Anticonvulsivanti
Vera o idiopatica
(di cui non si conosce l’origine)
Epilessia
Sintomatica od organica
(causata da disturbi fisiologici)
Lesioni
cerebrali
neoplasie
intossicazioni
Disturbi
metabolici
Anticonvulsivanti
Epilessia
E’ una sindrome complessa caratterizzata da attacchi
parossistici ricorrenti delle funzioni cerebrali, in genere di
breve durata ed autocontrollati
Tutte le forme di epilessia hanno origine centrale
Alterata attività neuronica
Epilessia
Anticonvulsivanti
Epilessia
Perdita del controllo inibitorio
normale
Esistono 2 possibili
meccanismi convulsivi:
Ipersensibilità chimica che
accresce l’eccitabilità neuronica
Gli accessi epilettici originano da una improvvisa , massiva e rapida
scarica di impulsi in varie zone dell’encefalo
Anticonvulsivanti
Classificazione delle manifestazioni dell’epilessia
Accessi parziali
Accessi convulsivi
generalizzati
² la scarica neuronica iniziale origina
in un’area specifica e circoscritta
della corteccia
accessi generalizzati di cui è
impossibile precisare l’area anatomica
o il sistema funzionale cerebrale
responsabile della sindrome
²
Anticonvulsivanti
Classificazione delle manifestazioni dell’epilessia
Piccolo male
Si osserva generalmente nei bambini ed è caratterizzato da
assenze semplici o complesse in cui si ha perdita di coscienza (in
genere meno di 20 sec.)
º
º Il soggetto appare assente, immobile e non risponde agli stimoli
Ossazolindioni (trimetadione)
º Terapie per le assenze
Succinimmidi (fensussimide)
Sodio valproato
Anticonvulsivanti
Classificazione delle manifestazioni dell’epilessia
Accessi mioclonici
Sono caratterizzati da improvvise contrazioni muscolari
involontarie
º
º Causano prolungate perdite di conoscenza
º Terapie per gli accessi
Clonazepam
mioclonici
Sodio valproato
Anticonvulsivanti
Classificazione delle manifestazioni dell’epilessia
Grande male
(accessi tonico-clonici)
º Le crisi da grande male sono caratterizzate dalla facilità e dalla
rapidità con cui la scarica iniziale diffonde nelle altre aree
dell’encefalo
Causano contrazione di tutti i gruppi muscolari e irrigidimento
del soggetto
º
º Terapie per gli accessi
tonico-clonici
Barbiturici
Idantoine
Carbamazepina
Struttura degli anticonvulsivanti
anticonvulsivanti
Prevenzione
Prevenzione attacchi
attacchi
epilettici
epilettici
Cura
Cura attacchi
attacchi
epilettici
epilettici
Rapida dopo
iniezione
parenterale
Effetto
prolungato dopo
somm.ne orale
² Per controllare un attacco epilettico in atto l’azione
del farmaco dovrebbe essere
Struttura degli anticonvulsivanti
La maggior parte dei farmaci più recenti ha struttura ureidica
(anche in forma potenziale)
Idantoine
²
C2H5
O
HN
H
O
HN
N
NH
O
O
Fenitoina
(5,5-difenilidantoina)
O
HN
N
CH3
O
Mefenitoina
(3-metil-5-etil-5-fenilidantoina)
Etotoina
(3-etil-5-fenilidantoina)
Barbiturici
C2H5
O
O
NH
HN
O
Fenobarbitale
(ac. 5-etil-5-fenilbarbiturico)
C2H5
O
O
H3C
C2H5
NH
N
O
Mefobarbitale
(ac. 1-metil-5-etil-5-fenilbarbiturico)
Struttura degli anticonvulsivanti
² Composti a struttura non ureidica
COONa
O
N
HN
CONH2
Sodio valproato
NH
primidone
carbamazepina
H3C
CH3
O
O
Ossazolidindioni
C2H5
O
N
CH3
O
Trimetadione
(3,5,5-trimetilossazolidin-2,4-dione)
Struttura degli anticonvulsivanti
² Composti a struttura non ureidica
Succinimmidi
H
H3C
C2H5
O
O
N
O
CH3
Fensussimide
(N-metil-2-fenilsuccinimmide)
N
O
H
Etosussimide
(2-etil-2-metilsuccinimmide)
Struttura degli anticonvulsivanti
² Composti a struttura non ureidica
Benzodiazepine
H
N
O2N
H
O
O
N
COOK
N
Cl
Cl
N
Cl
H3C
O
N
Clonazepam
Cl
N
Diazepam
Clorazepato
Barbiturici
Sopprime l’attività del focus epilettico
primario
²
C2H5
O
O
NH
HN
O
Fenobarbital
²
² Impiegato nel trattamento dei disturbi
