PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO-ASSISTENZIALE (PDTA) PER LA GESTIONE DEL PAZIENTE AFFETTO DA IPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIARE
Dr. Tiziano Lucchi. Responsabile Ambulatorio Malattie Metaboliche.
1 INTRODUZIONE.......................................................................................................................................................... 2
1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA ..................................................................................................... 2
1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA .............................................................................................. 2
1.2.1 Diagnosi differenziale ...................................................................................................................................... 2
1.2.2 Complicanze..................................................................................................................................................... 3
1.3 EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI ...................................................................................................... 3
1.4 RISULTATO ATTESO .................................................................................................................................................. 3
1.5 BIBLIOGRAFIA........................................................................................................................................................... 3
2 DESCRIZIONE ............................................................................................................................................................ 4
2.1 CRITERI DI INGRESSO ................................................................................................................................................ 4
2.2 DESCRIZIONE DEL PROCESSO – TABELLA/FLOW CHART ............................................................................................. 4
2.3 CRITERI DI DIMISSIONE ............................................................................................................................................. 6
3 MONITORAGGIO........................................................................................................................................................ 6
3.1 MODALITÀ ADOTTATE ............................................................................................................................................ 6
Rev.
Data
Descrizione modifica
Redazione
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Approvazione
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ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO – Via Francesco Sforza n. 28 – 20122
MILANO
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INTRODUZIONE
1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA
Nel nostro ambulatorio afferiscono attualmente 22 soggetti affetti da Ipertrigliceridemia Familiare, 6 di sesso femminile
e 16 di sesso maschile, di età compresa tra 28 e 52 anni.
1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA
L’Ipertrigliceridemia Familiare (tipo IV di Fredrickson) è una dislipidemia su base genetica di cui non è tuttora definita
la modalità di trasmissione: monogenica (autosomica dominante) o poligenica.
E' caratterizzata da elevati livelli sierici di trigliceridi (200-500 mg/dl), bassi livelli di colesterolo HDL (col-HDL < 40
mg/dl) con in genere, livelli di colesterolo totale (col-Tot) inferiori a 240 mg/dl, di colesterolo LDL (col-LDL) inferiori
a 160 mg/dl e di apolipoproteina B (ApoB) inferiori a 120 mg/dl. I livelli di Apo CII risultano nella norma o lievemente
aumentati, i livelli di Apo CIII possono risultare aumentati di più del 50%.
Anche la patogenesi della dislipidemia non è definita: può essere presente un ridotto catabolismo e/o una iperproduzione delle VLDL. Frequente è il riscontro di una ridotta attività della lipoprotein lipasi (LPL) su base genetica; in alcuni
casi sono state descritte mutazioni del gene dell'apolipoproteina A-V (Apo A-V) che modula l’attività della LPL.
L'Ipertrigliceridemia Familiare si manifesta dopo la pubertà e la diagnosi è confermata dal riscontro di un'ipertrigliceridemia isolata in almeno un parente di primo grado del probando.
1.2.1 Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale viene posta con:
− deficit familiare di lipoprotein lipasi (Sindrome da Chilomicronemia)*
− ipertrigliceridemie secondarie a: malattie sistemiche (diabete mellito, ipotiroidismo, insufficienza renale cronica,
LES, mieloma, linfoma), pancreatiti, obesità, alcolismo, gravidanza, assunzione di farmaci (estrogeni, androgeni,
glucocorticoidi, β-bloccanti, tiazidici, isotretionina, valproato, sequestranti degli acidi biliari, ciclosporine, inibitori
delle proteasi)
− Disbetalipoproteinemia
− Iperlipidemia familiare combinata
*Il “test del frigorifero” permette di fare diagnosi differenziale con la Sindrome da Chilomicronemia: ponendo una provetta contenente il siero del probando, prelevato a digiuno, in frigorifero a 4°C per 18 ore, nell'Ipertrigliceridemia Familiare (tipo IV di Fredrickson) si evidenzia un siero con aspetto lattescente dovuto ad un aumento isolato di VLDL; in
presenza di chilomicroni si crea uno strato cremoso in superficie al di sotto del quale si evidenzia un infranatante lattescente se vi è un concomitante aumento di VLDL (tipo V di Fredrickson) o limpido se le VLDL sono normali (tipo I di
Fredrickson).
1.2.2 Complicanze
Può essere presente accumulo di trigliceridi a livello epatico con conseguente steatosi. Può comparire “flushing del volto” in seguito all'assunzione di alcool.
La complicanza più temibile dell'Ipertrigliceridemia Familiare è la pancreatite acuta, che può comparire per valori di
trigliceridi superiori a 1000 mg/dl, ossia quando l'eccessivo accumulo di VLDL (favorito da disordini dietetici, alcool,
farmaci) provoca secondariamente un aumento concomitante di chilomicroni (tipo V di Fredrickson) per deficit funzionale dell'attività lipasica. La pancreatite è dovuta all'idrolisi da parte della lipasi pancreatica dei chilomicroni extravasali
con formazione locale di acidi grassi liberi e/o alla formazione di microemboli di chilomicroni nei capillari pancreatici.
