bollettino d`informazione sui farmaci

bollettino
d’informazione
sui farmaci
ANNO XII - N. 2 2005
EDITORIALE
49
Rofecoxib, ancora tu, ma non...?
PANORAMI E PERCORSI
51
Convegni e congressi, nuovi criteri
di autorizzazione degli eventi
AGGIORNAMENTI
55
Nafazolina e reazioni avverse
neurologiche in pediatria
ANNO XII N.2 MARZO-APRILE 2005 Bimestrale - Poste italiane s.p.a. Spedizione in abbonamento postale 70% - DCB Roma
59
66
Bifosfonati e placebo:
cronaca di una love story
Farmaci e allattamento al seno
FARMACOVIGILANZA
72
Dear Doctor Letter
• Bextra® (valdecoxib): ritiro dal commercio
• Celecoxib (Celebrex® - Solexa® - Artilog®
- Artrid®): informazioni sul rischio
cardiovascolare
• Etoricoxib (Arcoxia® - Algix® - Tauxib®):
informazioni sul rischio cardiovascolare
• Parecoxib (Dynastat®): informazioni sul
rischio cardiovascolare
BIMESTRALE DELL’AIFA - MINISTERO DELLA SALUTE
76
Dichiarazione pubblica dell’EMEA
sugli antidepressivi nei bambini
e negli adolescenti
77
FAQ. Domande e risposte su SSRI e SRNI
FARSI UN’IDEA
78
Interazione tra farmaci
STRUMENTI DEL MESTIERE
79
La presentazione in PowerPoint (I parte)
LA GALLERIA
84
Escher, l’ambiguità degli spazi
e l’effetto placebo
ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
89
“Emergenze in medicina generale”,
una guida sui casi che richiedono
un pronto intervento
QUESTIONARIO PER I LETTORI
90
Livello di gradimento della rivista
MINISTERO DELLA SALUTE
AIFA - AGENZIA ITALIANA
DEL FARMACO
bollettino
d’informazione
sui farmaci
BIMESTRALE DELL’AIFA - MINISTERO DELLA SALUTE
Direttore responsabile
Nello Martini
Redazione editoriale
Il Pensiero Scientifico Editore
Via Bradano 3/c, 00199 Roma
Direttore scientifico
Antonio Addis
Tel. (06) 862821
Fax (06) 86282250
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Comitato scientifico
Francantonio Bertè
Marco Bobbio
Fausto Bodini
Franca De Lazzari
Albano Del Favero
Nicola Montanaro
Luigi Pagliaro
Paolo Preziosi
Alessandro Rosselli
Alessandro Tagliamonte
Gianni Tognoni
Francesca Tosolini
Massimo Valsecchi
Redazione
Elisabetta Neri
Linda Pierattini
Francesca Rocchi
Carmela Santuccio
Valeria Severi
Segreteria di Redazione
Monica Pirri
Comunicazioni
e osservazioni al Bollettino
dovranno essere inoltrate
presso:
www.pensiero.it
Responsabile: Manuela Baroncini
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e impaginazione
Doppiosegno snc
Stampa
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e Zecca dello Stato
Eventuali incongruenze cronologiche
tra il materiale citato e la data di
pubblicazione del BIF sono dovute
alla numerazione in arretrato
del Bollettino. Fa testo la data
di chiusura in tipografia.
© Ministero della Salute
La riproduzione e la divulgazione dei
contenuti del BIF sono consentite fatta
salvo la citazione della fonte e il
rispetto dell’integrità dei dati utilizzati.
Questo numero è stato chiuso
in maggio 2005.
Redazione Bollettino
d’Informazione sui Farmaci
Agenzia Italiana del Farmaco
Ministero della Salute
Via della Sierra Nevada, 60
00144 Roma
Fax 06 59784657
[email protected]
www.ministerosalute.it/medicinali/
informazioneFarmaci/pgHome.jsp
Le comunicazioni relative a variazioni di indirizzo dovranno
essere inoltrate utilizzando l’apposita scheda di variazione dei
dati anagrafici pubblicata all’interno della rivista.
A questo numero, oltre ai
componenti del comitato
scientifico e della redazione,
hanno contribuito:
M. Baviera, E. Bressan,
R. Cuscito, R. Da Cas,
L. Da Dalt, T. D’Addetta,
A. Garau, R. Iommelli,
R. Joppi, M.R. Luppino,
E. Matarangolo,
F. Menniti-Ippolito,
B. Mongillo, P. Mastroiacovo,
I. Pagano, A.L. Pugliese,
G. Traversa, G. Zorzi.
bollettino d’informazione sui farmaci
49
EDITORIALE
Rofecoxib, ancora tu, ma non...?
Nell’ultimo numero del 2004 del Bollettino
d’Informazione sui Farmaci avevamo già dedicato
un editoriale al caso rofecoxib e al suo ritiro dal
mercato1. Come non farlo? Si è trattato di un caso
mondiale che ha investito il settore del farmaco
mettendo in luce molteplici limiti e problematiche che caratterizzano l’intera area: i pochi
dati a disposizione al momento dell’immissione
in commercio dei nuovi medicinali, i limiti della
farmacovigilanza, l’impotenza degli organi regolatori e le negligenze del mondo della ricerca2-8.
A ciò si aggiungono difetti propri del mondo dell’informazione che spesso dedica al farmaco
un’attenzione morbosa, distorta e poco attenta ai
reali bisogni di conoscenza dei pazienti. È proprio
partendo da quest’ultimo punto che abbiamo
deciso di tornare sull’argomento in questo
numero del Bollettino.
La storia del caso rofecoxib non si è esaurita con
il ritiro del farmaco, anzi. Basta dare uno sguardo
alle prime pagine dei giornali statunitensi di grande
tiratura per capire come quella che viene ormai definita “The Vioxx Story” si stia trasformando in una
saga. Nel momento in cui proviamo a riassumere
quanto è successo già si aggiunge una nuova
puntata sulla storia di sicurezza/non sicurezza di
questa classe di farmaci e un secondo inibitore selettivo della cicloossigenasi 2, il valdecoxib, è stato
ritirato “spontaneamente” dal commercio fino a
data da definirsi (box). Prima che l’azienda decidesse di togliere dal mercato valdecoxib, le autorità regolatorie avevano eseguito una revisione
completa della sicurezza di tutti i coxib e per
ognuno di essi era stato ridefinito il profilo rischiobeneficio9. Alla luce di ciò, una commissione della
Box
Food and Drug Administration ha proposto il reinserimento di Vioxx sul mercato10. Le motivazioni
a sostegno di tale proposta riportate dalla stampa
americana sono state molteplici, e alcune particolarmente curiose (“il rofecoxib è da ritenersi un
valido strumento in mano all’esercito americano
residente all’estero per la guerra globale contro il
terrorismo”, commento del capitano Cristopher
Grubb, 82° Storm Army USA11). In pratica, poiché
altri coxib rimangono sul mercato, seppur con limitazioni d’uso e avvertenze aggiuntive, alcuni
autori ritengono che anche il rofecoxib possa
tornare a disposizione dei prescrittori con le stesse
precauzioni. Inoltre, essendosi trattato di un ritiro
volontario da parte dell’Azienda, il farmaco potrebbe essere reinserito sul mercato attraverso procedure amministrative che non coinvolgono necessariamente le Commissioni Tecnico-scientifiche
che supportano gli organi regolatori. È chiaro però
che con un approccio di questo tipo si perde l’importante occasione di affrontare molti dei problemi
cui si accennava all’inizio.
Da qui la decisione di tornare sul caso. Il timore
è che l’attenzione che il mondo accademico sta dedicando a questi farmaci possa correre il rischio di
rimanere confinata nell’ambito della mera speculazione senza riuscire a tradurre i nuovi risultati in
un reale cambiamento delle attitudini prescrittive.
Il ritiro di rofecoxib ha coinvolto, solo nel
nostro paese, qualche centinaia di migliaia di pazienti. Dopo un relativo spazio dato alla notizia
della cessata commercializzazione, poco o niente
è stato detto sulla sicurezza dei nuovi farmaci e sul
loro corretto utilizzo. Ancora meno eco ha avuto
il ritiro di Bextra© (valdecoxib).
È LA VOLTA DI BEXTRA® (VALDECOXIB)
■ Dopo soli sei mesi dalla commercializzazione, la Pfizer ha richiesto il ritiro dal mercato
europeo di valdecoxib, perché imputato di
un aumento di rischi cardiaci e reazioni cutanee potenzialmente fatali, soprattutto
quando assunto a lungo termine. Questa
decisione giunge in seguito alla richiesta dell’Autorità europea (EMEA) e all’analoga misura adottata negli Stati Uniti su richiesta
della Food and Drug Administration.
La decisione rappresenta una misura
precauzionale in attesa della conclu-
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AIFA - Ministero della Salute
sione della rivalutazione del profilo di sicurezza di tutta la classe dei COX-2 inibitori in corso all’EMEA (vedi pp. 72-75).
50
EDITORIALE
Tuttavia, le richieste che il nostro centro di
informazione sul farmaco continua a registrare provengono da pazienti in terapia con questi farmaci
i quali non capiscono bene cosa stia succedendo.
A ciò si aggiunge il problema di prestare una eccessiva attenzione alla definizione dei rischi
piuttosto che ad una critica valutazione dell’efficacia (maggiore?) di questi principi attivi rispetto
ai farmaci antinfiammatori non steroidei tradizionali. Il vantaggio, da sempre enfatizzato, relativo
ai coxib, riguardava la possibilità di offrire un’attività antinfiammatoria non steroidea priva degli
effetti collaterali tipici dei FANS tradizionali. Probabilmente non basta più solo un costo superiore
a quello degli analoghi farmaci non selettivi per
giustificare un vantaggio terapeutico reale. Per
rendere pubblicamente disponibili tutti i documenti sul caso, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha
da tempo predisposto sul suo sito Internet uno
spazio interamente dedicato alle informazioni ufficiali relative a questo tipo di farmaci (Dear Doctor
Letter, note informative importanti, ecc.)12 e cerca
di mantenere aggiornati gli operatori sanitari attraverso le proprie testate. A tale proposito sarebbe
auspicabile una sinergia tra le diverse figure
coinvolte, quanto meno nel rendere disponibili i
documenti ufficiali. Invece, i siti Internet italiani
delle case produttrici dei coxib offrono un panorama sconsolante: spesso non vi è alcuna informazione utile a capire quanto sta succedendo, contrariamente a quanto avviene negli omologhi siti
delle case madri. Per verificare ulteriormente ciò
che sosteniamo, abbiamo ispezionato anche il materiale informativo che per norma viene depositato
presso la nostra Agenzia prima di essere utilizzato
come materiale promozionale dagli informatori
farmaceutici. Anche in questo caso non abbiamo
trovato referenze, visual o strumenti utili ad un
operatore sanitario per rispondere alle tante
domande che il caso rofecoxib ha sollevato.