epilettici nei neonati e nei bambini
Farmaco di elezione per il trattamento
degli accessi parziali e delle assenze
²
Effetto collaterale più comune
Torpore
² Può instaurarsi tolleranza
² Può indurre sedazione
Barbiturici
² Farmaco usato per il trattamento degli
C2H5
O
O
H3C
NH
N
O
Mefobarbital
accessi generalizzati e parziali
La metabolizzazione porta ad Ndemetilazione e conversione in fenobarbitale
²
Idantoine
² Limitano la diffusione dell’eccitazione dal focus primario
Farmaco di scelta, in alternativa al
fenobarbital nella terapia antiepilettica nei
bambini
²
O
HN
NH
O
Fenitoina
Efficace nel controllo degli accessi tonicoclonici (grande male), ma è impiegata anche
negli accessi psicomotori, clonici e tonici
²
piccolo male
² La forma non ionizzata ha
una solubilità molto bassa
Frequenza della crisi epilettica
Assorbimento limitato
Idantoine
² Limitano la diffusione dell’eccitazione dal focus primario
OH
Passata nel sangue la fenitoina è poi
rimossa e ridistribuita nel tessuto adiposo
²
Parte del farmaco risulta legata a proteine
sieriche e a fosfolipidi
²
O
HN
NH
² Metabolizzato nel fegato a 5-p-idrossifenil-
O
5-fenilidantoina
Fenitoina
²
può subire idrossilazione su uno o entrambi
i fenili in meta o para
Disturbi gastrici (nausea, vomito)
Tossicità
atassia
iperplasia gengivale
Anemia megaloblastica
Idantoine
² Limitano la diffusione dell’eccitazione dal focus primario
Viene rapidamente demetilata a 5-etil-5fenilidantoina
²
C2H5
O
N
O
HN
CH3
Mefenitoina
Può essere usata in associazione con la
fenitoina nel controllo delle convulsioni
²
Idantoine
² Limitano la diffusione dell’eccitazione dal focus primario
H
O
HN
N
O
C2H5
Etotoina
²
Meno tossica della fenitoina
²
Presenta marcati effetti sedativi
Idantoine
Effetti neurofisiologici
Meccanismo d’azione
² potenziale di membrana
² soglia di eccitabilità
²
velocità di conduzione
² scariche ripetitive
Stabilizzazione
membrana
Tessuti eccitabili
Blocco dei canali al sodio
Idantoine
Effetti neurofisiologici
Meccanismo d’azione
² potenziale di membrana
² soglia di eccitabilità
²
velocità di conduzione
² scariche ripetitive
La fenitoina esercita anche un effetto
tipo GABA sulla membrana pre- e
postsinaptica
²
Inibizione pre- e
postsinaptica
Idantoine
Meccanismo d’azione
Fenitoina
Effetto inibitorio
(a dosi terapeutiche)
Effetto eccitatorio
(ad alte dosi)
Se le vie inibitorie
Se le vie eccitatorie
predominano
predominano
su quelle eccitatorie
su quelle inibitorie
Sintesi delle idantoine
Reazione di Bucherer
R
KCN
H2N
O
R'
R'
(NH4)2CO3
O
R'
R O
R
O
HN
NH
O
-
O NH4
N
H
idantoine
+
Composti a struttura non ureidica: ossazolidindioni
H3C
CH3
O
O
N
O
CH3
Trimetadione
Impiegato per il trattamento delle assenze
(forme correlate al piccolo male)
²
E’ inefficace negli accessi generalizzati
(grande male)
²
Usato solo in pazienti che non rispondono o
non tollerano le succinimmidi o l’acido valproico
²
nefrosi
Effetti collaterali
Anemia aplastica
Depressione del midollo spinale
fotofobia
sonnolenza
Composti a struttura non ureidica: succinimmidi
CH3
H3C
C2H5
O
O
N
N
O
CH3
fensussimide
O
H
etosussimide
Introdotte in terapia come succedanei degli ossazolidindioni che
risultano troppo tossici
²
² Largamente impiegate nel trattamento delle assenze
² Le succinimidi sono assorbite nel tratto digestivo e raggiungono il
massimo di concentrazione ematica dopo 3-7-ore
Composti a struttura non ureidica: succinimmidi
H3C
CH3
C2H5
O
O
N
N
O
CH3
O
fensussimide
H
etosussimide
² Metabolismo
T
N-demetilazione
T
Idrossilazione
T
Apertura del ciclo
Composti a struttura non ureidica: succinimmidi
H3C
C2H5
O
Derivato più attivo e meno tossico nel
trattamento delle assenze.
