Lezione sulle Immunodeficienze 1. Il caso di Pasqualino 2. Definizione delle Immunodeficienze 3. Incidenza delle Immunodeficienze e definizione DRR 4. Classificazione delle Immunodeficienze (difetti combinati) 5. Classificazione delle Immunodeficienze (difetti anticorpali) 6: Classificazione delle Immunodeficienze (difetti dell’immunità aspecifica) 7: Quando sospettare un’immunodeficienza: anamnesi familiare 8: Quando sospettare un’immunodeficienza: anamnesi personale 9: Quando sospettare un’immunodeficienza: dati clinici e di laboratorio 10: Approccio al bambino con Immunodeficit 11: Criteri orientativi per il tipo di difetto Immunologico 12: Criteri infettivologici che orientano per un difetto T o B 13: Elementi orientativi per un difetto dei fagociti o del complemento 14: La differenziazione T 15: La differenziazione B 16: La cooperazione tra APC e linfocita 17: La nuova classificazione delle SCID da difetto di attivazione T 18: Principali deficit secondari ad infezione 19: Meccanismi di ID secondari ad infezione 20: Diagnosi Differenziale delle Immunodeficienze secondarie: Cause di Immunodeficienze secondarie 21: Accertamenti utili nel difetto Umorale 22: Accertamenti utili nel difetto Cellulare 23: Manovre da evitare nel sospetto di un’Immunodeficienza 24: Trattamento delle SCID 25: Quadri particolari: Sindrome di Omen 26: Diagnosi di SCID 27: Agenti infettivi frequentemente in causa 28: Agammaglobulinemia: Ereditarietà 29: Agamma: Sintomi 30: Agamma: Diagnosi 31: Atassia-teleangectasia: meccanismo patogenetico 32: A-T: quadro sinottico 33: A-T: segni Clinici Pasqualino G Età I osservazione: 8 mesi Problemi clinici principali: grave distrofia (P/A <5°) distress respiratorio > a 15 giorni Febbre modica Onicodistrofia Anamnesi familiare: negativa Anamnesi personale: Peso alla nascita gr 3200 Allattamento al seno esclusivo 3 mesi: svezzamento 4 mesi: inizio diarrea che diviene “intrattabile” 6 mesi: piodermite 7 mesi: inizio di stress respiratorio 8 mesi: diagnosi di SCID DEFINIZIONE Si definiscono Sindromi da Immunodeficienza quelle malattie caratterizzate da alterazioni di uno o più dei 4 sistemi responsabili della difesa di un individuo da agenti estranei: Sistema Cellulare Specifico Aspecifico Immunità ritardata Fagociti O cellulo-mediata Sistema Umorale Specifico Sistema Anticorpale Aspecifico Sistema del Complemento Incidenza delle Immunodeficienze Nel 5% dei soggetti in età pediatrica sono riscontrabili sintomi di sospetto di un ID Nello 0,6% dei nati vivi si riscontra una ID Quando si parla di infezioni recidivanti? Si accetta come numero normale di infezioni fino a 6 episodi/anno Importanza dei fattori ambienti Aria molto secca Conviventi fumatori Classificazione delle Immunodeficienze primitive – 1 DIFETTI DELL’IMMUNITA’ SPECIFICA Immunodeficienze combinate Immunodeficienza combinata grave (SCID) X-recessiva Autosomico-recessiva Deficit di Adenosinadeaminasi Deficit di Nucleoside fosforilasi Deficit di espressione degli antigeni HLA di Classe II Disgenesia reticolare Classificazione delle Immunodeficienze primitive – 2 DIFETTI DELL’IMMUNITA’ SPECIFICA Immunodeficienze a prevalente compromissione della sintesi anticorpale Agammaglobulinemia X-recessiva (BRUTON) Ipogammaglobulinemia X-recessiva con deficit GH Immunodeficienza con Iper-IgM Deficit di catene pesanti di Ig Deficit di catene K Deficit di IgA Deficit