L’incapacità degli attori in gioco di offrire un
reale servizio di informazione non si limita al caso
dei coxib.
A tal proposito, valga come esempio quanto è
accaduto in passato per altre categorie di farmaci
(BIF 3-4/2003, pp. 145-147), dove è stata documentata una reale distorsione (o omissione) dei
dati provenienti dalla ricerca.
In questo contesto, a poco serve il contributo
di una stampa troppo intenta ad inseguire lo
scandalo o l’impostazione ideologica piuttosto
che un’appropriata disamina delle prove di efficacia e di sicurezza fino ad oggi disponibili.
A costo di apparire ripetitivi, vale la pena
ancora una volta concludere che: la corretta informazione sui farmaci non può essere solo una
notizia. Si tratta di un vero e proprio mestiere che
diventa servizio e responsabilità di chi studia,
produce, distribuisce, prescrive e autorizza i medicinali.
Bibliografia
1. Il caso rofecoxib: ancora molto da imparare. BIF 2004; 56: 181-2.
2. Topol EJ. Failing the Public Health. Rofecoxib, Merck, and
the FDA. N Engl J Med 2004; 35: 1707-8.
3. Kammerl MC, Debler J, Riegger GA, Krämer BK. COX-2
inhibitors and risk of heart failure. Lancet 2004; 364:
1486-7.
4. Vioxx: an unequal partnership between safety and efficacy. Lancet 2004; 364: 1287-8.
5. Dieppe PA, Ebrahim S, Martin RM, Jüni P. Lessons from
the withdrawal of rofecoxib. BMJ 2004; 329: 867-8.
6. Horton R. Vioxx, the implosion of Merck, and aftershocks
at the FDA. Lancet 2004; 364: 1995-6.
7. Bruce M, Furberg CD. Cox-2 inhibitors. Lessons in drug
safety. N Engl J Med 2005; 352: 1133-5.
8. Drazen JM. Cox-2 inhibitors. A lesson in unexpected problems. N Engl J Med 2005; 352: 1131-2.
9. www.agenziafarmaco.it/com_n5_17_02_2005.html
10. Okie S. Raising the safety-bar. The FDA’s coxib meeting.
N Engl J Med 2005; 352: 1283-5.
11. Harris G. Merck may resume sales of painkiller, official
says. New York Times, 18 February 2005.
12. Dossier sui coxib:
www.agenziafarmaco.it/nota3_23122004.html
R
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
51
PANORAMI E PERCORSI
Convegni e congressi, nuovi criteri
di autorizzazione degli eventi
Il processo di autorizzazione: vecchie
e nuove regole
I convegni e i congressi rappresentano uno
strumento importante per aggiornare,
informare e, in ultima analisi, orientare le abitudini prescrittive dei medici1. I dati relativi all’incremento della spesa farmaceutica del 20042
evidenziano chiaramente una correlazione tra
l’attività promozionale delle aziende attraverso
i convegni e i congressi e lo sfondamento del
tetto della spesa a carico del Servizio Sanitario
Nazionale3.
Attualmente, l’intera materia è regolata dal
D.Lgs. 541/92, che aveva recepito la direttiva
92/28/CEE concernente la pubblicità dei medicinali per uso umano e che, inizialmente, aveva
avuto il merito di regolamentare i rapporti tra
aziende farmaceutiche, informatori scientifici,
farmacisti, medici e grande pubblico.
A distanza di tempo, la legge si confronta con
nuove tecniche informative e strumenti non
previsti ai tempi della sua definizione.
In attesa di una rivisitazione del D.Lgs.
541/92, è stato comunque possibile cercare di
conferire una base etica e una trasparenza verificabile all’informazione scientifica condotta
dalle aziende, attraverso la creazione di un
nuovo sistema informatizzato di autorizzazioni
ai convegni e congressi (ACC). L’abolizione del
criterio di silenzio-assenso e l’introduzione del
meccanismo secondo cui l’Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA) deve “comunicare il proprio
parere favorevole”4 per ogni istanza e richiesta
di ACC rendono ancora più utile e indispensabile questo sistema informatizzato. A partire
d a l 2 2 n o v e m b r e 2 0 0 4 5, q u i n d i , l a r e g i strazione di tali eventi deve avvenire attraverso
l’invio elettronico di un modulo di richiesta
predefinito, e le informazioni raccolte sono
rese pubbliche in un’apposita banca dati integrata con il sistema di Educazione Continua
in Medicina (ECM). In questo modo, al controllo amministrativo, si affianca un controllo
“qualitativo tecnico-scientifico” che verifica la
validità dei congressi stessi.
In passato le domande delle aziende che intendevano organizzare corsi o convegni pervenivano
al Ministero della Salute per posta ordinaria.
Pertanto, lo scambio di comunicazioni tra aziende
e Ministero veniva gestito tramite pratiche cartacee. La notevole quantità di richieste pervenute e la
conseguente difficoltà di gestione della documentazione hanno reso necessaria la predisposizione di
un nuovo sistema informatico che consentisse di
migliorare e velocizzare il processo di valutazione,
ottimizzare i meccanismi di controllo, diminuire i
tempi di scambio delle informazioni e aumentare
l’efficienza, la sicurezza e la trasparenza del sistema.
Sul portale del Ministero della Salute e sul sito
dell’AIFA, nell’area “medicinali e vigilanza”
(www.ministerosalute.it/medicinali/convegni/
convegni.jsp), è stata creata la nuova sezione “Autorizzazione Convegni e Congressi” dedicata alla
registrazione on-line degli eventi.
La registrazione consiste nella compilazione
di una scheda anagrafica riferita alla struttura
e alla persona responsabile della richiesta
stessa; ogni azienda farmaceutica deve infatti
designare un proprio referente con il compito
di effettuare la registrazione e la validazione
delle richieste.
La domanda di autorizzazione, che deve essere
presentata all’AIFA almeno 60 giorni prima della
data di inizio del convegno, deve contenere:
• denominazione o ragione sociale, codice fiscale e sede dell’azienda;
• sede e data della manifestazione;
• destinatari dell’iniziativa;
• oggetto della tematica trattata e correlazione
esistente fra questa e i medicinali di cui l’impresa è titolare;
• qualificazione professionale e scientifica dei
relatori;
• preventivo analitico delle spese;
R
AIFA - Ministero della Salute
52
PANORAMI E PERCORSI
ha la possibilità di aggiornare e modificare le
proprie richieste in qualsiasi momento, prima
comunque della validazione, ovvero della
conferma definitiva della regolarità della propria
istanza. La validazione potrà essere effettuata
esclusivamente mediante firma digitale; ciò
comporta che il referente sia provvisto di Smart
Card con certificato di firma digitale. Dal
momento della validazione, la richiesta non
prevede nessuna possibilità di modifica (eccetto
i dati riferiti al luogo di svolgimento, purché nell’ambito della stessa regione) e diviene automaticamente disponibile per la valutazione da parte
della Regione e dell’AIFA.
Le figure coinvolte nel processo di autorizzazione dell’evento sono quindi quattro (tabella I):
vale a dire, tutti gli elementi che consentano
di procedere in modo discrezionale all’autorizzazione o al diniego dell’evento.
Quando alla realizzazione di uno stesso congresso, convegno o riunione contribuiscono più
imprese farmaceutiche, le comunicazioni
devono pervenire congiuntamente, tramite
l’ente organizzatore, mediante la compilazione
di una pre-richiesta6. A tal fine, nella sezione “inserimento delle pre-richieste” del sito Internet
dell’AIFA, è disponibile un modulo apposito che
l’ente organizzatore può scaricare e compilare
senza dover fornire credenziali d’accesso; questo
perché la richiesta vera e propria sarà perfezionata in un secondo momento dalle imprese
farmaceutiche coinvolte. L’azienda farmaceutica
Tabella I – I protagonisti del processo registrativo/autorizzativo.
ATTORI
RUOLO
DESCRIZIONE COMPITI SVOLTI
Organizzatore
Inserimento pre-richiesta
Le segreterie organizzative sono coinvolte nella fase di pre-richiesta solo quando c’è
più di una impresa farmaceutica che contribuisce all’evento. In questo caso, le richieste
di tutte le aziende che partecipano devono pervenire congiuntamente, attraverso un
prospetto riepilogativo.
Nella sezione “inserimento delle pre-richieste” del sito Internet dell’AIFA, è disponibile
un modulo che gli organizzatori possono compilare senza la necessità di inserire alcune
credenziali d’accesso; questo perché si tratta di una pre-richiesta e la richiesta vera e
propria deve essere perfezionata successivamente dalle imprese farmaceutiche
coinvolte.
Le segreterie organizzative devono inserire le pre-richieste in tempo utile al fine di consentire alle aziende di perfezionare e validare le richieste nei termini di legge (60 giorni),
poiché la pre-richiesta sarà disponibile all’azienda il giorno successivo l’inserimento
della stessa da parte degli Organizzatori.
Azienda
Inserimento richiesta
Per accedere al nuovo sistema informatizzato di ACC ciascuna azienda farmaceutica,
dopo aver designato un referente, fa richiesta di utenza e password (fase di registrazione).
Una volta censite all’interno del sistema, le aziende hanno a disposizione la funzione
per inserire le richieste di ACC.
Nel caso di eventi sponsorizzati da più aziende, l’inserimento della pre-richiesta effettuata dall’organizzatore deve essere successivamente integrato e validato dal referente dell’azienda.
Nel caso di sponsor unico è direttamente il rappresentante dell’azienda a inserire tutti
i dati di interesse della richiesta.
Una volta validata (entro e non oltre 60 giorni dall’inizio del convegno), la richiesta è a
disposizione dell’ufficio AIFA e/o della Regione di competenza per la valutazione. Nel dettaglio delle richieste è possibile visualizzare il risultato della valutazione dell’Ufficio AIFA.
Aggiornamento richiesta
Validazione richiesta
Interrogazione richiesta
Regione
Inserimento pareri sulle
richieste delle aziende
Modifica e interrogazione
dei pareri assegnati
AIFA
Monitoraggio valutazioni
effettuate dalle Regioni
Valutazione delle richieste,
autorizzazione o diniego
Gli eventi validati dall’azienda vengono resi immediatamente accessibili per la valutazione alla Regione competente territorialmente.
