Presa a carico dei pazienti con HIV/Aids presso lo studio medico, oggi

Presa a carico dei pazienti con HIV/Aids
presso lo studio medico, oggi
Dr. Med. Lorenzo Magenta
Servizio di malattie infettive
Dipartimento di medicina interna
Ospedale Regionale di Lugano
Bellinzona, 28 ottobre 2009
Outline
§ Diagnosi tardiva
§ Infezione acuta
§ Profilassi post-esposizione
§ Paziente HIV+ stabile senza terapia
§ Paziente HIV+ in terapia
§ Panoramica infezioni opportunistiche
Diagnosi tardiva dell’infezione da HIV, definizione
§
Un paziente con meno di 200 linfociti CD4 al momento
della diagnosi di infezione da HIV
§
Un paziente con una malattia opportunistica AIDSdefining al momento della diagnosi di infezione da HIV
(o che la sviluppa nei 12 mesi seguenti la diagnosi
§
Un paziente che ha consultato > 3 medici per riuscire a
diagnosticare l’infezione da HIV
Patients (%) stratifiés par le taux de CD4 le plus proche
du diagnostic VIH de 2000 à 2007 dans la Cohorte VIH Suisse
100%
90%
80%
70%
60%
350
50%
40%
200
30%
20%
10%
0%
2001
2002
CD4 < 50
2003
50 - 99
2004
100 - 199
2005
2006
200 - 349
2007
>= 350
M. Battegay, M. Rickenbach et al.
Fattori associati a diagnosi tardiva?
§ Persone eterosessuali con figli
§ Donne non incinte
§ Età maggiore di 50 anni
§ Etnicità non caucasica
Conseguenze della diagnosi tardiva
§
Aumento della trasmissione dell’infezione
§
Aumento dei costi della sanità
Come evitare la diagnosi tardiva?
Bulletin OFSP 21/2007
Come evitare la diagnosi tardiva?
Infezione acuta da HIV (PHI), sintomi
Symptom
§ Fever
§ Rash
§ Oral ulcers
§ Arthralgia
§ Pharyngitis
§ Loss of appetite
§ Weight loss
§ Malaise
§ Myalgia
Frequency
80%
51%
37%
54%
44%
54%
32%
68%
49%
Odds ratio (95% CI)
5.2 (2.3-11.7)
4.8 (2.4-9.8)
3.1 (1.5-6.6)
2.6 (1.3-5.1)
2.6 (1.3-5.1)
2.5 (1.2-4.8)
2.8 (1.3-6.0)
2.2 (1.1-4.5)
2.1 (1.1-4.2)
From: Hecht FM et al, Use of laboratory tests and clinical symptoms
for identification of primary HIV infection, AIDS 2002; 16: 1119-1129.
Test diagnostici per la PHI
HIV-RNA
RNA
HIV-RNA
1M
+
_
100,000
10,000
Ab
P24 +
1,000
100
Esposizione
Sintomi
10
0
20
30
Giorni
40
50
Anticorpi HIV-1
HIV
Finestra
PEP!
PEP-HIV = Urgenza!
§ A: Annunciare (responsabile: persona esposta)
§ B: Base decisionale (resp.: medico PS/medico di base)
§ Anamnesi dettagliata (à esposizione significativa?)
§ Modalità dell’esposizione
§ Informazioni sulla sorgente
§ C: Concludere (resp.: medico di base/specialista)
§ Indicazione PEP-HIV?
§ Scelta della PEP e ulteriore procedere
Tempo a disposizione:
4-24 h (max 72h) dall’evento
Indicazione PEP-HIV
§ Sorgente HIV+ , non trattato o cART inefficace:
§ Rapporto vaginale non protetto (es. rottura preservativo)
§ Fellatio con eiaculazione in bocca
§ Utilizzo di siringa/ago usati
§ Esposizione nell’ambito di violenza carnale (fino a
conoscenza dello stato serologico della sorgente)
§ Sorgente con stato serologico sconosciuto, appartente
ad un gruppo con elevata prevalenza dell’HIV (es.
provenienza dall’Africa sub-sahariana, MSM,
consumatori di droga i.v.)
