RL
Alessandra Carlino
Daniel De Paula Pessoa Ferreira
Alessandro Repici
Servizio di Endoscopia Digestiva
Istituto Clinico Humanitas
di Rozzano (MI)
Introduzione
La resezione mucosa (EMR) e la dissezione sottomucosa (ESD) sono due differenti metodiche di resezione
endoscopica (RE) utilizzate nel trattamento delle neoplasie superficiali del tratto digestivo superiore, la cui
estensione è limitata allo strato mucoso (o eccezionalmente al primo strato della sottomucosa, sm1). Inizialmente sviluppatesi in Giappone per l’asportazione
delle neoplasie superficiali dello stomaco ed esofago,
nel corso degli ultimi anni sono state adottate anche
nei paesi occidentali, in virtù di una grande mole di
dati scientifici che confermano per queste metodiche
un’efficacia paragonabile a quella della chirurgia ma
con un’invasività e dei costi sensibilmente inferiori. La
tecnica di EMR (in particolare la versione di EMR capassisted) presenta il limite di non poter asportare in un
pezzo unico lesioni di dimensioni maggiori di 20 mm.
Pertanto, quando si ritiene necessario (per la morfologia della lesione, per la sua istologia, ecc) la rimozione in un pezzo unico di una neoplasia superficiale più
grande di 20 mm bisogna utilizzare la tecnica di ESD
che consente di estendere il margine di resezione e di
completare l’asportazione en-bloc indipendentemente dalle dimensioni della lesione (figura 1). L’approccio
con ESD, pur essendo limitato dalla complessità della
tecnica e dalla sua parcellare diffusione al di fuori del
giappone, consente, rispetto alla EMR, una migliore e
più appropriata definizione istologica dei margini late-
Giorn Ital End Dig 2010;33:37-42
La resezione mucosa (EMR) e la
dissezione sottomucosa (ESD) sono
tecniche di resezione endoscopica
utilizzate per il trattamento delle
neoplasie superficiali del tratto
gastroenterico. La tecnica di ESD,
poco diffusa al di fuori del Giappone
e limitata dalla sua complessità
tecnica, rispetto alla EMR, consente
di asportare in un unico frammento
lesioni di dimensioni anche superiori
ai 20 mm e di raggiungere un margine
di resezione più profondo, a livello
della sottomucosa. In tal modo viene
garantita una maggior radicalità e
un minor rischio di recidiva locale.
Sulla base delle numerose evidenze
scientifiche, queste metodiche hanno
dimostrato un’efficacia paragonabile a
quella della chirurgia ma con un rischio
e dei costi notevolmente inferiori.
Revisione della Letteratura
> rassegna biennale
Risultati a lungo termine
della EMR e della ESD nel
tratto digestivo superiore
37
fig. 1: ESD di lesione flat tipo IIa del corpo gastrico. a) identificazione della lesione;
b) demarcazione dei confini della lesione; c) dissezione della sottomucosa;
d) escara a completamento della procedura; e) lesione asportata en-bloc
Alessandra Carlino et al > Risultati a lungo termine della EMR e della ESD nel tratto digestivo superiore
38
a
b
c
d
e
rali e profondi e si associa ad una maggiore radicalità
oncologica e minor tasso di recidive pur se con una
percentuale di complicanze che arriva ad essere 3 o
4 volte superiore a quello della EMR.
Indicazioni
alla resezione endoscopica
La resezione endoscopica potrebbe essere utilizzata per tutte quelle forme di neoplasie superficiali
del tratto digestivo per le quali il rischio di diffusione
linfonodale è quasi pari allo zero. Questa considerazione implica che l’indicazione ad eseguire una resezione endoscopica passa attraverso una rigorosa
valutazione di tutti quei fattori morfologici (presenza
o meno di depressione o ulcerazione della lesione,
dimensioni), istologici (displasia vs carcinoma, grado di differenziazione del carcinoma) e di estensione
della malattia (sia nell’ambito della parete che a livello
linfonodale) valutata con metodiche di imaging (quali
la ecoendoscopia e la TAC) che concorrono a determinare le caratteristiche della neoplasia in oggetto
ed il suo rischio di diffusione locale e linfonodale.
A livello del tratto digestivo superiore le tecniche di
resezione endoscopica vengono utilizzate sostanzialmente per tre differenti condizioni patologiche: le
neoplasie/displasie squamose dell’esofago, quelle
che insorgono su esofago di Barrett e le neoplasie/
displasie dello stomaco (tabella 1).
