionale un ambiente in cui i più diffusi codici modellistici
sono installati e configurati per utilizzare al meglio le risorse di calcolo parallelo disponibili e facilitare sia la
fase di generazione dei dati, che la loro analisi. Il Consorzio, inoltre, mette a disposizione dell’utenza accademica
personale con diverse competenze (dalla biofisica alla biologia molecolare, dalla bioinformatica alla statistica)
per affrontare, insieme ai ricercatori dei partner accademici e degli enti convenzionati, problematiche particolarmente complesse. Nell’ambito della ricerca biomedica, infine, il CASPUR offre supporto all’installazione e
sviluppo di applicazioni per l’analisi delle simulazioni di macromolecole biologiche e fornisce competenze utili
alla risoluzione delle principali problematiche legate sia all’aspetto scientifico che a quello tecnologico.
Collaborazioni
Nell’ambito dello studio della medicina computazionale il CASPUR ha attivato alcune collaborazioni su progetti specifici, volti allo studio dell’effetto di mutazioni puntiformi sulla funzionalità di proteine di membrana
e globulari. In particolare, è stata consolidata la collaborazione con il gruppo del Prof. Pessia del Dipartimento
di Medicina Interna dell’Università di Perugia per quanto riguarda lo studio dei canali al potassio rettificatori.
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Fig. 1 Struttura tri-dimensionale del canale al
potassio Kir4.1 utilizzata per lo studio del ruolo
di questa proteina nell’insorgenza dell’autismo.
Le colorazioni rosso e blu identificano due catene proteiche distinte; la porzione di membrana cellulare è rappresentata con molecole
di fosfolipidi colorate di azzurro e arancione.
Risultati
Lo studio della dinamica molecolare del canale Kir4.1 nella forma wild type e di alcuni
suoi mutanti noti per il loro effetto deleterio sulla funzione della proteina ha permesso di
evidenziare il ruolo delle mutazioni R18Q e V84M in relazione al meccanismo molecolare
che conduce a un incremento dell’espressione del canale in membrana o alla conduttanza
del Kir4.1 stesso.
Le simulazioni di dinamica molecolare ci hanno permesso anche di comprendere meglio
il meccanismo con cui il virus HIV penetra nelle cellule umane, attraverso l’interazione tra
la sua proteina gp120, il recettore umano CD4 e un corecettore tra CCR5 e CXCR4.
Fig. 2 La proteina virale
gp120 permette al virus
dell’HIV di infettare le cellule
umane legandosi al recettore CD4. Il loop V3 di gp120
si lega, quindi, al corecettore
CXCR4 o CCR5, a seconda
degli aminoacidi che lo compongono. Simulazioni di dinamica molecolare hanno
permesso di esplorare le diverse conformazioni assunte
dal loop V3.
Bibliografia essenziale
Sicca, F., Imbrici, P., D’Adamo, M.C., Moro, F., Bonatti, F., Brovedani, P., Grottesi, A., Guerrini, R., Masi,
G., Santorelli, F.M., Pessia, M. (2011). Autism with Seizures and Intellectual Disability: Possible
Causative Role of Gain-of-Function of the Inwardly-Rectifying Kir4.1. Neurobiology of Desease 43,
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Battisti, A., Ciasca, G., Grottesi, A., Bianconi, A., Tenenbaum, A. (2011). Transient secondary structures
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Balasubramanian, C., Chillemi, G., Abbate, I., Capobianchi, M.R., Rozera, G., Desideri, A. (2012). Im-
Gruppo HPC
Biologia
e Medicina Computazionale
ANNUAL REPORT
Nel 2011 è stata attivata una collaborazione con il Dipartimento di Fisica della Sapienza,
Università di Roma, per lo studio della funzione della proteina Tau, appartenente alla classe
delle proteine intrinsecamente disordinate, rispetto all’insorgenza di malattie neurodegenerative quali il morbo di Parkinson.
Prosegue infine la collaborazione con l’Istituto Nazionale per le Malattie Infettive L. Spallanzani e il Dipartimento di Biologia dell’Università Tor Vergata per lo studio del virus HIV.
Giovanni Chillemi
[email protected]
Alessandro Grottesi
[email protected]
portance of V3 Loop Flexibility and Net Charge in the Context of Co-Receptor Recognition. A Molecular Dynamics Study on HIV gp120. Jour of Biomol Struct & Dynamics 29, 5.
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