Bulletin UFSP 2006; 36:712-5
NON Indicazione PEP-HIV
La PEP-HIV di regola non è indicata se
§
Lo stato serologico della sorgente è sconosciuto, al di
fuori della situazione indicata sopra
§
La sorgente ha un infezione HIV ma è trattata in modo
efficace con cART (viremia stabilmente indetettabile)
§
Esposizione su morso di persona HIV+
§
Esposizione a seguito di puntura con ago da siringa
abbandonato nell’ambiente
Bulletin UFSP 2006; 36:712-5
Scelta della PEP-HIV
Sorgente non trattata, resistenze improbabili
Inizio immediato:
Lopinavir/rtv (Kaletra) 2-0-2
Tenofovir/FTC (Truvada) 1-0-0
§ Alternativa: AZT + 3TC + tenofovir
§ In caso di resistenze a carico del virus HIV del paziente sorgente à
specialista
Bulletin UFSP 2006; 36:712-5
Paziente HIV+ stabile senza
terapia antiretrovirale
Chiarimenti iniziali
§ Anamnesi
§ Esame clinico
§ Laboratorio: HIV-RNA/ CD4+
Ematologia, glicemia, creatinina,
ALT, bilirubina, FA, amilasi, profilo
lipidico, Quick/INR1, albumina1
1se
co-infezione HBV e/o HCV
§ Rx torace (baseline)
§ Serologie:
§
§
§
§
§
HBs Ag/ HBs Ac/ HBc Ac
HCV screening
TPHA, VDRL (sifilide)
T. gondii: IgM, IgG
Cytomegalovirus: IgM, IgG
§ Mantoux/test IF gamma
§ HIV genotyping (resistenze)
§ Screening HLA B*5701
rischio di ipersensibilità all’abacavir á
§ Sono addome (se coinfezione
HBV/HCV o rilevante
linfoadenopatia)
§ Valutare precocemente
§ Screening altre MST
§ Profilassi PcP/Toxo se CD4 < 200
§ Vaccinazioni (pneumococco, epatite
A e B, richiamo tetano, ev influenza)
Quando iniziare una terapia antiretrovirale?
DHHS and IAS-USA guidelines
Paziente HIV+ in terapia
antiretrovirale combinata
(cART)
Farmaci di scelta nel paziente naive
1995
2(16)
1996
3(10)
1997
2(12)
1998
1999
2000
2008: One pill a day !
2(5)
2001
2002
2(3)
2003
2004
1(3)
2005
1(2)
Meccanismo d’azione dei farmaci anti-HIV
Ž Inibitori della trascrittasi inversa:
HIV
§ NUC: zidovudina (AZT), stavudina (d4T), tenofovir
(TDF), abacavir (ABC), lamivudina (3TC), ecc.
§ Non-NUC: efavirenz (EFV), nevirapine (NVP), etc.
Ž
Œ+

RNA
DNA
CD4
Altri medicamenti
commercializzati:
CCR5
ΠInibitore della fusione


Proteina
 Inibitori della proteasi:
saquinavir, ritonavir, indinavir,
nelfinavir, lopinavir, atazanavir, ec.
 Inibitore CCR5
 Inibitori dell’integrasi
Lista farmaci antiretrovirali
Inibitori nucleosidici
della trascr. inversa
(NRTI)
Inibitori non
nucleosidici della RT
(NNRTI)
Inibitori della proteasi
(PI)
Abacavir (Ziagen)
Efavirenz (Stocrin)
Atazanavir (Reyataz) +/-rtv
AZT (Retrovir)
Nevirapina (Viramune)
Fosamprenavir (Telzir) +rtv
DDI (Videx)
Etravirine (Intelence)
Indinavir (Crixivan) +/-rtv
D4T (Zerit)
Inibitori dell’entry e
dell’integrasi
Nelfinavir (Viracept)
FTC (Emtriva)
Enfuvirtide (Fuzeon)
Lopinavir/ritonavir (Kaletra)
Tenofovir (Viread)
Maraviroc (Celsentri)
Saquinavir (Invirase) +rtv
3TC (3TC)
Raltegravir (Isentress)
Darunavir (Prezista) +rtv
Tipranavir (Aptivus) +rtv
*Nuovi arrivi dal 2008
Cause di fallimento della HAART
§ Paziente: scarsa aderenza,
immunodepressione
tollerabilità,
§ Farmaco: potenza, caratteristiche
resistenza, interazioni , tossicità
livello
di
farmacologiche,
§ Virus: livelli di viremia basali, profilo di resistenza
geno/fenotipica
§ Sistema immunitario: bassi livelli di CD4+ al baseline
Resistance Risk
Rischio ipotetico di sviluppo di resistenze sulla base
dell’aderenza e del regime antiretrovirale
Unboosted PI
NNRTI
Boosted PI
0
20
40
60
80
100
Adherence Rate (%)
Bangsberg DR, et al. 15th IAC. Bangkok, 2004. Abstract WePeB 5820.
