Oppioidi nel dolore neuropatico da
neuropatia periferica
e nevralgia post-erpetica
La sfida delle neuropatie dolorose
•
L’approccio al dolore neuropatico rimane deludente
•
La migliore conoscenza dei meccanismi patofisiologici non si è
tradotta in un miglioramento nelle terapie mirate
•
Il dolore nelle neuropatie periferiche è considerato un evento
inevitabile (es. diabetica)
•
Il migliore risultato della terapia sintomatica è ridurre l’intensità del
dolore del 50% nel 50% dei pazienti
•
Le co-morbidità (es. depressione) complicano la relazione medicopaziente, compliance e risposta alla terapia
Dolore cronico non maligno
•
Studio epidemiologico caso-controllo in Danimarca su 10.000
persone:
–
–
–
–
Prevalenza del dolore cronico = 19% (16% m; 21% f)
Prevalenza maggiore con l’età (>67 aa 4 volte maggiore)
Maggiore rischio in divorziati e separati (1.5 volte maggiore)
Maggiore rischio in persone con basso livello culturale (2 volte
maggiore) e lavori pesanti (2.2 volte maggiore)
– Persone con dolore cronico:
• Richiedono il doppio dei contatti medici (>25% vs popolazione
generale)
• 33% è deluso dalla visita
• 40% è deluso dalla terapia
• 12% usa regolarmente oppioidi (3% della popolazione danese)
Dolore neuropatico
•
Studio di popolazione in Olanda (362.693 persone) ha mostrato:
– Incidenza 8.2/1000 pz/anno (1% popolazione)
– Rapporto donna:uomo=1.6
Mononeuropatie 4.3/1000
• Sindrome del tunnel carpale 2.3/1000
• Neuropatia diabetica 0.72/1000
• Nevralgia post-erpetica 0.42/1000
•
Pain (2008), doi:10.1016/j.pain.2008.03.002
Dolore neuropatico :
cosa è clinicamente significativo?
•
Studio USA ha analizzato 94 pazienti con PHN (2-6 settimane dal
rash) a 6 mesi di follow up
– 64 pts asintomatici
– 30 pts (32%) PHN
• 28 pts (93%) VAS >0
• 2 pts (7%) VAS >3
•
RCT in Olanda in 598 pazienti con HZ (<1 settimana dal rash) at
6-month follow-up
– 50% pts had PHN if VAS >0
– 22% pts had PHN if VAS >3
La definizione di PHN dovrebbe essere modificata
• Opinabile generalizzare i risultati clinici dei clinical trial
•
Dolore neuropatico: quale definizione?
Pain initiated or caused by a primary lesion
or dysfunction in the nervous system (IASP)
Pain arising as a direct consequence of a lesion or disease
affecting the somatosensory system
La diagnosi del dolore neuropatico
•
La nuova definizione implica un approccio che può
apparire semplicistico, ma che in realtà è organicistico e
richiede una risposta a due domande cruciali:
– Che tipo di lesione?
• Fisiopatologia di segni e sintomi
– Dove è la lesione?
• Correlazione anatomo-clinica
Quale priorità nel trattamento?
1.
Terapia causale (disease modifying therapy)
2.
Terapia sintomatica
a. Valutazione di efficacia e tollerabilità
b. Cambio di dose
c. Cambio di farmaco
d. Terapia combinata
3.
Trattamento delle co-morbidità (es. depressione, RLS)
Quale ruolo per gli oppioidi?
Efficacy based on class I RCT (except HIV):
• TCA, duloxetine, venlafaxine, gabapentin, pregabalin, opioids,
tramadol
First line:
• TCA or gabapentin/pregabalin
Second line:
• duloxetine or venlafaxine
Third line
• Opioids (ossicodone e tramadolo)
1966-2006 (PubMed, Embase, Cockrane)
97.3%
not vs placebo
Opioids
Efficacy
Side effects
Diagram of reliability and net gain
Reliability
Power of the study (number of patients)
• Quality of the study
•
Net gain
•
Rate between percentage of patients showing efficacy and side
effects
Diagram of reliability and net gain
Buprenorfina TDS e neuropatie dolorose
Scopo dello studio
•
Valutare l’efficacia della terapia con buprenorfina TDS nel
dolore da neuropatia periferica cronica
•
Analisi di tollerabilità del farmaco: incidenza, tipologia e
severità degli effetti collaterali.