Qualora la richiesta non venga analizzata entro i 20 giorni dalla data di richiesta (data
di validazione da parte dell’azienda), è applicato il principio del silenzio/assenso e la richiesta passa direttamente alla valutazione dell’AIFA.
Il parere della Regione non è comunque vincolante ai fini dell’approvazione della richiesta.
Previa visualizzazione delle richieste validate, l’ufficio Convegni e Congressi dell’AIFA
ha il compito di valutare le stesse, garantendo che “le manifestazioni si attengano a
criteri di stretta natura tecnica e siano orientate allo sviluppo delle conoscenze nei
settori della chimica, tecnica farmaceutica, biochimica, fisiologia, patologia e clinica”,
e di procedere all’autorizzazione o al diniego dell’evento.
R
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
• l’organizzatore dell’evento;
• l’azienda farmaceutica che finanzia e/o organizza il convegno, congresso o riunione;
• la regione in cui ha luogo l’evento;
• l’AIFA che procede all’autorizzazione o al diniego della richiesta di autorizzazione.
pur essendo predisposto, non è ancora attivo nella
gestione delle richieste. Mentre, nel caso in cui
l’importo di preventivo per l’organizzazione dell’evento sia inferiore a 25.822,84 euro8, l’istanza
è inviata anche all’ufficio competente della
regione nella quale l’evento si svolge, che deve
emettere un parere entro 20 giorni dalla ricezione
della richiesta.
La figura 1 illustra schematicamente l’iter delle
richieste autorizzative evidenziando a quali livelli
e con quali modalità entrano in gioco i vari attori
coinvolti nel processo di richiesta/autorizzazione.
Per le manifestazioni che si svolgono all’estero e
per quelle che comportano per l’impresa farmaceutica un onere superiore a 25.822,84 euro7, il
parere è espresso direttamente dal Ministero della
Salute, tramite l’AIFA, e il sistema informatizzato,
Una prima analisi delle richieste
Dal 29 novembre 2004 al 16 marzo 2005, sono
state effettuate 15.704 richieste.
Tale dato si riferisce al totale di richieste
presente nel database del sistema informatizzato e
comprende le istanze inserite, cancellate/sospese,
validate, in attesa di valutazione, approvate e respinte (tabella II).
Le richieste valutate dall’AIFA sono state 3153;
di queste circa il 95% (3018) è stato approvato,
mentre il 5% (135) non ha ricevuto l’autorizzazione in quanto le manifestazioni non risultavano attinenti a “criteri di stretta natura
tecnica”9. La figura 2 mostra la distribuzione delle
richieste per area geografica.
Nel complesso la regione che ha ricevuto il
maggior numero di domande è il Lazio (2055),
seguito dalla Lombardia (1968) e dalla Campania
(1550), mentre Valle d’Aosta e Molise sono le
regioni che contano il minor numero di richieste
di autorizzazioni (rispettivamente 10 e 22).
Da un’analisi sulla distribuzione delle richieste
per aree geografiche, emerge che il 42% delle
domande proviene dal Nord (6621), mentre le richieste provenienti dal Centro, dal Sud e Isole rappresentano rispettivamente il 27% (4221) e il 31%
(4871).
Considerando i dati all’interno di ogni area
(Nord, Centro, Sud e Isole) si può osservare una
Figura 1 – Iter informatizzato delle richieste di autorizzazione che prevedono un onere all’impresa inferiore
a € 25.822,84.
Convegno plurisponsor
Convegno monoponsor
Pre-richiesta eseguita
dall’organizzatore
Richiesta inserita
dall’azienda
farmaceutica
Validazione
della richiesta
da parte della
azienda
farmaceutica
Valutazione
da parte della
regione
Tabella II – Distribuzione per stato delle richieste in
data 16 marzo 2005.
Stato delle richieste
Numero di richieste
Inserite ma non ancora validate
Cancellate/sospese dalle aziende
Validate dalle aziende
In valutazione
Respinte
Approvate
Totale richieste presenti nel database
Valutazione
da parte dell’AIFA
Approvazione
53
2005
Diniego
R
AIFA - Ministero della Salute
5956
2197
2330
2068
135
3018
15.704
54
PANORAMI E PERCORSI
Numero di richieste registrate
7000
Figura 2 – Distribuzione
delle richieste per area geografica.
6612
6000
4871
5000
4221
4000
3000
42%
27%
31%
Nord
Centro
Sud e Isole
2000
1000
0
categoria terapeutica e di analizzare le singole
istanze per estrarre informazioni relative alla
durata dell’evento, al programma scientifico, ai
curricula dei relatori e la correlazione tra tematica dell’evento, specialità medicinale
coinvolta e preventivo di spesa. Ciò consente di
avere una visione qualitativa e quantitativa delle
richieste nel loro complesso e quindi una migliore efficienza nella gestione del processo autorizzativo. Il nuovo meccanismo consente,
infine, di seguire l’andamento dell’attività di
informazione che le aziende farmaceutiche
svolgono per gli operatori sanitari, offrendo la
possibilità di confrontare tale andamento con i
dati di prescrizione e di spesa dei farmaci.
notevole variabilità regionale nel numero di richieste presentate. In particolare, nel Centro, il
Lazio pesa per il 48,6%, mentre il Molise rappresenta lo 0,5% delle domande.
Nel Nord il maggior numero di richieste è pervenuto dalla Lombardia (29,7%), seguita da
Veneto (20,9%) ed Emilia Romagna (20,6%). Nel
Sud e nelle Isole, la Campania e la Sicilia contribuiscono insieme per oltre il 60% delle richieste.
Conclusioni
La gestione elettronica delle ACC consente di
migliorare la trasparenza del sistema mediante la
costituzione di una banca dati delle richieste e lo
scambio di specifiche informazioni con il sistema
ECM. Il collegamento al processo di ECM
permette di fare una netta discriminazione tra
eventi congressuali accreditati e quelli che invece
sono solo autorizzati.
La creazione di specifiche credenziali di
accesso al sistema, e soprattutto la prossima attivazione dell’utilizzo della firma digitale per la
sottoscrizione delle richieste da parte delle
aziende e dei pareri da parte dell’AIFA, garantisce
inoltre la sicurezza del sistema. Caratteristica peculiare del nuovo sistema informatico è poi la
funzione di monitoraggio, ovvero la possibilità
di effettuare controlli e statistiche sulla distribuzione territoriale degli eventi, la percentuale
di approvazione da parte delle istituzioni, l’attività di valutazione regionale, il volume dei finanziamenti aziendali. Il sistema permette
anche di estrapolare facilmente i dati analitici
circa la tipologia delle richieste per azienda, per
specialità medicinale, per principio attivo e/o per
Bibliografia
1. Ray Moynihan. Who pays for the pizza? Redefining the
relationships between doctors and drug companies. 1:
Entanglement. BMJ 2003; 326: 1189-92.
2. Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali
(OsMed). L’Uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale
Gennaio-Settembre 2004.
3. Il nuovo PFN 2005. Bollettino d’Informazione sui Farmaci
2005; 1: 3-6.
4. Legge 24/11/2003 n. 326, articolo 48, comma 23 (G.U.
25/11/2003, n.181/L, S.O.)
5. Direttiva su procedure e criteri per l’autorizzazione di
Convegni o Congressi di cui all’art. 12, commi 6 e 7 del
D.Lgs. 541/92, e successive modificazioni.
6. D.Lgs. 30/12/92 n. 541, articolo 12, comma 3 (G.U.
11/1/93, n.7, S.O.).
7. D.Lgs. 30/12/92 n. 541, articolo 12, comma 7 (G.U.
11/1/93, n.7, S.O.).
8. D.Lgs. 30/12/92 n. 541, articolo 12, comma 6 (G.U.
11/1/93, n.7, S.O.).
9. D.Lgs. 30/12/92 n. 541, articolo 12, comma 4 (G.U.
11/1/93, n.7, S.O.).
R
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
55
AGGIORNAMENTI
Nafazolina e reazioni avverse
neurologiche in pediatria
Riassunto
topenia. Children hospitalised for neurological disorders were compared, with regard to previous use
of drugs, with those admitted for the other acute
conditions.
Results. Out of 772 cases with neurological disorders and 1087 controls, 14 cases and only one
control had used naphazoline (odds ratio = 19.6; 95%
confidence interval: 2.6-145.9). Most of the neurological cases were characterised by central nervous
system depression (mainly somnolence and
numbness) often associated with skin pallor and
bradycardia.
Conclusion. Pediatricians should be aware that
the use of decongestant drugs in children may greatly
increase the risk of developing neurological problems.
Introduzione. I farmaci decongestionanti sono
largamente usati nella popolazione, malgrado la
loro dubbia efficacia. Lo studio si prefiggeva di valutare il rischio di sviluppare problemi neurologici
in bambini che avevano fatto uso di decongestionanti contenenti nafazolina.
Metodi. In uno studio multicentrico sulle
reazioni avverse in pediatria, sono stati arruolati
tutti i bambini ricoverati tramite Pronto Soccorso
per le seguenti condizioni acute: problemi neurologici; malattie muco-cutanee non infettive e vasculiti; lesioni gastroduodenali; piastrinopenie.
Nell’analisi qui presentata i bambini ricoverati per
problemi neurologici sono stati confrontati, rispetto all’uso precedente di farmaci, con quelli ricoverati per le altre condizioni acute.
Risultati. Quattordici dei 772 casi con
problemi neurologici e uno dei 1087 controlli
avevano usato nafazolina (odds ratio = 19,6; intervallo di confidenza al 95%: 2,6-145,9). La
maggior parte dei casi neurologici ha presentato
una sintomatologia del sistema nervoso centrale
caratterizzata da sonnolenza e torpore spesso associati a pallore e bradicardia.
Conclusione. I pediatri dovrebbero essere consapevoli che l’uso di farmaci decongestionanti nei
bambini può aumentare in maniera consistente il
rischio di sviluppare problemi neurologici.
Introduzione
La nafazolina è un agonista alfa-adrenergico
della famiglia delle imidazoline, indicato come decongestionante sia nasale sia oculare e nel trattamento dei sintomi dell’otite. In Italia la nafazolina è contenuta, da sola o in associazione, in 39
confezioni, il cui consumo nel 2001 è stato di oltre
13 milioni di confezioni (compreso l’uso negli
adulti). Si tratta quindi di un farmaco sintomatico
largamente usato in medicina generale e in pediatria, sebbene per tutte le confezioni in commercio sia presente una controindicazione all’uso
al di sotto dei 6 o dei 10 anni di età, in relazione
al dosaggio di principio attivo. Anche se i benefici
attesi sono temporanei, ci sono segnalazioni di un
ampio spettro di reazioni avverse ai farmaci decongestionanti, dall’iperplasia delle mucose, ai
sintomi cardiovascolari, a quelli neurologici1.
