Disgenesia reticolare

Lezione sulle Immunodeficienze
1. Il caso di Pasqualino
2. Definizione delle Immunodeficienze
3. Incidenza delle Immunodeficienze e definizione DRR
4. Classificazione delle Immunodeficienze (difetti combinati)
5. Classificazione delle Immunodeficienze (difetti anticorpali)
6: Classificazione delle Immunodeficienze (difetti dell’immunità aspecifica)
7: Quando sospettare un’immunodeficienza: anamnesi familiare
8: Quando sospettare un’immunodeficienza: anamnesi personale
9: Quando sospettare un’immunodeficienza: dati clinici e di laboratorio
10: Approccio al bambino con Immunodeficit
11: Criteri orientativi per il tipo di difetto Immunologico
12: Criteri infettivologici che orientano per un difetto T o B
13: Elementi orientativi per un difetto dei fagociti o del complemento
14: La differenziazione T
15: La differenziazione B
16: La cooperazione tra APC e linfocita
17: La nuova classificazione delle SCID da difetto di attivazione T
18: Principali deficit secondari ad infezione
19: Meccanismi di ID secondari ad infezione
20: Diagnosi Differenziale delle Immunodeficienze secondarie: Cause di Immunodeficienze secondarie
21: Accertamenti utili nel difetto Umorale
22: Accertamenti utili nel difetto Cellulare
23: Manovre da evitare nel sospetto di un’Immunodeficienza
24: Trattamento delle SCID
25: Quadri particolari: Sindrome di Omen
26: Diagnosi di SCID
27: Agenti infettivi frequentemente in causa
28: Agammaglobulinemia: Ereditarietà
29: Agamma: Sintomi
30: Agamma: Diagnosi
31: Atassia-teleangectasia: meccanismo patogenetico
32: A-T: quadro sinottico
33: A-T: segni Clinici
Pasqualino G
Età I osservazione: 8 mesi
Problemi clinici principali:
grave distrofia (P/A <5°)
distress respiratorio > a 15 giorni
Febbre modica
Onicodistrofia
Anamnesi familiare: negativa
Anamnesi personale:
Peso alla nascita gr 3200
Allattamento al seno esclusivo
3 mesi: svezzamento
4 mesi: inizio diarrea che diviene “intrattabile”
6 mesi: piodermite
7 mesi: inizio di stress respiratorio
8 mesi: diagnosi di SCID
DEFINIZIONE

Si definiscono Sindromi da Immunodeficienza quelle malattie
caratterizzate da alterazioni di uno o più dei 4 sistemi responsabili della difesa
di un individuo da agenti estranei:
Sistema Cellulare
Specifico
Aspecifico
Immunità ritardata Fagociti
O cellulo-mediata
Sistema Umorale
Specifico
Sistema
Anticorpale
Aspecifico
Sistema del
Complemento
Incidenza delle Immunodeficienze
 Nel 5% dei soggetti in età pediatrica sono riscontrabili sintomi di sospetto
di un ID

Nello 0,6% dei nati vivi si riscontra una ID
Quando si parla di infezioni recidivanti?
Si accetta come numero normale di infezioni fino a 6 episodi/anno
Importanza dei fattori ambienti
Aria molto secca
Conviventi fumatori
Classificazione delle Immunodeficienze primitive – 1
DIFETTI DELL’IMMUNITA’ SPECIFICA
Immunodeficienze combinate
Immunodeficienza combinata grave (SCID)
X-recessiva
Autosomico-recessiva
Deficit di Adenosinadeaminasi
Deficit di Nucleoside fosforilasi
Deficit di espressione degli antigeni HLA di Classe II
Disgenesia reticolare
Classificazione delle Immunodeficienze primitive – 2
DIFETTI DELL’IMMUNITA’ SPECIFICA
Immunodeficienze a prevalente compromissione della
sintesi anticorpale
Agammaglobulinemia X-recessiva (BRUTON)
Ipogammaglobulinemia X-recessiva con deficit GH
Immunodeficienza con Iper-IgM
Deficit di catene pesanti di Ig
Deficit di catene K
Deficit di IgA
Deficit di sottoclassi
Immunodeficienza comune variabile
Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia
Classificazione delle Immunodeficienze primitive – 3
DIFETTI DELL’IMMUNITA’ ASPECIFICA
Malattia Granulomatosa Cronica (CGD)
X-recessiva
Autosomico-recessiva
Difetti di Adesione Leucocitaria
Sindrome di Chediak-Higashi
WHIM sindrome
Difetti dei Fattori del Completamento
Da: WHO Report, Immunodef
Rev, 1989
QUANDO SOSPETTARE UNA ID

