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Psoriasi, le molecole segnale....
Fino all’identificazione dei Th17 la psoriasi è stata considerata una patologia autoimmune classificata come Th1, con
particolare attenzione alla citochina TNFα, il gold standard nel trattamento della maggior parte dei pazienti non
responders alle terapie convenzionali.
La tipica risposta Th1, però, non spiega diversi aspetti dell’attivazione delle cellule T nella patologia. Oggi è accettato che
l’attivazione dei Th17, con o senza la coesistente attivazione dei Th1, sia fondamentale nella patogenesi della psoriasi. Dal
punto di vista molecolare la maggiore attenzione è oggi rivolta all’asse IL-17/IL-23.
I livelli di Th17 sono aumentati nel sangue di soggetti affetti da psoriasi rispetto ai soggetti sani ed il loro livello correla con
la severità della malattia (Indice PASI). Anche i livelli della citochina 17A correlano con la severità della psoriasi.
L’asse IL-23/Th17 gioca un ruolo fondamentale in alcune malattie autoimmuni quali artrite reumatoide, malattie
infiammatorie intestinali e psoriasi. TGF-β e IL-6 (anche IL-21) sono necessari per la polarizzazione Th17. l’IL-23 e IL-1β
sono necessari per l’espansione ed il mantenimento della popolazione Th17. L’IL-23 agisce attivando il fattore di
trascrizione STAT3. I Th17 producono IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, IL-6, TNFα, le chemochine CCL20, CXCL10, CCL5 ed
esprimono RORγt. Il GM-CSF stimola i neutrofili, mentre IL-8 e PAF agiscono come fattori chemiotattici. I fattori di
adesione come ICAM-1 determinano extravasazione e localizzazione dei neutrofili che infiltrano le papille del derma, fino
all’epidermide, potendo creare degli accumuli noti come microascessi a livello dello strato corneo.
La psoriasi è una malattia multifattoriale in cui
si sovrappongono fattori genetici
predisponenti, modificazioni epigenetiche ed
un ricco e variegato microambiente costituito,
principalmente, da cellule e molecole segnale
(citochine, chemochine, fattori di trascrizione,
etc.)
Qualsiasi tipo di stress può, in persone
geneticamente predisposte,
determinare un danno a cheratinociti
che rilasciano nel microambiente
molecole di DNA che attivano le
cellule dendritiche. Queste rilasciano
citochine e migrano dei linfonodi
regionali dove attivano i linfociti Th1 e
Th17. I Th1 attivati interagiscono con
le cellule dendritiche le cui citochine
liberate attivano le cellule NK e
iducono i cheratnociti a rilasciare
citochine, chemochine, molecole di
adesione e fattori di crescita.
I Th17 rilasciano citochine che promuovono la proliferazione dei cheratinociti. Le citochine, le chemochine e le molecole
di adesione rilasciate dalle cellule dendritiche attivate richiama ulteriormente linfociti e neutrofili. I fattori di crescita
sono necessari per promuovere l’angiogenesi. L’intensa interrelazione tra cheratinociti, linfociti e fibroblasti attivati è
necessaria per il mantenimento del microambiente infiammatorio: a) proliferazione dei cheratinociti, b) aumento della
densità vascolare, c) lesioni istopatologiche e cliniche caratteristiche della psoriasi: 1) ispessimento dell’epidermide e del
derma, 2) irregolare slargamento dello strato corneo, 3) elongazione delle papille dermiche, 4) infiltrazione
dell’epidermide da parte di linfociti, neutrofili ed altri tipi di cellule.
Cross talk
Traumi fisici o psichici, ustioni, chirurgia, infezioni
Stress
Farmaci (beta bloccanti, ACE inibitori,
Cheratinociti
Fibroblasti attivati
Leucociti infiltranti
antimalarici, litio)
Morte e rilascio del DNA
attivazione
Cellule dendritiche
Migrazione verso i
linfonodi di drenaggio
della cute
TGF-β
IL-6
IL-21
Citochine
Th1
IL-23
IL-1β
Th17
NK
Citochine
Chemochine
Molecole di adesione
Fattori di crescita
Citochine
Mantenimento e potenziamento del microambiente
infiammatorio:
 Proliferazione cheratinociti
 Infliltrazione leucocitaria della cute
 Lesioni cutanee specifiche della psoriasi :
a)Epidermide ispesita
b)Irregolare slargamento dello strato corneo
c)Elongazione papille dermiche
d)Infilitrazione epidermica da parte di linfociti e
neutrofili ed altre cellule
TGF-β + IL-6 (IL-21)
Sono alla base dell’attivazione dei Th17
IL-23 + Il1β
IL-6
Sono necessari per promuovere proliferazione e
mantenimento dei Th17
IL-21
TGF-β
STAT3
RORγt
Th-17
Differenziazione
IL-23
IL-1β
IL-17A
IL-17B
IL-22
IL-6
TNFα