RL
Revisione della Letteratura
> rassegna biennale
Tumore squamoso dell'esofago
Il tumore squamocellulare dell’esofago viene distinto, sulla
base del grado di infiltrazione, in: intrapiteliale (m1), esteso
alla lamina propria (m2) o alla muscolaris mucosae (m3),
infiltrante il terzo superiore della sottomucosa (sm1), esteso agli strati più profondi della sottomucosa (sm2, sm3).
è stata riportata un’incidenza di metastasi linfonodali pari
a 0% per le lesioni m1, 0-5.6% per quelle m2, 8-18% per
i tumori m3, 11-53% per quelli sm1-sm2-sm3. Tuttavia il
rischio di infiltrazione linfonodale dei tumori m3 – sm1 si
riduce al 4.7% in assenza di infiltrazione linfovascolare (13). L’indicazione al trattamento endoscopico è pertanto
assoluta per le lesioni superficiali che non superano la
lamina propria (m1-m2) e che si estendono per non oltre
i 2/3 della circonferenza del viscere. Per quanto concerne
le lesioni più profonde (m3-sm1) o che coinvolgono più
di 3/4 della circonferenza esofagea, il trattamento endoscopico deve essere successivamente sostenuto dall’assenza di infiltrazione linfovascolare e malattia a livello dei
margini laterali e profondi di resezione (R0) (4).
Per quanto riguarda il tumore associato alla mucosa di
Barrett, la RE è indicata nei casi di displasia di alto grado
o carcinoma intramucoso, condizioni in cui il rischio di
diffusione linfonodale è virtualmente assente (5,6).
Tumore gastrico
Il tumore superficiale dello stomaco (EGC) si associa ad
un rischio elevato di diffusione linfonodale quando coinvolge la sottomucosa, ha morfologia ulcerata, uno scarso grado di differenziazione istologica. Con lo sviluppo
dell’ESD i criteri di resecabilità endoscopica dell’EGC si
sono ulteriormente ampliati, fino ad includere tumori di
qualunque dimensione, se non ulcerati, o di diametro non
superiore ai 30 mm, se con ulcerazione (7).
Risultati a lungo termine:
la letteratura
dell'ultimo biennio
Tumore dell'esofago
Il tumore squamoso dell’esofago in fase avanzata presenta un tasso di sopravvivenza a tre anni inferiore al
20%. Inoltre il trattamento chirurgico e/o chemio-radiante
sono gravati da un’elevata mortalità e morbidità. Se riconosciuto in fase iniziale, il cancro precoce dell’esofago è
invece passibile di un trattamento curativo endoscopico.
tab. 1: indicazioni alla resezione endoscopica nei tumori superficiali del tratto digerente superiore
Esofago
SCC-ADC bene o moderatamente differenziato
Tipo 0-IIa-0-IIb-0-IIc di diametro < 2 cm
m1-m2
Coinvolgimento di < 1/3 circonferenza
Senza invasione linfovascolare
HGD/IMC in BE
Stomaco
ADC bene o moderatamente differenziato
Interessamento della sola mucosa
IMC 0-IIb o 0-IIc < 10 mm
Assenza invasione linfovascolare
Di qualunque dimensione senza ulcerazione (criteri allargati)
< 30 mm di diametro con ulcerazione (criteri allargati)
Sm1 ≤ 30 mm di diametro (criteri allargati)
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IMC 0-IIa < 20 mm di diametro
IMC scarsamente differenziato, senza ulcerazione, ≤ 20 mm
SCC Carcinoma squamoso dell'esofago
ADC Adenocarcinoma
HGD Displasia di alto grado
IMC Carcinoma intramucoso
39
RL
Revisione della Letteratura
> rassegna biennale
Alessandra Carlino et al > Risultati a lungo termine della EMR e della ESD nel tratto digestivo superiore
40
Ishihara et al (8) in uno studio osservazionale condotto
su 108 pazienti hanno valutato la sopravvivenza a lungo
termine, rispetto alla popolazione generale, di pazienti
sottoposti a RE per neoplasia superficiale dell’esofago.