Episodi ricorrenti di pancreatite possono provocare steatorrea, calcificazioni pancreatiche e diabete mellito.
In presenza di marcata ipertrigliceridemia è anche possibile la comparsa a livello cutaneo di xantomi eruttivi, piccole
lesioni papulari di colore giallastro su una base eritematosa che si localizzano in genere a livello delle spalle, delle ginocchia, delle natiche e della superficie estensoria delle gambe e delle braccia, ma che possono anche diffondersi a tutto
il corpo. Gli xantomi eruttivi sono causati dall'accumulo di trigliceridi a livello dei macrofagi extravascolari e con la
riduzione dei livelli sierici di trigliceridi regrediscono fino a scomparire.
A tuttoggi non è stato dimostrato un rapporto di causalità diretta tra presenza di ipertrigliceridemia isolata e cardiopatia
ischemica. Tuttavia alti livelli di trigliceridi correlano con bassi livelli di col-HDL, che si associano ad un aumento del
rischio coronarico. Inoltre nei soggetti con aumento dei trigliceridi e diminuzione del col-HDL è stato descritto un
pattern lipidico fortemente aterogeno caratterizzato dalla presenza in circolo di LDL più piccole e dense (pattern B)
rispetto alle LDL normali (pattern A). Tale pattern è di comune riscontro nei pazienti affetti da Sindrome Metabolica.
L'ipertrigliceridemia interviene anche sul versante della cascata coagulatoria, poiché le piastrine contenute in un siero
iperlipemico sono iperreattive nei confronti dei normali agenti aggreganti. Alti livelli di trigliceridi sono stati associati
inoltre all'aumento di fattori della coagulazione (VII, VIII, IX) e ad una ridotta fibrinolisi.
1.3 EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI
L'incidenza dell’Ipertrigliceridemia Familiare non è nota. Si stima una prevalenza di circa 1:1000, uomini e donne ne
sono affetti in egual misura
In pazienti affetti da Ipertrigliceridemia Familiare è stata evidenziata una ridotta clearance di VLDL, dovuta a mutazioni
del gene della lipoprotein lipasi (LPL) localizzato sul cromosoma 8 che codifica una lipoproteina ipofunzionante.
In alcuni pazienti sono state riportate mutazioni del gene dell'apoproteina A-V (Apo A-V) localizzato sul cromosoma 11,
che portano alla sintesi di Apo A-V troncate con perdita del dominio funzionale. L'Apo A-V modula l'attività idrolitica
dell'LPL sulle VLDL e sui chilomicroni, stabilizzandone la forma dimerica.
Possono esacerbare l'ipertrigliceridemia l'eccesso di grassi saturi o di carboidrati semplici nella dieta, uno stile di vita
sedentario, l'obesità, l’aumentata resistenza insulinica, l'assunzione di alcool e di estrogeni.
La terapia consiste in un regime dietetico ipolipidico ed ipoglucidico eventualmente associato a farmaci ipolipemizzanti, con l'obbiettivo di mantenere i livelli di trigliceridi < 200 mg/dl. I farmaci più efficaci sono i fibrati (gemfibrozil,
fenofibrato, bezafibrato) e i derivati dell'acido nicotinico (acipimox). Le statine sono di seconda scelta in casi di intolleranza o inefficacia dei fibrati. Alcuni pazienti beneficiano dell’assunzione di acidi grassi polinsaturi della serie omega 3
ad alte dosi (1000-1500 mg die). Alla terapia dietetica e farmacologica deve essere sempre associata la pratica di attività
fisica regolare e, ove necessario, il calo ponderale.
1.4 RISULTATO ATTESO
Obiettivo primario del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale (PDTA) è quello di assicurare ai pazienti affetti da
Ipertrigliceridemia Familiare un approccio clinico standardizzato e costantemente aggiornato alle più recenti evidenze
scientifiche avvalendosi, all’interno della Fondazione, di competenze specialistiche in maniera coordinata e integrata.
La personalizzazione del PDTA, da parte del coordinatore in relazione al quadro clinico e alle esigenze assistenziali del
paziente dovrebbe consentire una ottimizzazione dell’utilizzo delle risorse mediche e strumentali.
1.5 BIBLIOGRAFIA
- Brunzell J.D., Deeb S.S. Deficiencies of lipoprotein lipase, Apo C-II deficiency and hepatic lipase. In C.R. Scriver, A.
Beaudet, D. Valle, W.S. Sly: The metabolic and molecular bases of inherited disease, VIII ed New York, Mc Graw Hill
2001: 2789-2816.
- Garg A., Simha V. Update on Dyslipidemia. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2007; 92: 15811589.
- Priore Oliva C., Pisciotta L., Li Volti G. Inherited Apolipoprotein A-V deficiency in severe hypertriglyceridemia. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2005; 25: 411-417.
