Farmaci anti‐infiammatori non steroidei, massimizzare l'efficacia evitando gli effetti collaterali http://www.pharmastar.it/index.html?cat=23&id=17830 20 marzo 2015 I farmaci anti‐infiammatori non steroidei (Fans), che agiscono attraverso l'inibizione degli isoenzimi cicloossigenasi (COX), sono stati scoperti più di 100 anni fa. Rimangono una componente chiave della gestione farmacologica del dolore acuto e cronico. Qualche problema rimane aperto e riguarda soprattutto la loro sicurezza. Un revisione sistematica della letteratura, pubblicata su Journal of Pain Research, ha cercato di evidenziare i principali rischi conseguenti alla loro assunzione e come poterli evitare effettuatndo la giusta scelta del farmaco per il giusto paziente. Ci sono due opzioni principali per la gestione farmacologica del dolore: i farmaci anti‐infiammatori non‐
steroidei (Fans), che agiscono attraverso l'inibizione della cicloossigenasi (COX) e gli analgesici oppiacei. I Fans, che sono tra i farmaci più ampiamente utilizzati in tutto il mondo, sono spesso preferiti agli oppiacei a causa del loro basso potenziale di abuso, robusta efficacia e una lunga storia nell’utilizzo clinico. Ad esempio, le attuali linee guida per la lombalgia cronica e l'osteoartrite raccomandano in generale l'uso di paracetamolo per via orale (o Fans topici per l'artrosi) per la gestione del dolore di prima linea, con altri Fans orali raccomandati in prima linea o seconda linea in base alla linea guida specifica ; alcune linee guida raccomandano anche gli oppiacei, anche se in genere non come terapia di prima linea. Gli isoenzimi COX‐1 e COX‐2 hanno diverse funzioni biologiche; l’attività analgesica è principalmente (ma non esclusivamente) associata con l'inibizione di COX‐2, mentre diversi effetti collaterali derivano dalla inibizione di COX‐1 e COX‐2 in contemporanea. Tutti i FANS disponibili, inclusi paracetamolo e aspirina, sono associati a potenziali effetti collaterali, in particolare gli effetti gastrointestinali e cardiovascolari, legati alla loro relativa selettività per COX‐1 e COX‐2. Poiché tutti i Fans esercitano la loro attività terapeutica attraverso l'inibizione degli isoenzimi COX, sono necessarie strategie per ridurre i rischi associati ad essi, ottenendo comunque sufficiente sollievo del dolore. Serve una migliore comprensione dell’attività inibitoria e della selettività COX‐1/COX‐2 a dosi terapeutiche, sulla base di proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche (ad esempio, la dose inibitoria, assorbimento, distribuzione plasmatica verso tissutale ed eliminazione), e l'impatto sulla tollerabilità e sicurezza dei farmaci in grado di guidare la selezione di Fans appropriati per la gestione del dolore. Ad esempio, molti FANS con selettività da moderata a elevata per COX‐2 rispetto a COX‐1 (coxibs) possono essere somministrati a dosi che massimizzano l'efficacia (~ 80% inibizione della COX‐2), riducendo al minimo l'inibizione della COX‐1 e gli effetti collaterali associati, come tossicità gastrointestinale. Le evidenze di un aumento del rischio di infarto miocardico e di altri eventi trombotici ha portato preoccupazioni sulla sicurezza cardiovascolare dei coxib, causando il ritiro del rofecoxib dal mercato nel 2004. Anche se si stanno sviluppando nuovi composti per migliorare la sicurezza e la tollerabilità, è improbabile che nel prossimo futuro saranno disponibili Fans orali ideali senza tutti gli effetti collaterali potenziali. Pertanto, sono necessarie strategie per ridurre i rischi associati ai Fans attualmente disponibili. Cosa possiamo fare? La scelta del farmaco dovrebbe essere guidato dalle caratteristiche cliniche e demografiche (ad esempio, età) del paziente, e deve essere usata la dose minima efficace di farmaco per il più breve periodo di tempo per ridurre il rischio di effetti collaterali cardiovascolari e gastrointestinali correlati, almeno in parte, all’esposizione al farmaco. Lo sviluppo di test sul sangue intero di inibizione in vitro degli isoenzimi COX si è rivelato utile per differenziare i Fans in base alle loro caratteristiche di farmacodinamica, come selettività COX‐2 rispetto ai COX‐1 (cioè selettività sperimentale isoenzima COX), mentre valutazione ex vivo dopo dosaggio dei Fans permette la valutazione della selettività degli isoenzimi COX raggiunti a livelli di farmaco circolanti. Inoltre, l'uso di marcatori biochimici dell’inibizione in vivo dell’isoenzima COX, quali la determinazione dei principali metaboliti urinari enzimatici dei prostanoidi genitori, consente di valutare l'inibizione effettiva della biosintesi dei prostanoidi seguente al dosaggio dei Fans. L'uso di questi biomarcatori dell’ inibizione COX hanno fornito un’ interpretazione meccanicistica dell’efficacia, eventi avversi e variabilità interindividuale associati al trattamento con Fans. Questa revisione della