Il tasso di mortalità è risultato significativamente superiore rispetto a quello della popolazione generale (standardized mortality rate 1.68; 95%CI). Tuttavia il maggior
tasso di mortalità non è secondario alla progressione del
tumore esofageo trattato endoscopicamente quanto allo
sviluppo di neoplasie primitive metacrone, in particolare
del tratto orofaringeo. Infatti, nel sottogruppo di pazienti, inclusi in questa serie, che non avevano sviluppato
neoplasie metacrone extraesofagee nei dodici mesi precedenti la RE, la mortalità complessiva è simile a quella
della popolazione generale dopo un periodo di follow-up
medio di 5 anni. Questi dati confermano l’efficacia della
RE nei tumori superficiali dell’esofago ma sottolineano
l’importanza del riconoscimento e del trattamento delle
neoplasie primitive metacrone. In uno studio retrospettivo su 84 pazienti, Ono S. et al (9) hanno valutato i risultati
in termini di curabilità della ESD in 84 pazienti affetti da
neoplasia superficiale dell’esofago. Tutte le lesioni a localizzazione superficiale (m1-m2) sono state asportate
en-bloc (77/107) e nell’88% dei casi la resezione è risultata completa all’analisi istologica (R0). Una perforazione
con comparsa di enfisema mediastinico si è verificata
in 4 casi (4%), trattati con posizionamento endoscopico
di endoclip e terapia antibiotica parenterale. Non è stato registrato nessun caso di sanguinamento che abbia
richiesto trasfusione ematica o emostasi endoscopica.
Nel follow-up, di soli 18 mesi al momento della pubblicazione, sono stati registrati 15 casi (18%) di stenosi benigne dell’esofago, trattati con successo con dilatazioni
pneumatiche endoscopiche. Il 93% di queste stenosi
era successivo a resezione di lesioni estese per oltre la
metà della circonferenza dell’esofago. La recidiva locale
si è verificata dopo 6 mesi in 1 caso su 84 (1,2%), che
presentava una localizzazione di malattia m1 ma con
margini di resezione non valutabili (Rx). Nel 2,4% dei casi (2/84) si sono resi necessari ritrattamenti endoscopici
per lesioni metacrone dell’esofago dopo rispettivamente
13 e 17 mesi. Se è ormai riconosciuto il valore dell’ESD
nell’asportazione en-bloc delle lesioni di dimensioni superiori ai 20mm, l’efficacia di questa tecnica per le lesioni
di piccole dimensioni in pochi studi è stata paragonata a
quella della EMR. Ishihara R et al (10) in un’analisi retrospettiva di 171 neoplasie dell’esofago, 168 tumori squamosi e 3 adenocarcinomi, hanno descritto percentuali di
resezione en-bloc (100%) ed istologicamente complete
(86%) con la EMR sovrapponibili a quelle ottenute con la
tecnica dell’ESD per lesioni inferiori ai 15 mm di diametro. In entrambi i gruppi non vi sono stati casi di recidiva
locale. Invece, nell’ambito delle lesioni di diametro superiore a 15 mm, l’ESD è risultata significativamente supe-
riore all’EMR con cappuccio sia per quanto riguarda la
resecalibilità en-bloc (100% vs 71%,) sia per la radicalità
della asportazione (95% vs 52%). Lo stesso autore, in un
altro studio (11), ha valutato retrospettivamente l’incidenza di recidive locali dopo RE (strip-biopsy, cap-EMR ed
ESD) di 78 tumori squamosi superficiali dell’esofago di
dimensione superiore a 20 mm (range 20-70 mm), dopo
un follow-up medio di 32 mesi. Il tasso di recidiva locale
è stato dello 0% per le lesioni asportate en-bloc e del
15,4% (12/78) per quelle asportate piecemeal. Inoltre,
le lesioni asportate in 5 o più frammenti hanno dimostrato un rischio significativamente superiore di recidivare
rispetto a quelle resecate in 2-4 frammenti (p .024).
Per quanto riguarda la RE del carcinoma intramucoso
(IMC) insorto su esofago di Barrett (EB), il rischio di lesioni sincrone o metacrone è stato valutato nell’ordine
dell’11-45%, percentuale che aumenta con l’allungarsi
del follow-up (12-14). Larghi et al (15) in uno studio prospettico hanno valutato l’outcome dopo un periodo di
follow-up medio di 28 mesi in 24 pazienti con diagnosi di
displasia di alto grado (HGD) e IMC su EB, sottoposti ad
asportazione completa della metaplasia intestinale con
EMR +/- APC. Al termine del follow-up (media 28 mesi,
range 15-51 mesi) l’eradicazione endoscopica ed istologica del Barrett persisteva nell’87,5% dei casi (21/24).
