Psoriasi, le molecole segnale.... Fino all’identificazione dei Th17 la psoriasi è stata considerata una patologia autoimmune classificata come Th1, con particolare attenzione alla citochina TNFα, il gold standard nel trattamento della maggior parte dei pazienti non responders alle terapie convenzionali. La tipica risposta Th1, però, non spiega diversi aspetti dell’attivazione delle cellule T nella patologia. Oggi è accettato che l’attivazione dei Th17, con o senza la coesistente attivazione dei Th1, sia fondamentale nella patogenesi della psoriasi. Dal punto di vista molecolare la maggiore attenzione è oggi rivolta all’asse IL-17/IL-23. I livelli di Th17 sono aumentati nel sangue di soggetti affetti da psoriasi rispetto ai soggetti sani ed il loro livello correla con la severità della malattia (Indice PASI). Anche i livelli della citochina 17A correlano con la severità della psoriasi. L’asse IL-23/Th17 gioca un ruolo fondamentale in alcune malattie autoimmuni quali artrite reumatoide, malattie infiammatorie intestinali e psoriasi. TGF-β e IL-6 (anche IL-21) sono necessari per la polarizzazione Th17. l’IL-23 e IL-1β sono necessari per l’espansione ed il mantenimento della popolazione Th17. L’IL-23 agisce attivando il fattore di trascrizione STAT3. I Th17 producono IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, IL-6, TNFα, le chemochine CCL20, CXCL10, CCL5 ed esprimono RORγt. Il GM-CSF stimola i neutrofili, mentre IL-8 e PAF agiscono come fattori chemiotattici. I fattori di adesione come ICAM-1 determinano extravasazione e localizzazione dei neutrofili che infiltrano le papille del derma, fino all’epidermide, potendo creare degli accumuli noti come microascessi a livello dello strato corneo. La psoriasi è una malattia multifattoriale in cui si sovrappongono fattori genetici predisponenti, modificazioni epigenetiche ed un ricco e variegato microambiente costituito, principalmente, da cellule e molecole segnale (citochine, chemochine, fattori di trascrizione, etc.) Qualsiasi tipo di stress può, in persone geneticamente predisposte, determinare un danno a cheratinociti che rilasciano nel microambiente molecole di DNA che attivano le cellule dendritiche. Queste rilasciano citochine e migrano dei linfonodi regionali dove attivano i linfociti Th1 e Th17. I Th1 attivati interagiscono con le cellule dendritiche le cui citochine liberate attivano le cellule NK e iducono i cheratnociti a rilasciare citochine, chemochine, molecole di adesione e fattori di crescita. I Th17 rilasciano citochine che promuovono la proliferazione dei cheratinociti. Le citochine, le chemochine e le molecole di adesione rilasciate dalle cellule dendritiche attivate richiama ulteriormente linfociti e neutrofili. I fattori di crescita sono necessari per promuovere l’angiogenesi. L’intensa interrelazione tra cheratinociti, linfociti e fibroblasti attivati è necessaria per il mantenimento del microambiente infiammatorio: a) proliferazione dei cheratinociti, b) aumento della densità vascolare, c) lesioni istopatologiche e cliniche caratteristiche della psoriasi: 1) ispessimento dell’epidermide e del derma, 2) irregolare slargamento dello strato corneo, 3) elongazione delle papille dermiche, 4) infiltrazione dell’epidermide da parte di linfociti, neutrofili ed altri tipi di cellule. Cross talk Traumi fisici o psichici, ustioni, chirurgia, infezioni Stress Farmaci (beta bloccanti, ACE inibitori, Cheratinociti Fibroblasti attivati Leucociti infiltranti antimalarici, litio) Morte e rilascio del DNA attivazione Cellule dendritiche Migrazione verso i linfonodi di drenaggio della cute TGF-β IL-6 IL-21 Citochine Th1 IL-23 IL-1β Th17 NK Citochine Chemochine Molecole di adesione Fattori di crescita Citochine Mantenimento e potenziamento del microambiente infiammatorio: Proliferazione cheratinociti Infliltrazione leucocitaria della cute Lesioni cutanee specifiche della psoriasi : a)Epidermide ispesita b)Irregolare slargamento dello strato corneo c)Elongazione papille dermiche d)Infilitrazione epidermica da parte di linfociti e neutrofili ed altre cellule TGF-β + IL-6 (IL-21) Sono alla base dell’attivazione dei Th17 IL-23 + Il1β IL-6 Sono necessari per promuovere proliferazione e mantenimento dei Th17 IL-21 TGF-β STAT3 RORγt Th-17 Differenziazione IL-23 IL-1β IL-17A IL-17B IL-22 IL-6 TNFα