Abstract
Introduction. Decongestant drugs are widely used
in the population despite their questionable efficacy.
The aim of the study was to investigate the risk of neurological disorders among children using decongestants containing naphazoline.
Methods. In a multicenter hospital-based surveillance, all children hospitalised through the
Emergency Department for the following acute conditions were enrolled in the study: neurological disorders; non infectious muco-cutaneous diseases
and vasculitis; gastroduodenal lesions; thrombocy-
Metodi
Un sistema di sorveglianza sulle reazioni
avverse a farmaci in pediatria è attivo da novembre 1999 in 4 ospedali pediatrici: Dipartimento di Pediatria dell’Università di Padova;
Ospedale Pediatrico Giannina Gaslini, Genova;
R
AIFA - Ministero della Salute
56
AGGIORNAMENTI
frontato con quello dei bambini ricoverati per le
altre condizioni in studio: malattie muco-cutanee,
lesioni gastroduodenali, piastrinopenie.
Lo studio è stato coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità.
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma;
Ospedale Pediatrico Santobono-Pausilipon,
Napoli. La sorveglianza, che è tuttora in corso, ha
coinvolto tra il 2000 e il 2002 altri due centri: il
Dipartimento di Pediatria dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma e il Dipartimento
di Pediatria del Policlinico di Bari.
Sono stati inclusi nello studio tutti i bambini
ricoverati tramite Pronto Soccorso per le seguenti
condizioni:
Risultati
Da novembre 1999 a dicembre 2003 sono stati
arruolati 1859 bambini con le diagnosi d’interesse:
772 con problemi neurologici (i casi), 701 con malattie muco-cutanee, 242 con piastrinopenia, 144
con lesioni gastroduodenali (i controlli). L’età
mediana è stata di 5 anni per i bambini ricoverati
per problemi neurologici e di 4 anni per le altre
condizioni in studio; la percentuale di bambine è
stata rispettivamente del 46% e del 44%. La proporzione di bambini che hanno utilizzato farmaci
nelle 3 settimane precedenti il ricovero è stata del
55% per i problemi neurologici, ovvero nei casi, e
del 70% per le altre patologie.
A 15 bambini erano stati somministrati
prodotti contenenti nafazolina: in 14 di questi la
causa del ricovero ha riguardato un problema neurologico (bambini identificati come casi) e in 1 una
lesione gastroduodenale (gruppo dei controlli).
L’odds ratio di ricovero per un problema neurologico in seguito all’uso di nafazolina è stato di
19,6 (IC 95%: 2,6-145,9) (tabella I).
L’età mediana dei bambini esposti a nafazolina
era di 13 mesi (range: 1-166). L’indicazione più frequente per l’uso del farmaco è stata la rinite (un
bambino ha ingerito accidentalmente alcune gocce).
Nella maggior parte dei bambini (11 su 14) il
ricovero si è verificato durante l’assunzione della
nafazolina. Inoltre, l’insorgenza dei sintomi è avvenuta immediatamente dopo l’inizio della
terapia: la durata mediana d’uso della nafazolina
è stata di 2 giorni.
I sintomi neurologici specifici che hanno motivato il ricorso al Pronto Soccorso, e il conseguente ricovero, sono stati simili in tutti i bambini,
• problemi neurologici (le convulsioni sono
state incluse solo se non associate a febbre);
• malattie muco-cutanee non infettive e vasculiti;
• lesioni gastroduodenali confermate endoscopicamente (e/o diagnosi clinica di ematemesi
e melena);
• piastrinopenie (piastrine < 100.000).
Sono stati esclusi dallo studio diagnosi concomitanti di cancro o immunodeficienza e bambini
di età inferiore a un mese.
Durante il ricovero ospedaliero dei bambini,
un medico ha intervistato i genitori utilizzando
un questionario standardizzato. Scopo principale
dell’intervista era quello di ottenere informazioni
sull’esposizione a farmaci nelle 3 settimane precedenti l’inizio dei sintomi che hanno portato al
ricovero, e a vaccini nelle 6 settimane precedenti.
Sono state anche raccolte informazioni sulla
dose, indicazione, durata, tipo di prescrizione
(pediatra o auto-prescrizione) e altri dati individuali (età, sesso, peso, altezza, malattie
croniche, livello di istruzione dei genitori). Le
informazioni sul motivo del ricovero sono state
ricavate dal registro di Pronto Soccorso, mentre
la diagnosi è stata estratta dalla cartella clinica.
Ai genitori è stato chiesto il consenso informato
all’uso dei dati per scopi di ricerca.
I rischi associati all’uso dei farmaci sono stati
calcolati secondo un disegno di studio di tipo
caso-controllo2. L’uso di nafazolina dei bambini
ricoverati per problemi neurologici è stato con-
Tabella I – Odds ratio di sviluppare problemi neurologici tra gli utilizzatori di nafazolina.
OR (IC 95%)*
Uso di nafazolina
Casi (n=772)
Controlli (n=1087)
Sì
No
14
1
758
1086
* OR: Odds ratio; IC: Intervallo di confidenza.
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19,6 (2,6-145,9)
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
57
2005
Discussione
e riconducibili a depressione del sistema nervoso
centrale (per esempio, torpore e sonnolenza)
(tabella II). La durata mediana di ospedalizzazione
è stata di 2 giorni (range 1-15) e tutti i bambini
sono stati dimessi senza sequele.
Tutti i bambini tranne uno, che aveva ricevuto una prescrizione di Rinazina ® (nafazolina), avevano ricevuto una prescrizione di
Idroneomicil® (nafazolina 0,1%, idrocortisone
0,1% e neomicina 0,5%) che è utilizzato per uso
topico sotto forma di gocce oftalmiche, nasali
od otologiche, ed è controindicato nei bambini
al di sotto di 10 anni di età.
È altamente probabile che la relazione osservata
fra assunzione della nafazolina e insorgenza dell’evento sia da considerarsi causale. Innanzitutto, si
osserva un odds ratio elevato, anche se con un
ampio intervallo di confidenza. La relazione temporale è molto consistente: la maggior parte dei casi
si è verificata durante il primo o il secondo giorno
di trattamento con nafazolina. Inoltre 6 dei 13
bambini esposti non avevano ricevuto altri farmaci
nelle tre settimane precedenti l’inizio dei sintomi
per i quali è avvenuto il ricorso al Pronto Soccorso.
Tabella II – Caratteristiche dei bambini esposti a nafazolina.
Sintomi#
Età
(mesi)
Sesso
Durata d’uso
(giorni)
Intervallo
tra fine uso
e ricovero
(giorni)
Altri farmaci
Indicazioni*
Lipotimia
1
M
2
0
Clofoctolo
Infezioni delle
alte vie respiratorie
Ipotonia,
pallore, torpore
5
F
1
0
/
Rinite
Ipotermia
6
F
1
3
Paracetamolo, amoxicillina,
flunisolide, complesso vitaminico
Rinite, otite
Torpore
7
F
1
0
/
Raffreddore,
gola arrossata
Sonnolenza
8
M
2
0
/
Rinite
Torpore
11
M
2
0
Betametasone, paracetamolo,
flumetasone + gentamicina
Rinite, faringite,
febbre, otite
Lipotimia
11
F
2
0
/
Lacrimazione
Ipotermia,
pallore
13
M
1
0
Sulfametoxazolo + trimetoprim,
cetirizina, paracetamolo,
lactobacillus acidophilus
Dispnea, febbre,
allergia a vaccino,
diarrea
Sonnolenza
15
M
8
0
/
Rinite
Sonnolenza,
bradicardia
17
F
1
0
/
Ingestione
accidentale
Pallore,
bradicardia
19
M
1
0
Codeina fosfato + caffeina +
paracetamolo, carnitina cloruro +
ciproeptadina cloridrato +
pantetina
Rinite, otite,
stimolante
dell’appetito
Sindrome
cerebellare
40
F
3
4
Cefacloro, complesso vitaminico,
eritromicina
Otite
Ematemesi
50
M
3
10
Betametasone, claritromicina,
beclometasone
Rinite,
broncospasmo, otite
Convulsioni
57
F
4
0
Acetilcisteina, betametasone,
salbutamolo, fluticasone
Sinusite
Cefalea
166
M
10
9
Salbutamolo
Rinite, asma
# I sintomi sono riconducibili a depressione del sistema nervoso centrale.
* Quando è presente più di una indicazione, la prima si riferisce all’uso di nafazolina.
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58
AGGIORNAMENTI
ricoverati per le altre condizioni. Tuttavia, occorre
tenere presente che le condizioni per le quali è indicata la nafazolina, ad esempio congestione
nasale, sono più frequenti tra i bambini più
piccoli. Data la scarsa numerosità dell’esposizione
nei controlli non è possibile effettuare un’analisi
stratificata per approfondire questa ipotesi.
Tutti i bambini hanno ricevuto nafazolina,
malgrado fosse presente una esplicita controindicazione per età.
I pediatri devono essere consapevoli che l’uso
di questi farmaci nei bambini può aumentare di
20 volte il rischio di ospedalizzazione per
problemi neurologici. Uno dei due prodotti contenenti nafazolina è un farmaco da banco. I genitori dovrebbero essere informati chiaramente
sul fatto che farmaci indicati per il trattamento di
problemi medici di lieve entità possono causare
reazioni avverse anche gravi.
È anche altamente improbabile che il motivo del
ricovero sia attribuibile alle condizioni cliniche
preesistenti dei bambini. Le indicazioni che hanno
motivato il trattamento con nafazolina, infatti, non
possono essere considerate come sintomi precoci
dell’evento che ha causato l’ospedalizzazione.
L’azione terapeutica dei decongestionanti è ottenuta attraverso la vasocostrizione. Fra gli effetti
sistemici, la possibilità che si verifichi un’azione depressiva, piuttosto che di stimolo, a carico del
sistema nervoso centrale è stata associata sia all’uso
di imidazoline (per es. nafazolina, oximetazolina,
tetraidrozolina, xilometazolina), sia a quello di derivati della fenilamina (per es. fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina)3. Nello studio non è
stato possibile tuttavia discriminare fra i diversi decongestionanti, dato che solo un bambino ha utilizzato un decongestionante diverso dalla nafazolina.