Invece, in due casi le biopsie endoscopiche rivelavano
presenza di metaplasia intestinale al di sotto del neopitelio squamoso dopo tre mesi dalla RE e nel terzo caso,
dopo 12 mesi, veniva diagnostico un cancro intramucoso a livello della giunzione squamo-colonnare, asportato
in seguito con EMR. In un recente studio retrospettivo
in doppio cieco condotto da Chennat J et al (16), due
patologi esperti hanno revisionato i vetrini di 47 pazienti
sottoposti a eradicazione completa di Barrett per riscontro di HGD e IMC, per valutare la eventuale presenza di
metaplasia intestinale al di sotto dell’epitelio squamoso
in prossimità dei margini di resezione. L’epitelio ghiandolare compatibile con buried Barrett è risultato presente
al di sotto di quello squamoso in 13/47 pazienti (28%),
in 10 dei quali (21% dei 437 totali) associato a HGD (9
casi) o IMC (1 caso). Sulla base di questi dati viene sottolineata l’importanza di estendere le terapie ablative per
il Barrett almeno 1 cm al di sopra della linea Z. Lo stesso
gruppo (17) ha pubblicato un altro studio retrospettivo in
cui il 96,9% dei pazienti (31/32) sottoposti a resezione
completa di EB per HGD/IMC dopo un follow-up medio
di circa due anni presentava una remissione completa
della malattia. Tuttavia, complessivamente, nel 22% dei
casi (10/46), era presente epitelio metaplastico al di sotto del neoepitelio squamoso. Il problema della stenosi
cicatriziale successiva a RE circonferenziale, verificatasi
nel 37% dei casi (18/49), dopo una tempo medio di 24
giorni, è stata risolta con successo in tutti i casi mediante
dilatazione endoscopica. Recenti studi hanno dimostra-
RL
to che neoplasie insorte su EB estese sino a coinvolgere
gli strati più superficiali della sottomucosa presentano un
basso rischio di coinvolgimento linfonodale. Manner et
al (18) hanno valutato l’outcome a 5 anni di 19 pazienti
trattati con RE (EMR +/- APC) per tumori estesi alla sottomucosa (sm1), senza infiltrazione linfovascolare, grado
istologico G1-G2 e di tipo I/II secondo la classificazione
dei tumori superficiali. La resezione completa, raggiunta
nel 95% dei casi (18/19) dopo una media di 5 mesi, si è
mantenuta nel follow-up in tutti i casi tranne 5 (28%) in
cui sono state riscontrate neoplasie recidive o metacrone, ritrattate endoscopicamente con successo in 4 casi.
Nel complesso è stato riportato un tasso di sopravvivenza del 66% a 5 anni che è sovrapponibile ai dati delle
serie chirurgiche per lo stesso stadio di malattia e che
in qualche modo conferma che la terapia endoscopica
può essere considerata una valida alternativa terapeutica anche in un sottogruppo di pazienti in cui la malattia
si estende al primo strato della sottomucosa. Un importante studio prospettico sull’outcome a lungo termine
di un’ampia serie di pazienti trattati endoscopicamente
per HGD/IMC insorti su EB è stato infine pubblicato da
Pech O et al (19). La serie comprende 347 pazienti di cui
279 trattati mediante EMR, 55 con terapia fotodinamica
(PDT) e 13 con entrambe le metodiche. La resezione è
risultata radicale in 337 pazienti (96.6%). Tuttavia, nel
corso del follow-up di 5 anni, sono state si sono sviluppate lesioni metacrone in 74 pazienti (21,5%) dopo un
tempo medio di 15 mesi. Nessun decesso è avvenuto
per la progressione della neoplasia esofagea ed il tasso di sopravvivenza è risultato pari all’84%. Analizzando
i risultati, gli autori concludono indicando come fattori
indipendenti più frequentemente associati al rischio di
recidiva locale la resezione piecemeal, il long-segment
Barrett, l’assenza di terapie ablative aggiuntive dopo
la RE, la presenza di neoplasia multifocale e un tempo
superiore a 10 mesi per completare la RE. Il gruppo di
pazienti sottoposti a sola EMR ha sviluppato nel followup una recidiva nel 28.3% dei casi, mentre nel gruppo
sottoposto anche a PDT la percentuale è risultata solo
del 16.5%. Inoltre, in quest’ultimo sottogruppo, tutte le
recidive si sono verificate nel corso del completamento
dell’ablazione, nessuna dopo il termine di completamento della PDT.