Anamnesi familiare
Genitori consanguinei
Fratelli o sorelle morti precocemente
Feti morti o aborti spontanei
Parenti con altre malattie da Immunodeficienza
QUANDO SOSPETTARE UNA ID

Anamnesi personale
Infezioni molto frequenti
Infezioni molto gravi (articolazioni, intestino, app. respiratorio)
Infezioni recidivanti con lo stesso germe
Infezioni con germi particolari (Pneumocistis Carinii, Aspergillus
Candida, Saprofiti)
QUANDO SOSPETTARE UNA ID



Dati clinici
Ritardo staturo-ponderale ( S: da malassorbimento,diarrea intratattabile)
Ascessi anche freddi
Mughetto
Ipoplasia di tonsille e linfonodi (dopo i 6 mesi)
Sintomi simili al LES o alle vasculiti
Alcune malformazioni
Dati di laboratorio
Leucopenia
Linfopenia
VES bassa nonostante un’infezione in corso
Reperti radiografici
Ipoplasia adenoidea
Ipoplasia timica
Usure costali
Bronchiectasie
Approccio al bambino con immunodeficit
L’esame obiettivo
-
Valutazione delle condizioni generali
Distrofia
-
Esame del tessuto linfatico
Ipo/atrofia di linfonodi e tonsille
-
Obiettività delle vie respiratorie
Segni di infezione cronica
Perforazione timpanica
Segni di broncopolmonite
Segni di bronchiectasie:
Criteri orientativi per il tipo di difetto immunologico
Suggestivi di un difetto dei linfociti T:
- Decorso particolarmente grave di un ‘infezione
lieve
- Candidasi localizzata su cute e mucose;
- Linfopenia;
- Diarrea intrattabile;
Suggestivi di un difetto dei linfociti B:
- Infezioni batteriche ricorrenti;
- Sepsi o meningite;
-
Diarrea protratta o intrattabile:
Suggestivi di un difetto dei fagociti:
- Infezioni prevalentemente cutanee:
virale usualmente
Criteri infettivologici che orientano per un difetto linfocitario T o B:
Difetto B
Infezioni da germi parassitismo
Extracellulare
Difetto T
Germi intracellulari
Meningococco
Virus
Hemophilus
Miceti
Infestazioni intestinali
Il quadro è tuttavia sempre dipendente dalla patologia di base:
Elementi orientativi nella diagnostica differenziale delle ID
Deficit dei fagociti
completamento
Deficit del
ascessi cutanei
infezioni da Neisseria
linfonodi suppurati
LES
infezioni cutanee necrotizzanti
infezioni da piogeni
candidasi mucocutanea cronica
edema del tessuto sottocutaneo,
app. GI e respiratorio
PRINCIPALI ANOMALIE IN CORSO DI INFEZIONE
-------------------------------------------------------------------------------------------------AGENTE
CELLULA
FENOTIPO
COLPITA
CLINICO
--------------------------------------------------------------------------------------------------
CMV
T-helper
EBV
Rosolia
B
T
asintomatico/infezioni
ipogammaglobulinemia
linfoproliferazione
asintomatico/infezioni
TBC
T
anergia alla tubercolina
Poliov.
MØ
def. Immunità aspecifica
Infezioni batteriche
Meccanismi che determinano una condizione di anergia virusIndotta
-
Inappropriata apoptosi dei linfociti
-
Attivazione costitutiva dei linfociti
-
Effetto citopatico diretto del virus sui linfociti
-
Effetto anergizzante mediato dalle cellule accessorie della risposta immune:
CAUSE DI IMMUNODEFICIENZE SECONDARIE
Emopatie maligne
- Leucemie
- Mielosa
- M : di Hodgkin
Malattie autoimmuni
- Anticorpi linfocitotossici
- Difetti intrinseci linfocitari
Virus-induced ID
- Citomegalovirus
- Morbillo
- Rosolia
- Epstein-Barr
- HIV
Cause Metaboliche
- Malnutrizione proteico-calorica
- Deficit di Zn
- Deficit di ferro
- Insufficienza renale
Altre cause
- Sindrome di Down
- Sarcoidosi
Quali accertamenti richiedere nel sospetto
di un difetto umorale
 I Livello
Ig sieriche
QPE
Isoagglutinine
Anticorpi specifici
 II Livello
Conta linfociti B
Sottoclassi IgG
Test funzionali in vitro
Plasmacellule della mucosa rettale
Quali accertamenti richiedere nel sospetto
di un difetto cellulare