di sottoclassi Immunodeficienza comune variabile Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia Classificazione delle Immunodeficienze primitive – 3 DIFETTI DELL’IMMUNITA’ ASPECIFICA Malattia Granulomatosa Cronica (CGD) X-recessiva Autosomico-recessiva Difetti di Adesione Leucocitaria Sindrome di Chediak-Higashi WHIM sindrome Difetti dei Fattori del Completamento Da: WHO Report, Immunodef Rev, 1989 QUANDO SOSPETTARE UNA ID Anamnesi familiare Genitori consanguinei Fratelli o sorelle morti precocemente Feti morti o aborti spontanei Parenti con altre malattie da Immunodeficienza QUANDO SOSPETTARE UNA ID Anamnesi personale Infezioni molto frequenti Infezioni molto gravi (articolazioni, intestino, app. respiratorio) Infezioni recidivanti con lo stesso germe Infezioni con germi particolari (Pneumocistis Carinii, Aspergillus Candida, Saprofiti) QUANDO SOSPETTARE UNA ID Dati clinici Ritardo staturo-ponderale ( S: da malassorbimento,diarrea intratattabile) Ascessi anche freddi Mughetto Ipoplasia di tonsille e linfonodi (dopo i 6 mesi) Sintomi simili al LES o alle vasculiti Alcune malformazioni Dati di laboratorio Leucopenia Linfopenia VES bassa nonostante un’infezione in corso Reperti radiografici Ipoplasia adenoidea Ipoplasia timica Usure costali Bronchiectasie Approccio al bambino con immunodeficit L’esame obiettivo - Valutazione delle condizioni generali Distrofia - Esame del tessuto linfatico Ipo/atrofia di linfonodi e tonsille - Obiettività delle vie respiratorie Segni di infezione cronica Perforazione timpanica Segni di broncopolmonite Segni di bronchiectasie: Criteri orientativi per il tipo di difetto immunologico Suggestivi di un difetto dei linfociti T: - Decorso particolarmente grave di un ‘infezione lieve - Candidasi localizzata su cute e mucose; - Linfopenia; - Diarrea intrattabile; Suggestivi di un difetto dei linfociti B: - Infezioni batteriche ricorrenti; - Sepsi o meningite; - Diarrea protratta o intrattabile: Suggestivi di un difetto dei fagociti: - Infezioni prevalentemente cutanee: virale usualmente Criteri infettivologici che orientano per un difetto linfocitario T o B: Difetto B Infezioni da germi parassitismo Extracellulare Difetto T Germi intracellulari Meningococco Virus Hemophilus Miceti Infestazioni intestinali Il quadro è tuttavia sempre dipendente dalla patologia di base: Elementi orientativi nella diagnostica differenziale delle ID Deficit dei fagociti completamento Deficit del ascessi cutanei infezioni da Neisseria linfonodi suppurati LES infezioni cutanee necrotizzanti infezioni da piogeni candidasi mucocutanea cronica edema del tessuto sottocutaneo, app. GI e respiratorio PRINCIPALI ANOMALIE IN CORSO DI INFEZIONE -------------------------------------------------------------------------------------------------AGENTE CELLULA FENOTIPO COLPITA CLINICO -------------------------------------------------------------------------------------------------- CMV T-helper EBV Rosolia B T asintomatico/infezioni ipogammaglobulinemia linfoproliferazione asintomatico/infezioni TBC T anergia alla tubercolina Poliov. MØ def. Immunità aspecifica Infezioni batteriche Meccanismi che determinano una condizione di anergia virusIndotta - Inappropriata apoptosi dei linfociti - Attivazione costitutiva dei linfociti - Effetto citopatico diretto del virus sui linfociti - Effetto anergizzante mediato dalle cellule