Tumore gastrico
La radicalità del trattamento endoscopico del tumore
gastrico è subordinato ad una diagnosi istopatolgica di
early gastric cancer (EGC) con un rischio trascurabile di
localizzazione secondaria linfonodale. La resezione in un
unico frammento risulta essere in questo ambito cruciale
per una diagnosi istologica corretta e per decidere l’eventuale necessità di ulteriori trattamenti. In una recente analisi retrospettiva, Goto et al (20) hanno valutato i risultati
a medio e lungo termine ottenuti in 276 EGC trattati con
ESD. I criteri di inclusione comprendevano neoplasie di
tipo intestinale non ulcerate di qualunque dimensione,
ulcerate di diametro ≤ 30mm o estese alla sottomucosa per un tratto ≤ 500 mm dalla muscolaris mucosae, in
accordo con i criteri di curabilità endoscopica riportati da
Gotoda et al (7). La resezione en bloc e radicale è stata
raggiunta rispettivamente nel 96.7% e 91.7%. Durante un
follow-up di tre anni sono state osservate 2/212 (0,9%)
recidive locali e il tasso di sopravvivenza globale e correlato alla malattia è risultato rispettivamente del 96.2% e
100%. Gli autori aggiungono inoltre che il tasso di recidiva
locale non è risultato differente tra i casi di ESD condotti
a termine “en bloc” e quelli terminati con l’asportazione di
più frammenti (p< 0.99), a differenza invece di quanto si
verifica con la EMR. La positività dei margini di resezione
è risultata invece il fattore di rischio principale per recidiva locale (8.7% R1 vs 0% R0, p <0.011). In uno studio
europeo condotto da Manner H et al (21), 39 pazienti
con EGC a basso rischio di diffusione linfonodale sono
stati sottoposti a RE (EMR) con intento curativo e 38 di
essi (97%) hanno raggiunto una remissione completa da
malattia. Nel 29% dei casi sono state segnalate lesioni
metacrone nel follow-up di 57 mesi, trattate endoscopicamente con successo. In questa serie di pazienti si sono
tuttavia verificati 7 casi (18%) di complicanze minori (sanguinamento) e 6 casi (15%) di complicanze maggiori, 5
sanguinamenti che hanno richiesto trasfusione ematica e
1 perforazione coperta, trattata conservativamente. Jang
JS et al (22) in una serie di 198 EGC sottoposti a ESD e
seguiti per un tempo medio di 30 mesi riportano un rischio
di recidiva locale significativamente maggiore nei casi di
tumori di dimensione > 20 mm (p 0.001; odds ratio 6.45)
o asportati piecemeal (p 0.002; odds ratio 5.23). In uno
studio retrospettivo su di un’ampia casistica di 1000 EGC
sottoposti a ESD, Il-Kwun Chung et al (23) riportano un
tasso di resezione en-bloc del 95.3%. Tale percentuale
correla positivamente con la sede del tumore nello stomaco (porzione superiore vs intermedia vs inferiore, 88.6% vs
95.2% vs 96.0%; p 0.020), con la presenza o assenza di
aree cicatriziali (89.5% vs 96%; p 0.002), con il tipo istologico (displasia di basso grado vs alto grado vs carcinoma
differenziato vs indifferenziato, 95.8% vs 94.6% vs 96.2%
vs 83.8%; p 0.007).
Conclusioni
Negli ultimi decenni la RE per neoplasie superficiali del
tratto esofago-gastrico ha dimostrato di essere un’alternativa sicura ed efficace alla resezione chirurgica. Di fondamentale importanza è la selezione dei pazienti eleggibili
al trattamento endoscopico che devono presentare un
basso rischio di interessamento metastatico linfonodale.
Giorn Ital End Dig 2010;33:37-42
Revisione della Letteratura
> rassegna biennale
41
RL
Revisione della Letteratura
> rassegna biennale
Con la tecnica dell’ESD è possibile, inoltre, resecare enbloc frammenti di dimensioni anche > 20 mm, comprendenti gli strati superficiali della sottomucosa, garantendo
da una parte un’accurata stadiazione istopatologica e
dall’altra una maggiore radicalità dell’asportazione. D’altra parte, poiché la RE è una procedura complessa che
richiede un’elevata expertise dell’endoscopista, è opportuno che questi casi siano riferiti a centri di riferimento
specializzati nell’esecuzione di tali metodiche.
Corrispondenza
Alessandro Repici
Servizio di Endoscopia Digestiva
Istituto Clinico Humanitas
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano (MI)
Tel. + 39 02 82242579
Fax + 39 02 82244590
e-mail: [email protected]
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Alessandra Carlino et al > Risultati a lungo termine della EMR e della ESD nel tratto digestivo superiore
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