Il fatto che la nafazolina sia stata assunta nella
quasi totalità dei casi in un’associazione contenente anche un cortisonico e un antibiotico
non modifica il giudizio di imputabilità relativo
specificamente alla nafazolina. Infatti, il dosaggio
di idrocortisone e neomicina è particolarmente limitato e, nello studio, non si è osservata alcuna
associazione fra antibiotici o cortisonici e insorgenza di problemi neurologici.
La depressione del sistema nervoso centrale, associata all’uso di nafazolina, è descritta in diversi
case report. I sintomi riportati come causa di ospedalizzazione in queste segnalazioni sono interamente sovrapponibili a quelli osservati nello
studio (sonnolenza, ipotermia, pallore cutaneo, lipotimia, ecc.)4-6. È possibile che ci sia un effetto di
sovradosaggio in quanto i bambini che hanno sviluppato l’evento avverso sono più piccoli di quelli
a proposito di…
Bibliografia
1. Hardman JG, Limbird LE, Goodman Gilman A, eds.
Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th Ed. New York: McGraw-Hill, 2001.
2. Menniti-Ippolito F, Sagliocca L, Da Cas R, Saggiomo G, Di
Nardo R, Traversa G, the Santobono Study Group for
Adverse Drug Reactions in Children. Niflumic acid and cutaneous reactions in children. Arch Dis Child 2001; 84: 430-1.
3. Editorial Staff. Naphazoline. Adverse reactions.
Micromedex® Drugdex 2004; Vol. 122.
4. Claudet I, Fries F. Danger of nasal vasoconstriction in
infants. A propos of a case. Arch Pediatr 1997; 4: 538-41.
5. Mahieu LM, Rooman RP, Goossens E. Imidazoline intoxication in children. Eur J Pediatr 1993; 52: 944-6.
6. Vitezic D, Rozmanic V, Franulovic J, Ahel V, Matesic D.
Naphazoline nasal drops intoxication in children. Arh Hig
Rada Toksikol 1994; 45: 25-9.
Prontuario della distribuzione diretta
Il PH-T (prontuario della distribuzione diretta) nasce con l’obiettivo di assicurare ai pazienti una continuità assistenziale tra ospedale
e territorio garantendo in tal senso una maggiore appropriatezza diagnostica e fornendo un monitoraggio sul profilo rischio/beneficio e una sorveglianza epidemiologica dei farmaci in esso contenuti. La lista dei farmaci inclusa nel PH-T è stata redatta in base
a criteri riferiti alla diagnostica differenziale e alla criticità terapeutica. Nel PH-T sono elencati taluni principi attivi e le corrispettive
indicazioni terapeutiche per le quali viene concessa l’erogazione diretta.
Il PH-T costituisce uno strumento impiegato per meglio identificare uno specifico canale di distribuzione dei farmaci e, pertanto,
non apporta modifiche sulla prescrivibilità e sulla rimborsabilità dei farmaci in esso contenuti.
L’adozione del PH-T da parte delle singole Regioni, per entità e modalità dei farmaci elencati, dipende dall’assetto normativo, dalle
scelte organizzative e dalle strategie assistenziali definite e assunte da ciascuna di esse.
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
59
2005
Bifosfonati e placebo:
cronaca di una love story
Riassunto
Abstract
Background. L’osteoporosi è uno dei maggiori
problemi di salute pubblica che coinvolge oltre 75
milioni di persone in Europa, Stati Uniti e
Giappone con un rischio stimato del 15% di
andare incontro ad una frattura vertebrale, del
polso o dell’anca nell’arco della vita. Le donne in
menopausa rappresentano la popolazione a più
alto rischio di andare incontro ad osteoporosi.
I bifosfonati costituiscono una terapia di
provata efficacia nel trattamento dell’osteoporosi
post-menopausale.
Obiettivo. Il presente articolo offre un’analisi
critica e aggiornata degli studi clinici presentati alle
agenzie regolatorie, relativamente ai bifosfonati registrati per il trattamento dell’osteoporosi post-menopausale, con riferimento particolare agli endpoint e ai farmaci di confronto utilizzati nei trial.
Metodi. Valutazione degli studi presentati nei
dossier registrativi, consultazione delle banche
dati Medline e Cochrane Library (archivio delle
revisioni sistematiche e registro dei trial controllati) e delle linee-guida dell’EMEA e della FDA
relative agli studi sull’osteoporosi.
Risultati. Gli studi registrativi e post-registrativi
sino ad oggi condotti hanno mostrato che il trattamento con bifosfonati in donne osteoporotiche
in post-menopausa riduce il rischio di fratture vertebrali e non-vertebrali, incrementa la densità minerale ossea e diminuisce i marker del turn-over
osseo, rispetto a quelle trattate con placebo.
Conclusioni. I costi sanitari per la cura dell’osteoporosi crescono di pari passo con l’aumento
della popolazione anziana; si prospetta che il
numero di fratture da osteoporosi superi i sei
milioni nei prossimi 50 anni. Genera molte perplessità il lancio sul mercato di prodotti “me-too”,
senza che questi vengano prima confrontati con i
farmaci esistenti e senza averne valutati i maggiori
vantaggi, rispetto alle terapie disponibili, per i pazienti e per la salute pubblica. Per questo è necessario implementare dei programmi nazionali di
monitoraggio post-marketing per valutare il reale
valore aggiunto dei nuovi prodotti.
Background. Osteoporosis is a major public
health problem, affecting more than 75 millions
people in Europe, United States and Japan, with an
estimated lifetime risk for vertebral, hip and wrist
fractures of around 15%. Particularly postmenopausal women are at high risk to develop osteoporosis. Biphosphonates are potent inhibitors of bone
resorption and represent 70% of the worldwide
market for drugs used to treat osteoporosis.
Objectives. Aim of the article is to critically
evaluate the studies of biphosphonates which have
been licensed for the treatment of postmenopausal
osteoporosis in USA and in the European Union in the
past ten years.
Methods. We examined the characteristics and
bases for approval of biphosphonates and the FDA
and EMEA “Guidelines for preclinical and clinical
evaluation agents used in the prevention or treatment
of postmenopausal osteoporosis”. We searched
Medline, the Cochrane Library and the Cochrane Controlled trials registry from 1995-2004.
Results. Compared to placebo, biphosphonates
reduce the risk of clinical fractures, increase bone
mineral density and decrease biochemical markers of
bone remodelling in osteoporotic postmenopausal
women.
Conclusions. The health care costs related to
osteoporosis are growing in parallel with increases
in elderly population and it is expected that the
number of osteoporotic fractures will exceed six
millions over the next 50 years. According to the
EMEA and FDA Guidelines studies comparing new
drugs with placebo are enough to get a marketing
authorisation. However launching on the market
“me-too” drugs without having compared them with
existing therapies and without having assessed their
advantages for the patients and the public health
over the already existing therapies cast several
doubts. So we think there is an urgent need to
establish National post-marketing programs to
assess the added value of new drugs and a lasting
reimbursement should be granted only in the
presence of positive results of such studies.
R
AIFA - Ministero della Salute
60
AGGIORNAMENTI
Introduzione
Clinical Evidence (www.clinicalevidence.com)
indica i bifosfonati, potenti inibitori del riassorbimento osseo, quale terapia di provata efficacia nel
trattamento dell’osteoporosi post-menopausale e
considera alendornato e risedronato farmaci di
prima scelta. In Italia, alendronato, risedronato e raloxifene sono classificati in fascia A con nota 79, indicati per la profilassi secondaria di fratture osteoporotiche in donne in post-menopausa con
pregresse fratture vertebrali.
Obiettivo di questo lavoro è quello di ripercorrere lo sviluppo dei bifosfonati, registrati per il
trattamento dell’osteoporosi post-menopausale,
analizzando gli studi inseriti nei dossier registrativi
con particolare riferimento agli end-point e ai
farmaci di confronto utilizzati nei trial. I disegni
degli studi registrativi sono stati raffrontati con
quanto suggerito dalle linee-guida della European
Medicine Agency (EMEA, www.emea.eu.int) e
della U.S. Food and Drug Admnistration (FDA,
www.fda.gov) sull’osteoporosi.
L’osteoporosi è un disturbo caratterizzato da
una riduzione della massa ossea e da un’alterazione della microarchitettura del tessuto osseo,
con conseguente incremento della fragilità ed aumentato rischio di andare incontro a fratture1.
Operativamente l’Organizzazione Mondiale della
Sanità (OMS) ha definito osteoporosi una densità
minerale ossea (T score) inferiore di 2,5 deviazioni
standard (SD) rispetto al valore medio di picco rilevato in giovani adulti. Tale definizione è utile
quale criterio di inclusione/esclusione in studi
clinici o come strumento per valutare l’epidemiologia dell’osteoporosi, mentre presenta diversi
limiti nella normale pratica clinica2. Uno studio
condotto dall’OMS ha evidenziato che attualmente l’osteoporosi interessa oltre 75 milioni
di persone in Europa, Stati Uniti e Giappone con
un rischio stimato del 15% di andare incontro ad
una frattura vertebrale, del polso o dell’anca nell’arco della vita3. In Italia lo studio epidemiologico ESOPO, condotto in medicina generale nel
2001 e che ha visto il coinvolgimento di 83 centri
sparsi su tutto il territorio nazionale, ha rivelato
che il 23% delle donne oltre i 40 anni e il 14%
degli uomini con più di 60 sono affetti da osteoporosi. Le donne sono circa 4 volte più a rischio
degli uomini di sviluppare osteoporosi, una
donna su 2 e un uomo su 8 di età superiore ai 50
anni avrà una frattura nell’arco della propria vita
(www.epicentro.iss.it/focus/osteoporosi). L’età,
il sesso femminile, la presenza di patologie tiroidee o epatiche, il trattamento prolungato con
corticosteroidi, interventi di isterectomia o una
menopausa precoce, fratture pregresse legate a fragilità ossea o una storia individuale di cadute, il
fumo e un indice di massa corporea (BMI) < 19
costituiscono i maggiori fattori di rischio per l’osteoporosi3. In generale le donne con una ridotta
massa ossea (T score ≤ 2,5 DS), soprattutto se in
menopausa, quando il processo di perdita ossea è
ulteriormente accelerato, rappresentano la popolazione a più alto rischio di andare incontro ad
osteoporosi4. Le terapie attualmente disponibili
per il trattamento dell’osteoporosi post-menopausale sono costituite dai bifosfonati, dalla
terapia ormonale sostitutiva (TOS), dai modulatori dei recettori per gli estrogeni (raloxifene),
dai derivati della vitamina D e dai regolatori dell’ormone paratiroideo (teriparatide). Indipendentemente dalla terapia prescritta, viene sempre raccomandata l’associazione di calcio e vitamina D.