Principali cause di non aderenza riferite dal paziente
§ Dimenticanza
29,9%
§ Percezione negativa della terapia,
effetti collaterali
26,2%
§ Abuso di alcool e droghe
15,9%
§ Depressione
8,9%
§ Esaurimento scorte farmaco
5,6%
§ Difficoltà orari assunzione
3,2%
Funzione dei citocromi P450
Trasformazione
§ steroidi
§ acidi biliari
CYP 3A4,
CYP 2D6,
§ colesterolo
§ prostaglandine CYP 2C9
Detossificazione
§ tossine (alimenti)
§ mutageni
§ carcinogeni
§ medicamenti
Metabolizzano 80-90% dei
medicamenti
Ø famiglie 5-27
Ø Famiglie 1-4
Interazioni medicamentose tra farmaci anti-HIV
Tipranavir /r
500/200 mg bid
Lopinavir /r
Amprenavir
Tenofovir
400/100 mg
bid
750 mg bid
300 mg qd
Lopinavir
Amprenavir /r
400/100 mg bid
600/200 mg bid
↓ AUC 49%
↓ AUC 45%
Lopinavir/r
400/100 mg bid
Amprenavir
750 mg bid
Tenofovir
ddI
Separare la
somministrazione
> 4 ore
Amprenavir
Tenofovir
↓ Cmin 51%
↑ AUC 72%
↑ AUC 32%
Lopinavir /r
↓ AUC 38%
Lopinavir /r
300 mg qd
↓ AUC 15%
Rifampin
Lopinavir
Amprenavir
↓
↓
http://www.hiv-druginteractions.org/
→ in caso di potenziali interazioni si raccomanda il
monitoraggio dei tassi (TDM: therapeutic drug monitoring)
TBC e terapia antiretrovirale
Meccanismo
Esempio
Effetto
Induzione P-450
Rifabutina e saquinavir
SQV AUC ê 47%
Induzione P-450
Rifampicina e inibitori
della proteasi (PI)
AUC dei PI ê 70-90%
Aumento della
glucuronosiltransferasi
Rifampicina e AZT
AZT AUC ê 47%
(rilevanza clinica?)
Induzione della
P-glicoproteina intestinale
Rifampicina
???
Interazioni rilevanti non solo con antitubercolari, ma anche con antiepilettici,
antipsicotici, benzodiazepine, antiaritmici, anticoagulanti orali,
immunosoppressori, estroprogestinici, IPP e altri…..
cART: Effetti collaterali
NRTIs
§
§
§
§
§
§
§
§
§
§
Dispepsia
Cefalea (AZT)
Reazione di ipersensibilità
Neuropatia (D4T, DDI)
Pancreatite (DDI)
Tossicità midollare
Acidosi lattica
Lipoatrofia (D4T, AZT)
Dislipidemia
(Tossicità renale) (TDF)
NNRTIs
§
§
§
§
§
Rash
EC neuropsichiatrici (EFV)
Epatite
Dislipidemia
Teratogenicità (EFV)
INIBITORI PROTEASI
§
§
§
§
§
§
§
§
Dispepsia
Diarrea (i.p. NFV, LPV)
Parestesie
Iperbilirubinemia (ATZ, IDV)
Dislipidemia
Nefrolitiasi (IDV)
Alteraz. pelle/unghie (IDV)
(Interazione con il pasto)
Possibili complicazioni a lungo termine della cART
Dyslipidemia/CHD
Abnormalities of
Body Composition
Hepatotoxicity
Lipodistrofia
La lipodistrofia consiste in una diminuzione del tessuto adiposo
periferico (definita lipoatrofia) associata ad un aumento del tessuto
adiposo a livello centrale con alterazioni della lipemia e della
resistenza all’ insulina
Traditional factors are the biggest contributor to CV
disease in HIV
Gender
Family
history
Age
Obesity,
inactivity,
diet
Cigarette
smoking
Anemia
Lipids
Abdominal
obesity*
CHD
Risk
Hyper- tension*
HIV
infection
Emerging factors:
HAART
Lp(a), CRP, PAI-1 1 and tPA
antigen, ICAM-1,
homocysteine, ADMA
Insulin
resistance*
*Metabolic syndrome
Hyperglycemia
Diabetes
Infezioni opportunistiche
Pazienti con CD4+ ≥ 200/µl
§ Polmonite batterica (pneumococchi,
stafilococchi, Legionella spp.)
§ Tubercolosi polmonare ! Isolamento aerosol,
cave MDR-TB, XDR-TB
§ Inoltre: Medesima DD dei pazienti non HIV+
§ Raro:
§ Linfoma
§ Sarcoma di Kaposi
Pazienti con CD4+ < 200/µl
Malattie definenti l’AIDS
Polmonite da P. (carinii) Jiroveci
• Clinica: subdola, spesso
sintomi da diverse
settimane. Tosse secca,
febbricola, dispnea da
sforzo progressiva
• Laboratorio: PCR (+),
LDH +/++, ipossemia
• Diagnosi
Diagnosi:: espettorato
indotto/BAL (sens. 808090%)
• Terapia
Terapia:: Cotrimoxazolo
Micobatteriosi (TBC, MOTT)
• Clinica: sintomi subacuti,
tosse non produttiva,
febbricola, emottisi,
sudorazioni notturne, calo
ponderale.
MOTT se CD4 < 5050-100
• Laboratorio: non specifico
• Diagnosi
Diagnosi:: espettorato
indotto/BAL
• Terapia
Terapia::
quadriterapia x TBC;
rifabutina/macrolide/etambutolo
ecc. se MOTT
Toxoplasmosi cerebrale
• Clinica: esordio acuto in
pochi giorni. Febbre,
cefalea, confusione, deficit
neurologici focali, crisi
epilettiche.
• Laboratorio: non specifico
• Diagnosi
Diagnosi:: serologia di
regola +, PCR x T. gondii
su LCR +
• Terapia
Terapia:: Pyrimethamine +
sulfadiazina