accessorie della risposta immune: CAUSE DI IMMUNODEFICIENZE SECONDARIE Emopatie maligne - Leucemie - Mielosa - M : di Hodgkin Malattie autoimmuni - Anticorpi linfocitotossici - Difetti intrinseci linfocitari Virus-induced ID - Citomegalovirus - Morbillo - Rosolia - Epstein-Barr - HIV Cause Metaboliche - Malnutrizione proteico-calorica - Deficit di Zn - Deficit di ferro - Insufficienza renale Altre cause - Sindrome di Down - Sarcoidosi Quali accertamenti richiedere nel sospetto di un difetto umorale I Livello Ig sieriche QPE Isoagglutinine Anticorpi specifici II Livello Conta linfociti B Sottoclassi IgG Test funzionali in vitro Plasmacellule della mucosa rettale Quali accertamenti richiedere nel sospetto di un difetto cellulare I livello Linfociti circolanti Multiskin test Rx torace II Livello Conta linfociti T, helper e suppressor Determinazione enzimatica Tests funzionali in vitro (test clonogenici) Cosa non si deve mai fare ad un malato in cui si sospetta un’ID Trasfusioni di sangue Vaccinazioni con virus vivi (Poliomielite orale, Morbillo, Rosolia) Trattamento delle SCID In attesa del trapianto: terapia sostitutiva con Ig endovena iperalimentazione per via parentale Co-trimossazolo per la profilassi dell’infezione de Pneumocistis Ketoconazolo per la candidasi Trapianto: midollo da fratello HLA-identico (matched sibling donor) midollo da familiare aploidentico depleto di cellule T (unmatched) midollo da donatore non parente depleto di cellule T (MUD) Sindrome di Omenn Esordio Primi mesi di vita Problemi clinici predominanti Eritrodermia Epatosplenomegalia Adenomegalia Eventi temibili Anasarca da protido-dispersione Sepsi cutanee Alterazioni immunologiche Difetto combinato T/B Linfocitosi con T attivati Uso limitato di specificità TRC Intensa eosinofilia Cloni T autorettivi SCID: Diagnosi Diagnosi ghg fgsdhf ffghfg tfhj Disgenesia reticolare T- BT- B+ = = = = Deficit di ADA o PNP Omenn = Deficit del CD3 Espress. del CD3 = = Difetti di traduzione = = = Difetto HLA Classe II CD4 = = = Agenti infettivi frequentemente in causa Pneumocystis Carinii Candida CMV disseminato Mycobacterii Cryptosporidium Toxoplasma Malattie da difetto del sistema di trasduzione Agammaglobulinemia Ereditarietà Difetto X recessiva B Tyrosine Kinasi (Xq21.3-Xq22) Autosomica recessiva (Vetrie, Science, 1993) ? Malattie da difetto del sistema di trasduzione Agammaglobulinemia Ereditarietà Difetto X recessiva B Tyrosine Kinasi (Xq21.3-Xq22) Autosomica recessiva (Vetrie, Science, 1993) ? Agammaglobulinemia Diagnosi Linfociti B IgG sieriche < 1% < 100% mg/dl IgA ed IgM assenti Isoagglutinine assenti Titoli anticorpali assenti Malattie da difetto del sistema di trasduzione Atassia-teleangectasia Ereditarietà Difetto Autosomica ATM recessiva (savitsky K., Science, 1995) (11q22-23) Prodotto genico molto simile alla PI-3 Kinase Atassia-teleangectasia Ereditarietà AR Esordio sintomi 2-4 anni Alterazioni immunologiche Difetto T cellulare Difetto di IgA, sottoclassi di IgA Principali sintomi Atassia (cerebellare) Teleangectasie Infezioni Ritardo di accrescimento Atassia-teleangectasia Peculiarità Sviluppo linfomi e/o altre neoplasie (fino al 30-40% dei casi) Alterazioni citogenetiche Elevato numero di traslocazioni ed inversioni in punti di rottura preferenziale Prognosi Diagnosi Infausta a distanza di tempo Quadro clinico chiaro -fetoproteina Fragilità cromosomica