Materiali e metodi
Sono stati valutati gli studi registrativi inclusi
nei dossier di alendronato, risedronato ed ibandronato presentati alla FDA e all’EMEA. È stata
inoltre effettuata una ricerca bibliografica, consultando Medline e la Cochrane Library (archivio
delle revisioni sistematiche e registro dei trial controllati), per verificare l’eventuale pubblicazione
di tali studi e quella di altri trial condotti in fase
post-registrativa. Sono state infine analizzate le
linee-guida relative agli studi sull’osteoporosi realizzate rispettivamente da EMEA e FDA.
Risultati
Nel 1995 l’alendronato viene registrato negli
USA per il trattamento dell’osteoporosi post-menopausale, nello stesso anno il farmaco è
lanciato sul mercato europeo. Nel 2000, con la
stessa indicazione, viene approvato il risedronato sia in Europa che negli USA. Nel maggio
del 2003 la FDA registra il terzo bifosfonato per
l’osteoporosi post-menopausale: ibandronato.
Un anno dopo, lo stesso farmaco viene autorizzato all’immissione in commercio anche dall’EMEA. Nella tabella I sono riportate le caratteristiche essenziali degli studi registrativi pivotal
relativi ai tre bifosfonati.
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AIFA - Ministero della Salute
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
2005
Tabella I – Caratteristiche degli studi registrativi pivotal relativi ai tre bifosfonati.
Farmaco
Alendronato
(FIT)
Risedronato
(VERT-NA)
Studio
pubblicato
Paese
Posologia
Durata
studio
No.
Pazienti
End-point
primari
%RRR
(IC 95%)
%RRA
NNT
Data
registrazione
Lancet 1996;
348: 1535-41.
USA
5-10 mg/die
3 anni
2027
Nuove
fratture vertebrali
47 (32-59)
7,0
14
FDA-1995
JAMA 1998;
280: 2077-82.
USA
5-10 mg/die
4 anni
4432
Fratture cliniche
Fratture vertebrali
36 (18-50)
44 (20-61)
6,5
1,7
15
58
JAMA 1999;
282: 1344-52.
Nord
America
5 mg/die
3 anni
2458
Nuove
fratture vertebrali
41 (18-57)
5,0
20
FDA-2000
Fratture
non-vertebrali
40 (6-61)
3,2
31
EMEA-2000
Risedronato
(VERT-MN)
Osteoporos
Int 2000;
11: 83-91.
Europa/
Australia
5 mg/die
3 anni
1226
Nuove
fratture vertebrali
49 (27-64)
10,9
9
Ibandronato
J Bone Miner
Res 2004;
19: 1241-9.
Europa/
Nord America
2.5 mg/die
20 mg*
3 anni
2946
Nuove
fratture vertebrali
62 (41-75)
50 (26-66)
4,9
4,7
20
21
FDA-2003
EMEA-2004
* 20 mg a giorni alterni per 12 giorni ogni 3 mesi.
RRR, riduzione relativa del rischio; RRA, riduzione assoluta del rischio; NNT, numero di pazienti che devono essere trattati per prevenire un evento.
Figura 1 – Alendronato:
flow-chart dello studio postregistrativo originario e delle
successive estensioni.
994 (804) pazienti sottoposti a randomizzazione
202 (164) assegnati
a 5 mg
di alendronato
196 assegnati
a 10 mg
di alendronato
397 (322) assegnati
a placebo
Studio di 3 anni
199 (160) assegnati
a 20 mg
di alendronato
per 1-2 anni e
5 mg per 3 anni
1° estensione, 4-5 anni
143 (114) assegnati
a 5 mg
di alendronato
145 (112) assegnati
a 5 mg
di alendronato
151 (120) assegnati
a 10 mg
di alendronato
288 (232) assegnati
a 10 mg
di alendronato
2° estensione, 6-7 anni
115 (97) assegnati
a placebo
113 (92) assegnati
a 5 mg
di alendronato
122 (105) assegnati
a 10 mg
di alendronato
ineleggibili
per un ulteriore
studio
3° estensione, 8-10 anni
83 (51,9% di 160)
assegnati a placebo
78 (47,6% di 164)
assegnati a 5 mg
di alendronato
86 (54,4% di 158)
assegnati a 10 mg
di alendronato
fratture vertebrali rispetto a coloro che avevano ricevuto placebo6. Le donne che avevano terminato
lo studio erano state incluse in 3 estensioni successive, durate complessivamente 7 anni, dove
l’efficacia dell’alendronato è stata valutata in
termini di densità minerale ossea e di marker bioumorali, mentre le fratture venivano considerate
come semplici misure di safety. In tabella II sono
sintetizzati i risultati in termini di incremento
Per un’analisi completa della “storia” dei bifosfonati è interessante valutare il quadro relativo
agli studi realizzati sui tre farmaci in fase post-registrativa.
La figura 1 ripercorre dieci anni di studi
condotti su alendronato5. Nel primo trial, durato
3 anni, le pazienti trattate con 10 mg/die del
farmaco hanno riportato una RRR pari al 48% (IC
95% 5-72), ed una RRA del 3%, nel numero di
R
AIFA - Ministero della Salute
62
AGGIORNAMENTI
Tabella II – Incremento medio in 10 anni della densità minerale ossea a seguito della somministrazione di aledronato 10
mg/die.
Siti ossei
No. Pazienti
% Variazione (IC 95%)
Tratto lombare della colonna
70-80
13,7 (12,0-15,5)
Collo femorale
70-77
5,4 (3,5-7,4)
Troncatere
69-76
10,3 (8,1-12,4)
Anca
44-49
6,7 (4,4-9,1)
Total body
52-56
2,9 (1,9-3,9)
medio della densità minerale ossea dopo 10 anni5.
L’efficacia di alendronato nell’osteoporosi postmenopausale rispetto al placebo è stata confermata in numerosi altri studi. In particolare una
metanalisi relativa a 11 RCT, per un totale di
12.855 donne, ha evidenziato che dosi > 5 mg/die
del farmaco hanno ridotto il RR di fratture vertebrali del 48% (IC 95% 35-57) e dosi comprese tra
10-40 mg/die hanno determinato una RRR per le
fratture non vertebrali del 49% (IC 95% 31-62)7.
Anche per risendronato si ritrovano in letteratura numerosi studi eseguiti dopo la sua commercializzazione. Una metanalisi di 8 RCT vs
placebo, con 14.832 donne coinvolte, ha riportato
una RRR delle fratture vertebrali del 36% (IC 95%,
23-46) e di quelle non-vertebrali del 27% (IC 95%,
13-39) in donne osteoporotiche in post-menopausa
trattate con dosi > 2,5 mg/die di risedronato8.
Nel caso di ibandronato, l’“ultimo nato”, un’analisi delle linee di ricerca sviluppate dalle industrie farmaceutiche9 evidenzia un orientamento
a condurre trial in cui viene testata l’efficacia del
farmaco per via e.v. oppure, come già avvenuto
per alendronato e risendronato, di formulazioni
somministrabili settimanalmente o mensilmente.
condotti studi che abbiano confrontato i bifosfonati con altre terapie, per le quali è stata dimostrata un’efficacia paragonabile, né tantomeno
risedronato ed ibandronato sono stati confrontati
con alendronato, il capostipite del gruppo.
FDA ed EMEA non sembrano porre particolare
attenzione alla “questione placebo”, quasi indifferenti al dibattito che questa ha suscitato a
partire dall’ultima revisione della Dichiarazione
di Helsinki10 che ha rafforzato i dubbi sull’uso appropriato del placebo. Infatti viene affermato con
forza che: “Qualsiasi studio volto a documentare
l’efficacia di un trattamento deve comunque garantire ai partecipanti la migliore terapia disponibile. Unicamente in caso di mancanza di un efficace trattamento si potrà ricorrere al confronto
col placebo” (vedi anche pp.84-88).
Per altro vale la pena sottolineare che tutti gli
studi presentati alle autorità regolatorie sono reperibili nella letteratura scientifica, in alcuni casi
avendo ottenuto l’attenzione di riviste prestigiose
(range Impact Factor: 2,5-28,6). Analogamente
non sembra aver posto alcun particolare problema
agli editori la pubblicazione di una pletora di studi
di confronto con placebo, non solo nel caso di
alendronato, ma neppure per risedronato.
Pare che esista poi, o forse prima di tutti gli
altri, un altro attore che potrebbe contribuire a
trovare la risposta a due domande che sembrano
fondamentali:
• i Comitati Etici che hanno valutato molti
degli studi che ritroviamo nei dossier registrativi e pubblicati in letteratura, secondo
quali criteri hanno ritenuto che le pazienti
trattate con placebo ricevessero effettivamente la migliore terapia disponibile?
• È pensabile che la Dichiarazione di Helsinki
non sia richiesta dai Comitati Etici come
semplice allegato da aggiungere al protocollo di ricerca, bensì quale documen-
Discussione
Tutti gli studi condotti sino ad oggi hanno dimostrato la superiorità dei tre bifosfonati rispetto
al placebo, in termini di riduzione di fratture vertebrali e non-vertebrali, come anche di incremento della densità minerale ossea e di riduzione dei marker del turn-over osseo.
I bifosfonati, dall’alendronato al più recente
ibandronato, sono stati sviluppati seguendo una
linea comune in accordo con le linee-guida indicate da EMEA e FDA (tabella III). Tuttavia
neppure in fase post-registrativa sono mai stati
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AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
63
2005
Tabella III – Linee-guida per la conduzione di studi per il trattamento dell’osteoporosi.
EMEA
FDA
Disegno dello studio
Studi di superiorità
randomizzati e controllati
Studi di superiorità
randomizzati e controllati
Comparatore
Placebo e/o farmaco attivo
Placebo e/o farmaco attivo
Criteri di inclusione
Donne con densità minerale ossea
a livello della colonna e dell’anca
con T score inferiore a -2.5
deviazioni standard (S.D.),
con o senza storia di fratture
Donne in post-menopausa da almeno 5 anni,
con una o più fratture vertebrali e/o con una
densità minerale ossea a livello delle vertebre
lombari ≥ 2,0 deviazioni standard (S.D.)
Misure di efficacia
End-point primari: fratture
(vertebrali, anca, altre).