Buprenorfina
•
Caratteristiche farmacologiche
–
–
–
–
•
Lipofilica, basso peso molecolare
Agonista parziale μ
Antagonista κ
Metabolizzata dal citocromo P450
Efficacia nel dolore cronico
– Maligno
– Non maligno (neuropatico, scheletrico)
•
Caratteristiche del cerotto
– Farmaco dissolto in una matrice adesiva polimerica
– Emivita di 26 h
– Evita l’effetto di primo passaggio
•
Posologia
– 35 μg/h
– 52.5 μg/h
– 70 μg/h
(0.84 mg/die)
(1.26 mg/die)
(1.68 mg/die)
Pazienti e Metodi
•
Tipologia dello studio:
– pilot, add-on, open-label in 30 pazienti
• Multineuropatia
• Polineuropatia assonale
– diabete, HCV, idiopatico
•
Criteri di inclusione:
–
–
–
–
–
Età 18-75 anni
Diagnosi di multineuropatia o polineuropatia dolorosa cronica
Controllo insoddisfacente del dolore con la terapia pre-trial (VAS >5)
Terapia pre-trial invariata per almeno 4 settimane
Non controindicazioni all’uso di oppioidi
Endpoints
•
Primario
– Numero di responders (riduzione >30% alla VAS a T14 - T28 T42 - T70)
•
Secondario
– Patient global impression of change (PGIC)
– Qualità del sonno (SQNRS)
– Riduzione nell’assunzione di altri analgesici
•
Studio della tollerabilità del farmaco: incidenza, tipologia e
severità degli effetti collaterali.
Valutazione di efficacia
•
VAS
Indichi l’intensità media del dolore nelle ultime 24 ore
Massimo dolore
immaginabile
Nessun dolore
•
PGIC (patient global impression of change scale)
Come è variato il suo stato di salute generale dall’inizio della terapia?
estremamente migliorata
molto migliorata
minimamente migliorata
invariata
minimamente peggiorata
molto peggiorata
estremamente peggiorata
•
SQNRS (short sleep quality questionnaire)
Qual è stata la qualità del suo sonno durante la scorsa notte?
pessima
mediocre
abbastanza buona
molto buona
Posologia
•
Avvio terapia 35 μg/h
–
–
–
–
•
¼ cerotto per 3 giorni
½ cerotto per 3 giorni
¾ cerotto per 3 giorni
1 cerotto, da sostituire ogni 3 giorni.
Incremento a 52.5 μg/h – 70 μg/h se VAS <30%
Risultati – 1
30 pazienti
– 9 pazienti drop-out per effetti collaterali
– Nausea e sonnolenza (7)
– Stipsi (3)
– Ipotensione (3)
– Ritenzione urinaria (2)
– Iperalgesia paradossa (1)
• 4 avvio con 1 cerotto Æ DO nella prima settimana
• 5 avvio con 1/4 cerotto Æ DO nelle prime 2 settimane
– 13 pazienti responder
• ↓ VAS >30% (10 a T14, 1 a T28 e 2 a T42)
• 5 pz a 52.5 mcg/h (3 aT14 e 2 a T28)
– 8 non responders
• 4 pz in FU fino a T70, nessuno ha permesso di incrementare la dose
a 70mcg/h
• 2 pz usciti dallo studio a T14 e T28 per scarso beneficio
• 2 pz usciti dallo studio a T28 per paura di dipendenza nonostante
VAS >30%
Risultati – 2
Media VAS
10
8
6
4
2
0
T0
T14
T28
T42
T70
min
4,8
0,2
0,8
2
1,1
max
9,5
8
8,7
6,6
6,9
30 paz.
21 paz.
18 paz.
14 paz.
12 paz.
Risultati – 3
Percentuale riduzione VAS in responders
100
90
80
70
%
60
50
40
30
20
10
0
T14
21 paz.
T28
18 paz.
T42
14 paz.
T70
12 paz.
Risultati – 4
Media PGIC
estremamente peggiorata
7
molto peggiorata
6
minimamente peggiorata
5
invariata
4
v
3
minimamente migliorata
molto migliorata
2
estremamente migliorata
1
0
T14
T28
T42
T70
Risultati – 5
Media SQNRS
pessima
4
mediocre
3
abbastanza buona
2
molto buona
1
0
T0
T14
T28
T42
T70
Conclusioni
•
Efficacia:
– 8/30 non responders
– 13/30 responders
– riduzione media intensità dolore 30-40%
•
Posologia ottimale:
– 35 - 52.5 μg/h
•
Effetti collaterali:
– Severi in 30% pazienti (9/30 drop-out)
– Necessità di titolazione da ¼ di cerotto 35 μg/h
Trattamento combinato
P<0.001 gabapentin vs gabapentin–morphine;
P=0.04 morphine vs gabapentin–morphine;
P<0.001 for gabapentin–morphine vs placebo;
P=0.01 morphine vs placebo;
P>0.05 gabapentin vs placebo
Oppioidi e neuropatie dolorose
Efficaci, con frequenti effetti collaterali
• Utilizzabili in 3° linea
• Possibile uso in terapia combinata con gabapentinoidi, ma
necessità di conferma con studi controllati
•
•
Necessario acquisire informazioni su efficacia e tollerabilità a
lungo termine (ignote peraltro anche per farmaci di 1° e 2° linea
oltre 8-12 settimane)