²
N
O
H
etosussimide
² Può causare:
Ampio controllo delle
diverse forme di assenza
²
Sonnolenza, atassia, eruzioni
cutanee,disfunzioni epatiche o
renali
può essere usata in combinazione con altri farmaci senza
aggravare forme di accessi generalizzati
Composti a struttura non ureidica: succinimmidi
H3C
C2H5
O
N
O
H
etosussimide
Potenziamento dei processi inibitori del cervello
Effetto specifico sui
neuromediatori
Sintesi delle succinimmidi
R
O
R'
+
COOEt
R
HCN
COOEt
R
R'
COOEt
NC
CN
R'
CN
CN
H+/∆
R
R'
COOH
HOOC
∆
-CO2
R’’NH2
R
R'
O
succinimmidi
N
R''
O
R
HOOC
R'
COOH
COOH
Composti a struttura non ureidica: primidone
C2H5
O
O
HN
NH
primidone
² Viene largamente
metabolizzato a
feniletilmalondialdeide
(PEMA) e fenobarbital
² E’ il 2-desossi analogo del fenobarbital
Ha attività anticonvulsivante e risulta
meno tossico del fenobarbital
²
Attività anticonvulsivante
C2H5
O
O
NH2
NH2
PEMA
C2H5
O
O
HN
NH
O
fenobarbital
Potenzia l’attività del fenobarbital
Composti a struttura non ureidica: primidone
C2H5
O
O
HN
C2H5
O
O
NH
HN
primidone
NH
fenobarbital
O
Ossidasi microsomiali
² La conversione del primidone a fenobarbital è piuttosto lenta, ma può
venire accelerata dalla presenza di altri farmaci della classe come
fenitoina o carbamazepina
Composti a struttura non ureidica: primidone
Il primidone somministrato a pazienti che non
sono stati trattati con fenobarbital provoca tossicità
acuta caratterizzata da:
²
C2H5
O
O
HN
NH
T vertigini
T vomito
T nausea
Tdiplopia
primidone
dose
somministrata
Tolleranza
Sindrome che non si osserva in pazienti già
trattati con fenobarbital
²
Composti a struttura non ureidica: primidone
C2H5
O
O
HN
Il primidone è impiegato per controllare gli
accessi generalizzati e parziali
²
NH
primidone
² La potenza è inferiore a quella del fenobarbital
Composti a struttura non ureidica: Benzodiazepine
H
N
O2N
H3C
O
H
O
N
O
N
COOK
N
Cl
N
Cl
N
Cl
Clonazepam
Diazepam
Clorazepato
² Farmaci largamente impiegati come ansiolitici e sedativo-ipnotici
² Hanno spiccate proprietà anticonvulsivanti
Per il controllo rapido degli accessi questi farmaci vengono
generalmente somministrati per via endovenosa lenta
²
Composti a struttura non ureidica: Benzodiazepine
H3C
O
N
Cl
N
² Presenta una marcata solubilità nei lipidi
SNC
Diazepam
² Passa rapidamente
Tessuto adiposo
² Per ovviare a questo inconveniente si somministra diazepam + fenobarbital
Composti a struttura non ureidica: Benzodiazepine
N
Cl
H3C
O
N
Diazepam
Efficacia del diazepam è molto modesta a
causa dell’instaurarsi della tolleranza
²
² Provoca sedazione
Metabolismo
²
Formazione N-ossido
² N-demetilazione
²
Idrossilazione
² Apertura lattame
Sintesi Diazepam
O
O
NH2
N
PhCOCl
O
NH
ZnCl2
∆
Cl
O
Cl
Cl
H+ /∆
H
O
N
Cl
H3C
O
N
Cl
Me2SO4
N
Diazepam
N
NH2
Py
∆
Cl
O
+
COOEt
NH2
Composti a struttura non ureidica: Benzodiazepine