End-point secondari:
densità minerale ossea,
variabili biochimiche,
indicatori del turn-over osseo
End-point: fratture
Durata degli studi
3 anni
3 anni
tazione che si ponga a garanzia dei reali interessi dei soggetti coinvolti nelle sperimentazioni?
• Inoltre, quale vantaggio rappresenta per la
collettività lo sviluppo di molecole “me-too”
prive di un qualsivoglia confronto con le
terapie esistenti?
L’osteoporosi è uno dei maggiori problemi di salute pubblica che coinvolge milioni di persone. I
costi legati a tale patologia crescono parallelamente
all’invecchiamento della popolazione e si calcola
che nei prossimi 50 anni il numero delle sole fratture dell’anca supererà i sei milioni. Si ricorda che in
Italia la spesa relativa ai soli bifosfonati nei primi 9
mesi del 2004 è risultata di 103 milioni di euro
(www.ministerosalute.it/medicinali/osmed),
pari all’1% della spesa farmaceutica complessiva.
Sulla base di queste considerazioni e tenuto
conto della posizione assunta dalle principali
agenzie regolatorie internazionali circa l’uso del
placebo negli studi registrativi, si potrebbe ipotizzare che, una volta ottenuta la rimborsabilità
del nuovo farmaco, il suo successivo mantenimento sia vincolato alla presentazione, a livello
nazionale, di studi di confronto vs comparatori
attivi?
Bibliografia
1. Royal College of Physicians. Osteoporosis. Clinical guidelines for prevention and treatment. Uptodate on pharmacological interventions and an algorithm for management. London 2001.
2. Eastell R. Treatment of postmenopausal osteoporosis. N
Engl J Med 1998; 338: 736-46.
3. Chan KM, Anderson M, Lau EM. Exercise interventions:
defusing the world’s osteoporosis time bomb. Bull World
Health Organ 2003; 81: 827-30.
4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN).
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5. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al. Alendronate
Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Ten years’
experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350: 1189-99.
6. Liberman UA, Weiss SR, Broll J, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of
fractures in postmenopausal osteoporosis. The
Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study
Group. N Engl J Med 1995; 333: 1437-43.
7. Cranney A, Wells G, Willan A, et al. Osteoporosis
Methodology Group and The Osteoporosis Research
Advisory Group. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. II. Meta-analysis of alendronate for
the treatment of postmenopausal women. Endocr Rev
2002; 23: 508-16.
8. Cranney A, Tugwell P, Adachi J, et al. Osteoporosis
Methodology Group and The Osteoporosis Research
Advisory Group. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. III. Meta-analysis of risedronate for
the treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocr
Rev 2002; 23: 517-23.
9. R&D Insight. ADIS International (Last update March
2005).
10. La nuova versione della Dichiarazione di Helsinki.
Bollettino d’Informazione sui Farmaci 2001; 4-5: 152.
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AIFA - Ministero della Salute
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66
AGGIORNAMENTI
Farmaci e allattamento al seno
Riassunto
Su queste premesse si basano le raccomandazioni dell’Organizzazione Mondiale della
Sanità (OMS) di allattare esclusivamente al seno
per tutti i primi 6 mesi di vita del bambino e di
continuare anche dopo l’inizio dello svezzamento4. Ne deriva che l’allattamento al seno
va promosso e salvaguardato da parte dei servizi
sanitari così come dei professionisti della salute5.
L’allattamento al seno è in stretto rapporto con
la salute materno-infantile, per questo deve essere
promosso dai servizi sanitari e dai professionisti
della salute. L’uso dei farmaci rappresenta una
controindicazione all’allattamento al seno solo
quando esistano evidenze documentate in merito.
Relativamente alla farmacocinetica della lattazione e agli effetti collaterali sul lattante, i dati
pubblicati in letteratura, così come quelli forniti
dalle aziende produttrici nei foglietti illustrativi,
sono solitamente scarsi, tanto che, molto spesso,
gli operatori sanitari considerano un farmaco
assunto in allattamento un potenziale rischio, così
come l’atteggiamento della donna che allatta e che
assume farmaci è di estrema prudenza. I parametri
da valutare sono: passaggio del farmaco nel latte
materno e valutazione del rischio per il bambino.
Le informazioni derivanti devono essere poi
fornite alla madre rendendola partecipe.
Giudizi variabili e contraddittori sull’uso
dei farmaci in allattamento al seno
Molte controindicazioni all’allattamento al
seno sono state erroneamente indicate anche in
un passato recente; hanno riguardato solitamente
malattie e condizioni materne, compreso l’uso di
farmaci. Purtroppo l’indicare o il suffragare una
controindicazione non provata, una cosiddetta
pseudo-controindicazione, ad allattare porta comunque all’immotivata privazione di benefici di
salute significativi e documentati per molte
mamme e per i loro bambini.
Si dovrebbe invece giudicare incompatibile l’assunzione di un farmaco da parte della donna che
allatta, solo quando motivi fondati ci inducano a
farlo. Eppure la valutazione della sicurezza di
impiego di un farmaco in allattamento risulta sostanzialmente diversa se fatta da agenzie internazionali che si occupano di salute, come l’OMS o
l’UNICEF, o da organismi scientifici come l’Accademia Americana di Pediatria6 o in Italia la
Società Italiana di Neonatologia7. Si veda a tale proposito l’esempio del metronidazolo (tabelle I e II).
Questi consigli sono spesso discordanti perché
hanno alla loro base filosofie di valutazione differenti nel giudicare gli scarsi dati disponibili sulla
farmacocinetica della lattazione e sugli effetti collaterali sul lattante riportati in letteratura.
Non meraviglia quindi il possibile disorientamento dei singoli professionisti solitamente
interpellati (ostetrico, pediatra, medico di famiglia, specialista di patologia materna, farmacista) quando devono esprimere un giudizio
sulla sicurezza di un farmaco in allattamento.
Accade quindi con una certa frequenza che, nel
dubbio, l’attitudine prevalente degli operatori
sanitari nei confronti della presenza di un
farmaco nel latte materno sia proprio quella di
una presunzione di rischio.
Abstract
Breastfeeding is in close relationship with mother
and child health, for this reason it should be promoted
by health services and physicians. Drug use could be
a breastfeeding contraindication only when scientific
evidences are available. Scientific literature data on
breastfeeding pharmacokinetic and adverse drug
reactions in children, as well as leaflet information,
are generally insufficient so that physicians, very
often, consider a drug assumed during breastfeeding
as a potential risk. Moreover, woman behaviour is extremely prudent. The parameters that should be taken
into consideration for a correct risk evaluation are:
drug passage into the milk and risk assessment in the
child. The mother should be then informed about that,
in order to get her to be involved.
L’allattamento al seno è in stretto rapporto con
la salute materno-infantile 1-3. Si tratta di un
rapporto che dipende dall’esclusività dell’allattamento (dal fatto quindi che non vengano aggiunti altri alimenti nella dieta del bambino) e dalla
sua durata. Più esclusivo e prolungato risulta l’allattamento, maggiore è l’investimento in termini
di salute per il bambino e per la sua mamma.
R
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
67
2005
Tabella I – Giudizio sul metronidazolo in corso di allattamento al seno.
Riferimento scientifico e/o bibliografico
Consiglio
OMS/UNICEF 1993
American Academy of Pediatrics 20016
American Academy of Pediatrics,
Red Book on Infectious Diseases, 2003
Società Italiana di Neonatologia 20017
Hale 200413
• Evitare, se possibile; carcinogenicità su animali
• L’uso è motivo di preoccupazione
• In caso di monosomministrazione (2 gr) gettare
il latte spremuto per 12-24 h
• Non citato fra i farmaci controindicati
• Categoria di rischio L2 (vedi spiegazioni nella tabella III)
Tabella II – Farmaci controindicati e da usare con cautela in allattamento secondo l’American Academy of Pediatrics6.
PRINCIPIO ATTIVO
REAZIONI AVVERSE OSSERVATE
Farmaci di solito controindicati
Chemioterapici (ciclofosfamide, metotressato)
Immunosoppressione, neutropenia
Ciclosporina, doxorubicina
Immunosoppressione
Alcaloidi dell’ergot (bromocriptina, ergotamina)
67
Radioisotopi ( Ga,
111
In,
123
I,
125
I,
131
I,
99m
Tc)
Soppressione dell’allattamento
Eccessiva esposizione radioattiva del lattante
Litio
Ipotonia, ipotermia, cianosi, alterazioni ECG
Contraccettivi orali
Soppressione dell’allattamento
Sostanze d’abuso (alcol, fumo, droghe:
amfetamine, cocaina, eroina, fenciclidina)
Diminuita lattazione, sedazione, irritabilità,
vomito, diarrea, tremori, convulsioni
Farmaci da usare con cautela
Mesalazina
Diarrea
Aspirina (salicilati)
Acidosi metabolica
Atenololo
Effetti da beta blocco
Acebutolo
Ipotensione, bradicardia, tachipnea
Carbamazepina
Sedazione, ipereccitabilità, epatite colestatica
Clemastina
Ipereccitabilità
Fenobarbital
Sedazione, metaemoglobinemia
Primidone
Sedazione
Sulfasalazina
Diarrea sanguinante
Cosa dicono i foglietti illustrativi
loro pratica clinica quotidiana ed in ultima
analisi gli stessi utenti.
È quindi faticoso, ma corretto ed auspicabile, che
il singolo professionista vada “oltre” il contenuto, stereotipatamente liberatorio in termini medico-legali,
di questi foglietti illustrativi, ricercando gli studi disponibili in letteratura, rielaborandoli e fornendo alla
madre che allatta le informazioni necessarie e sufficienti per procedere ad una vera scelta informata.
La presente revisione cercherà di fornire alcuni
strumenti metodologici di orientamento.
È sorprendente che, secondo i foglietti illustrativi delle confezioni, l’80% degli 11.207
farmaci disponibili sul mercato italiano sia controindicato in corso di allattamento, mentre solamente per il 2% dei farmaci emerge un chiaro
giudizio di sicurezza8.
Queste informazioni fornite dall’industria farmaceutica sono purtroppo capaci di condizionare
in maniera importante gli operatori sanitari nella
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68
AGGIORNAMENTI
L’esperienza delle donne
nel latte (M) superiore a quella del plasma (P) e
quindi un elevato rapporto M:P.