- Priore Oliva C., Carubbi F., Schaap F.G. Hypertriglyceridemia and low plasma HDL in a patient with apolipoprotein
A-V deficiency due to a novel mutation in the APOA5 gene. Journal of Internal Medicine 2008; 263: 450-458.
- Yuan G., Al-Shali K.Z., Hegele R.A. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment. Canadian Medical Association Journal April 10, 2007; 176(8): 1113-1120.
- Brunzell J.D. Hypertriglyceridemia. The New England Journal of Medicine 2007, September 6: 1009-1017.
- McBride P.E. Triglycerides and risk for coronary heart disease. Journal of the American Medical Association 2007,
July 18, Vol. 298, No. 3: 336-338.
- Durrington P. Dyslipidaemia. The Lancet 2003; 362: 717-731.
2
DESCRIZIONE
Nell’ambito della U.O. Geriatria, in via Pace 9, c/o il Padiglione Bertarelli, piano rialzato, è attivo l’Ambulatorio Malattie Metaboliche in cui vengono seguiti pazienti adulti affetti dislipidemia su base genetica. Presso il sotterraneo del IV
padiglione è attivo un laboratorio specialistico (L38) in cui vengono effettuati test lipidologici e genetici.
Il percorso diagnostico e il follow-up, dei soggetti affetti da Ipertrigliceridemia Familiare, si avvale della collaborazione
di altri specialisti presenti all’interno della Fondazione:
- ecografista: dott.ssa C. De Fazio (U.O Medicina II – responsabile prof. M. Mannucci)
- specialista in epatologia: prof. M.G. Rumi (U.O. Gastroenterologia 1 - responsabile prof. M. Colombo)
- specialista in chirurgia generale dott. P. De Rai (U.O. Chirurgia Generale e d'Urgenza – responsabile prof. E.
Contessini)
- specialista in cardiologia: dott.ssa M.A. Tronci (U.O. Cardiologia ed UCIC – responsabile dott. G. Danzi)
- ecocolordoppler TSA: prof. F. Annoni (Dipartimento di Scienze Chirurgiche – responsabile prof. G.C. Roviaro)
- specialista in medicina del lavoro: dott. A. Todaro/ dott.ssa A. Bassotti (ambulatorio “Malattie rare e lavoro”;
U.O. Medicina del Lavoro I – responsabile dott. L. Riboldi)
2.1 CRITERI DI INGRESSO
Pazienti adulti con ipertrigliceridemia, inviati dal medico curante o da medici specialisti operanti c/o la nostra Fondazione o altri presidi ospedalieri. La prima visita può essere prenotata telefonicamente (tel 02.55035403) o di persona c/o
l’Ambulatorio Malattie Metaboliche, dal lunedì al venerdì dalle h 10,30 alle 13.
2.2 DESCRIZIONE DEL PROCESSO – TABELLA/FLOW CHART
La prima visita del paziente con sospetta Ipertrigliceridemia Familiare prevede l’anamnesi familiare, l’esame obbiettivo
e la prescrizione di esami di laboratorio, di valutazioni specialistiche e/o di esami strumentali, con livelli di approfondimento variabili a seconda della complessità del quadro clinico. (Vedi Tabella 2 e Flow-chart).
Nel caso di conferma della diagnosi viene rilasciata la certificazione di malattia rara ai fini del riconoscimento del diritto all’esenzione (codice esenzione RCG070) e viene prescritta la terapia farmacologica. Viene inoltre impostato un follow-up del paziente tenendo conto delle principali complicanze della patologia.
Gli accertamenti prescritti nel corso della prima visita e nel successivo follow-up possono essere svolti in regime ambulatoriale o di Day Hospital: quest’ultima modalità garantisce una maggiore sinergia tra gli specialisti e un maggior controllo da parte del coordinatore.
Esami di laboratorio
Esami strumentali
Visite specialistiche
I° livello
Col-tot, Col-LDL, Col-HDL, TG
Apo C-II, Apo C-III, Apo B, Apo A-I, Apo
A-II, Apo A-V
Test del frigorifero
TSH, glicemia
Ecografia addome
ECG
Ecocolordoppler TSA
II° livello
Attività di LPL nel plasma posteparinico
Analisi del DNA (identificazione della mutazione sul
gene dell’LPL o dell’Apo A-V)
Cardiologo
Chirurgo
Epatologo
Medico del Lavoro
Tabella 2. Esami di laboratorio, strumentali e visite specialistiche da richiedere nel corso della prima visita e/o in corso
di follow-up dei pazienti affetti da Ipertrigliceridemia Familiare in relazione al quadro clinico.
2.3 CRITERI DI DIMISSIONE
Il paziente adulto affetto da Ipertrigliceridemia Familiare viene dimesso dopo aver completato il percorso diagnostico
terapeutico-assistenziale (PDTA) e dopo aver programmato un follow-up.
3
MONITORAGGIO
3.1 MODALITÀ ADOTTATE
Rivalutazione clinica semestrale dei pazienti.