H
O
N
O2N
Indicato nel trattamento di varianti del
piccolo male, accessi cinetici e mioclonici
²
N
Cl
Presenta una forte incidenza di effetti
collaterali
²
Clonazepam
² Sostituito dalla etosussimide
Utilizzato solo nel caso in cui la
terapia
con
succinimmidi
risulti
inefficace
²
Composti a struttura non ureidica: Benzodiazepine
H
O
N
O2N
² Sonnolenza
N
Cl
Clonazepam
²Atassia
²Torpore
²
Tolleranza
Composti a struttura non ureidica: Benzodiazepine
H
O
N
COOK
Cl
N
²Impiegato nella terapia degli accessi parziali
Risulta più efficace nei bambini che negli
adulti
²
Clorazepato
H
Decarbossilazione
²
pH acido dello stomaco
O
N
Cl
N
desmetildiazepam
Principale metabolita del diazepam
Composti a struttura non ureidica: acido valproico
¿ Le proprietà anticonvulsivanti dell’acido
valproico furono scoperte accidentalmente
COOR
¿ Attività anticonvulsivante
R= H, acido valproico
R= Na, sodio valproato
¿
Livelli cerebrali del GABA
¿ Le dosi di acido valproico necessarie a produrre un
sensibile aumento del GABA cerebrale negli animali da
esperimento sono molto più alte di quelle richieste per
produrre un’efficace azione anticonvulsivante
Composti a struttura non ureidica: acido valproico
COOR
R= H, acido valproico
R= Na, sodio valproato
¿ Nei soggetti affetti da assenze tipiche
¿ Efficacia paragonabile a quella della
etosussimide.
¿ Può essere impiegato nel trattamento delle
assenze tipiche dei bambini in associazione
ad altri farmaci.
Tossicità
¿ frequenti disturbi gastrointestinali
¿ Non dà tolleranza
Composti a struttura ureidica: carbamazepina
¿ Fortemente legata alle proteine plasmatiche (70-80%)
Trattamento di
¿ crisi psicomotorie
¿ accessi generalizzati
¿ accessi parziali
N
CONH2
Carbamazepina
Soggetto adulto che non risponde
ad altre terapie
¿ Previene la diffusione dell’eccitazione prodotta dal potenziamento
post-tetanico nel cervello
¿
conduttanza del sodio e del potassio
¿
la trasmissione sinaptica nel sistema reticolare attivante, nel
talamo e nelle strutture limbiche
Composti a struttura ureidica: carbamazepina
Trattamento di
¿ crisi psicomotorie
N
¿ accessi generalizzati
CONH2
¿ accessi parziali
Carbamazepina
Soggetto adulto che non risponde
ad altre terapie
¿ Sonnolenza
¿ Diplopia
¿ Irritazione gastrica
¿Depressione del midollo osseo e danni ematici
Controlli periodici
dei pazienti
Sintesi della carbamazepina
CH3
Cl2
NO2
hν
Cl
OH-
NO2
O N
NO22
H2
Ni/Raney
Br
1) Ac2O
N
2) NBS
Ac
∆
N
-NH3
H
HN
NH2 2
OH-
COCl2
NH3
N
N
H
COCl
N
CONH2
Carbamazepina
Composti a struttura ureidica: carbamazepina
OH
OH
tab
e
M
NCONH
mo
s
i
l
o
2
Carbamazepina
T Ossidrilazione in posizione 10
T Idrolisi del gruppo ammidico
T Epossidazione in posizione 10-11 e successiva idrolisi
O
HO
OH
N
N
CONH2
CONH2
T Riarrangiamento a 9-metilacridina
CH3
N
9-metilacridina