letteratura fornisce una panoramica di questi e altri aspetti chiave che differenziano la somministrato per via orale dei vari Fans, con un focus sul ruolo di fattori per stabilire la sicurezza e la tollerabilità. Alcuni esempi riportati nel lavoro sono i seguenti. I Fans possono influenzare la funzione piastrinica in vivo, quando l'inibizione della COX‐1 piastrinica ex vivo è 0,97% . Questo effetto si verifica soprattutto con basse dosi di aspirina ma uso persiste per tutta l'intervallo di dose. Naprossene, che è un inibitore reversibile di isoenzimi COX, e ha una potenza maggiore per COX‐1 che COX‐2 e una lunga emivita (~14 ore), può avere un effetto come l’aspirina sulla funzione piastrinica in alcuni individui quando somministrato ad alte dosi (500 mg due volte al giorno). Quindi i dosaggi vanno considerati accuratamente. I farmaci che inibiscono la COX‐1 e COX‐2 con una potenza simile (come Fans non selettivi, per esempio, ibuprofene e ketoprofene) non risparmieranno COX‐1 dopo la somministrazione, mentre le molecole con selettività intermedia per COX‐2 (per esempio, nimesulide, meloxicam, diclofenac, celecoxib) o altamente selettivi della COX‐2 (ad esempio, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib) hanno una maggiore possibilità di risparmiare COX‐1. Risparmiare COX‐1, come dicevamo sopra, evita tanti effetti collaterali soprattutto gastrointestinali. I Fans con emivita breve (ad esempio, diclofenac) sono spesso somministrati a dosi più elevate per estendere la durata dell’ efficacia clinica (effetto analgesico o anti‐infiammatorio). La somministrazione di diclofenac ad alte dosi e meloxicam, che hanno selettività COX‐2 in vitro, comparabili e intermedia, si traduce in una parziale inibizione della COX‐1. Per i farmaci, come diclofenac, abbassando la dose si arriverà comunque a concentrazioni circolanti vicine ai valori IC80 COX‐2, che correlano con un’adeguata analgesia, riducendo gli effetti collaterali COX‐1‐mediati. Anche parametri farmacocinetici come assorbimento, distribuzione ed eliminazione differenziano i Fans. Nel caso di dolore acuto sono preferibili Fans con assorbimento rapido. Il celecoxib, ad esempio, ha un lento assorbimento e quindi potrebbe essere considerato più per un dolore osteoartritico ma non per trattare un dolore acuto. L’acidità dei farmaci ne condiziona la sua distribuzione. Farmaci con gruppi funzionali acidi, es. diclofenac, ibuprofene, ketoprofene, e con alto protein binding persistono per diverso tempo nel sito dell’infiammazione. Questo fa si che i farmaci agiscano maggiormente sull’infiammazione senza bisogno di dosi successive e minimizzando così gli effetti collaterali. I Fans non acidi invece, come paracetamolo, celecoxib, rofecoxib tendono a distribuirsi più per tutto il corpo. Anche l’emivita plasmatica più breve è associata a minor effetti collaterali vista la rapida clearance dal plasma. FANS acidi con distribuzione tissutale favorevole e breve emivita plasmatica possono inoltre essere dosati per fornire una quasi costante analgesia, riducendo al minimo le concentrazioni plasmatiche per consentire il recupero della produzione di prostaglandine COX‐mediata nella parete vascolare e di altri organi. Gli autori mettono anche in guardia sul concomitante uso di altri farmaci per patologie coesistenti (aspirina, corticosteroidi, e inibitori della ricaptazione della serotonina). Anche il background clinico di ogni paziente, compresi i fattori di rischio gastrointestinale e cardiovascolare, dovrebbe essere preso in considerazione nella scelta di Fans appropriati. Stanno emergendo nuovi metodi per aiutare i medici nella scelta dei Fans appropriati, scelta delle dosi/orari, come biomarcatori che possano predire la risposta al trattamento con queste molecole nei singoli pazienti. Ad esempio, una nuova formulazione di diclofenac a rilascio immediato, con breve emivita, profilo acido e selettività COX‐2, è stato sviluppato per consentire con l'uso di dosi più basse (riducendo così l'esposizione sistemica e il potenziale di eventi avversi) e un rapido raggiungimento della Cmax, di fornire un’analgesia sostenuta con una rapida insorgenza. In conclusione, come sottolineano gli stessi autori dovrebbero continuare ad essere impiegate strategie per mitigare i rischi e massimizzare i benefici terapeutici associati ai Fans, come l'uso della più bassa dose efficace per il più breve periodo di tempo, l'uso di formulazioni a rilascio immediato, evitare interazioni farmacologiche note (ad esempio, l'uso concomitante di corticosteroidi, basse dosi di aspirina o altri eventi antipiastrinica/anticoagulante), e l'uso limitato di Fans ad alto tossicità. Emilia Vaccaro Brune K and Patrignani P. New insights into the use of currently available non‐steroidal anti‐inflammatory drugs. J Pain Res. 2015 Feb 20;8:105‐18. doi: 10.2147/JPR.S75160. eCollection 2015.