I livello
Linfociti circolanti
Multiskin test
Rx torace
 II Livello
Conta linfociti T, helper e suppressor
Determinazione enzimatica
Tests funzionali in vitro (test clonogenici)
Cosa non si deve mai fare ad un malato in cui
si sospetta un’ID
 Trasfusioni di sangue
 Vaccinazioni con virus vivi
(Poliomielite orale, Morbillo, Rosolia)
Trattamento delle SCID
 In attesa del trapianto:
terapia sostitutiva con Ig endovena
iperalimentazione per via parentale
Co-trimossazolo per la profilassi dell’infezione de Pneumocistis
Ketoconazolo per la candidasi
 Trapianto:
midollo da fratello HLA-identico (matched sibling donor)
midollo da familiare aploidentico depleto di cellule T (unmatched)
midollo da donatore non parente depleto di cellule T (MUD)
Sindrome di Omenn
Esordio
Primi mesi di vita
Problemi clinici
predominanti
Eritrodermia
Epatosplenomegalia
Adenomegalia
Eventi temibili
Anasarca da protido-dispersione
Sepsi cutanee
Alterazioni immunologiche
Difetto combinato T/B
Linfocitosi con T attivati
Uso limitato di specificità TRC
Intensa eosinofilia
Cloni T autorettivi
SCID: Diagnosi
Diagnosi
ghg
fgsdhf
ffghfg
tfhj
Disgenesia reticolare
T- BT- B+
=
=
=
=
Deficit di ADA o PNP
Omenn
=
Deficit del CD3
Espress.
del CD3
=
=
Difetti di traduzione
=
=
=
Difetto HLA Classe II
CD4
=
=
=
Agenti infettivi frequentemente in causa
Pneumocystis Carinii
Candida
CMV disseminato
Mycobacterii
Cryptosporidium
Toxoplasma
Malattie da difetto del sistema di trasduzione
Agammaglobulinemia
Ereditarietà
Difetto
X recessiva
B Tyrosine Kinasi
(Xq21.3-Xq22)
Autosomica
recessiva
(Vetrie, Science, 1993)
?
Malattie da difetto del sistema di trasduzione
Agammaglobulinemia
Ereditarietà
Difetto
X recessiva
B Tyrosine Kinasi
(Xq21.3-Xq22)
Autosomica
recessiva
(Vetrie, Science, 1993)
?
Agammaglobulinemia
Diagnosi
Linfociti B
IgG sieriche
< 1%
< 100% mg/dl
IgA ed IgM
assenti
Isoagglutinine
assenti
Titoli anticorpali
assenti
Malattie da difetto del sistema di trasduzione
Atassia-teleangectasia
Ereditarietà
Difetto
Autosomica
ATM
recessiva
(savitsky K., Science, 1995)
(11q22-23)
Prodotto genico molto simile alla PI-3 Kinase
Atassia-teleangectasia
Ereditarietà
AR
Esordio sintomi
2-4 anni
Alterazioni immunologiche
Difetto T cellulare
Difetto di IgA, sottoclassi di IgA
Principali sintomi
Atassia (cerebellare)
Teleangectasie
Infezioni
Ritardo di accrescimento
Atassia-teleangectasia
Peculiarità
Sviluppo linfomi e/o altre neoplasie
(fino al 30-40% dei casi)
Alterazioni
citogenetiche
Elevato numero di traslocazioni ed
inversioni in punti di rottura preferenziale
Prognosi
Diagnosi
Infausta a distanza di tempo
Quadro clinico chiaro
-fetoproteina
Fragilità cromosomica