Tenderanno a passare molto nel latte e ad avere
rapporti M:P tendenzialmente elevati i farmaci
con lunga emivita materna, alti livelli plasmatici,
basso legame alle proteine del plasma materno,
basso peso molecolare (specialmente se inferiore
a 500 D), pH alcalino, elevata liposolubilità (il
latte è liquido ricco di grassi con circa 4 grammi
di lipidi ogni 100 ml).
Tuttavia il rapporto M:P non è di grande utilità
in assenza della conoscenza del livello del
farmaco nel plasma materno. Si tratta di un
rapporto, infatti, e non ci dice quale sia la quota
assoluta trasferita al poppante con il latte. Anche
qualora il rapporto M:P sia elevato, se il livello
plasmatico materno è basso allora la dose assoluta
del farmaco che entra nel latte sarà comunque
bassa e di scarso rilievo clinico.
Una volta passati nel latte, i farmaci tuttavia
non restano intrappolati nel “compartimento
latte”, perché man mano che la madre elimina
il farmaco per le solite vie (urinaria, biliare,
sudore) la concentrazione nel latte tende a
ridursi. Anche se l’orario delle poppate è imprevedibile, visto che il bambino allattato al seno
viene solitamente alimentato a domanda e non
ad orario fisso, queste poppate risultano il più
delle volte distanziate una dall’altra; succede
quindi che la concentrazione di un farmaco nel
“compartimento latte” tenda a calare considerevolmente ed in maniera progressiva man mano
che ci si allontana dal momento in cui era stato
assunto dalla madre. Questa capacità di passare
nelle due direzioni (dal plasma al latte e viceversa) da parte dei vari farmaci è alla base del
suggerimento clinico di assumere, se possibile,
un farmaco subito dopo una poppata al seno e
quindi a distanza dalla poppata successiva per
far sì che il poppante introduca comunque una
concentrazione minima di farmaco. Diverso è
ovviamente il caso dei farmaci ad emivita lunga
(come il diazepam o i barbiturici), sia perché il
livello plasmatico materno resta elevato per
molte ore, e non è possibile giocare efficacemente sul momento della poppata per ridurre
l’assorbimento del farmaco da parte del
bambino, sia perché hanno spesso anche un’emivita pediatrica ancora più prolungata col
rischio di lento aumento nel tempo del livello
plasmatico nel bambino.
Va detto, comunque, per ridimensionare in generale la problematica, che a fronte di posologie
Secondo la letteratura, il 66% delle donne che
allatta al seno si trova ad assumere farmaci, ma
spesso lo fa esitando sulla compatibilità della cura
con la salute del lattante, per cui può decidere di
rinunciare in partenza ad allattare o decidere
prima o poi di interrompere l’allattamento9.
In altre parole è documentata un’interferenza
fra allattamento al seno e uso di farmaci da parte
della donna che allatta, la quale deriva dal timore
di un conflitto di interesse (peraltro raramente
concreto) fra cura della mamma e salute del
bambino.
La frequenza complessiva degli effetti collaterali
riportati dalla madre è mediamente dell’11,2%; i
farmaci che meno frequentemente danno disturbi
sono i sedativi (3%), mentre per la categoria degli
antibiotici questa percentuale sale al 18%10.
Ovviamente l’attribuzione di un sintomo da
parte di una madre attenta o preoccupata sulla
salute del proprio bambino non implica, in
assenza di studi caso-controllo, l’automatico accreditamento di questa segnalazione. Proprio Anderson11 fa notare come nessuno di una serie di
100 case report della letteratura su presunte
reazioni avverse in bambini allattati al seno a medicamenti assunti dalla madre abbia portato ad
un’attribuzione certa.
Le donne ricercano e ricevono molte informazioni sull’uso di farmaci in allattamento, anche
se queste non sono sempre soddisfacenti; a fronte
di questa dovizia di informazioni, le conoscenze
sono ancora improntate a dubbi e falsi miti12.
Griglia di valutazione di un farmaco
in corso di lattazione13
Le domande da porsi nel caso di assunzione di
un qualsivoglia farmaco da parte della donna che
allatta sono essenzialmente due:
1) il farmaco preso dalla madre può raggiungere il bambino attraverso il latte materno?
2) In caso affermativo, questo passaggio può
causare al lattante effetti indesiderati a breve
e a lungo termine, tali da farci considerare il
farmaco come controindicato in corso di allattamento?
1) Passaggio dei farmaci nel latte materno
I farmaci che tendono a passare maggiormente
nel latte materno avranno una concentrazione
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
69
2005
terapeutica che noi daremmo direttamente al
bambino, qualora il farmaco risultasse usato
in età neonatale e pediatrica.
• Dose relativa per il bambino. Quando il farmaco
in questione passa nel latte materno possiamo
cercare di stimare il rischio che il lattante verrà
a correre, dividendo la dose che il bambino assumerà (espressa in mg/kg/die) per quella
della madre (mg/kg/die). In altre parole
questo rapporto ci permette un confronto fra
dosi normalizzate per peso unitario. Se la dose
relativa per il bambino risulta inferiore al 10%,
allora diremo che il farmaco è sicuro in allattamento. A maggior ragione se la dose relativa
per il bambino risulta inferiore all’1%, come
avviene del resto nella gran parte di casi.
• Consultazione della letteratura. In generale, e a
maggior ragione nei casi in cui i dati di farmacocinetica non ci consentano ancora di esprimere un giudizio di sicurezza, è conveniente
ricorrere ai testi di riferimento6,14,15 e comunque effettuare un’aggiornata ricerca bibliografica (Medline) sugli eventuali effetti
collaterali in corso di allattamento.
• Classificazione secondo Hale. Nella sua monografia rieditata con scadenza biennale,
Hale14 usa una originale classificazione del
rischio per il lattante in corso di allattamento in cui ritroviamo 5 categorie che
vanno da L1 a L5 (tabella III); per L1 l’autore
intende la categoria dei farmaci “sicurissimi” (ad es.: amoxicillina), L2 la categoria
dei farmaci sicuri (ad es.: digossina), L3
quella dei farmaci da usare con prudenza
(ad es.: codeina), L4 quella dei farmaci pericolosi (il litio, per esempio) ed L5 quella dei
farmaci propriamente controindicati (ad
es.: amiodarone).
materne quotidiane di medicamenti dell’ordine
dei milligrammi, nel latte ritroviamo le stesse sostanze a concentrazioni solitamente mille volte
inferiori (dell’ordine dei microgr/L); è questo il
caso, per esempio, del ketoralac.
Una volta presente nel latte non è però automatico che il farmaco venga assorbito dall’intestino del lattante; antibiotici come gli
aminoglicosidi e la vancomicina o la morfina,
per esempio, hanno una scarsa biodisponibilità
orale; del resto è proprio questo il motivo per
cui la loro somministrazione avviene per via parenterale. Ormoni come l’insulina (ipotizziamo
il caso di una donna diabetica) e sostanze come
l’eparina (calcieparina ed eparine a basso peso
molecolare nella donna con trombofilia) non
passano nel latte ma, se anche lo facessero, verrebbero, per la loro stessa natura proteica, inattivate nel tratto gastrointestinale del lattante.
2) Valutazione del rischio per il bambino
• Stato del bambino. È utile avere informazioni
sull’età del bambino e sulle sue dimensioni.
Un bambino prematuro (< 37 settimane di età
gestazionale), di basso peso alla nascita (< 2,5
kg), di poche settimane di vita suggerirà in generale maggiore prudenza rispetto ad uno a
termine, di buon peso alla nascita, che ha già
superato l’età neonatale (i primi 28 giorni di
vita) o che addirittura è divezzo, venendo
quindi ad assorbire una quota lattea che è
ormai solo una percentuale magari minoritaria dell’introito dietetico complessivo.
• Dose teorica per il bambino. Si tratta della stima
della massima dose che il bambino potrebbe
arrivare ad assumere col latte materno,
quando si conosca il picco di concentrazione
del farmaco nel latte (Cmax). Se la Cmax risultasse per esempio di 1 mg/L, e si ipotizza che
un lattante assume di solito 150 ml/kg/die di
latte, si può calcolare che un bambino di 4 kg,
venendo a consumare 600 ml di latte al
giorno, introduca 0,6 mg di farmaco al giorno,
in altri termini 0,15 mg/kg/die del farmaco in
questione.
Va naturalmente sottolineato come questa sia
una quantità massima, dal momento che per
convenzione è stato considerato, a margine di
sicurezza, il picco di concentrazione del farmaco nel latte, mentre sappiamo che la sua
concentrazione cala col passare del tempo.
La dose teorica per il bambino però ci permette di fare degli utili confronti con la dose
L’informazione alla donna che allatta
L’informazione è mirata a rendere la donna
partecipe del giudizio clinico del medico, specialmente quando tale giudizio si scontra con
quanto scritto nei foglietti illustrativi. Solo se pienamente informata, la madre che allatta potrà assumere un farmaco per scelta consapevole.
Alla madre deve essere dato anche il suggerimento, utile a ridurre gli eventuali effetti collaterali nel lattante, di assumere il farmaco immediatamente dopo la poppata evitando al lattante
il picco plasmatico.
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70
AGGIORNAMENTI
Tabella III – Classificazione secondo Hale: categorie di rischio per il bambino in caso di assunzione di un farmaco in corso
di lattazione.
Categoria
Significato
Motivazioni
L1
I farmaci più sicuri
• Evidenze scientifiche assolutorie
• Nessun effetto negativo da ampia esperienza clinica
• Prodotto non assorbito dal lattante
L2
I farmaci sicuri
• Studio su un numero limitato di donne che allattano senza
riscontro di effetti collaterali nel lattante
• Il rischio per il bambino è da ritenersi remoto
L3
Farmaci moderatamente sicuri
• Assenza di studi controllati in allattamento
(il farmaco può essere dato
con possibile rischio di effetti collaterali per il bambino
con valutazione del bilancio
• Studi controllati mostrano solo minimi
rischi/benefici per il bambino)
L4
effetti collaterali, non preoccupanti
Farmaci potenzialmente pericolosi
• C’è prova di rischio per il lattante o per la lattopoiesi
• Il farmaco è indispensabile alla madre,
ma non esiste un’alternativa più sicura
• I rischi per il bambino sono tuttavia acettabili
L5
Farmaci controindicati
• Il rischio per il bambino è documentato ed è superiore
ai benefici che gli derivano dall’allattamento al seno.
• Fra gli altri farmaci: i composti radioattivi, che tuttavia richiedono
una cessazione dell’allattamento al seno, ma temporanea
permette di giungere alla considerazione che il
più delle volte l’allattamento al seno è compatibile con la giusta aspirazione materna a
curarsi.
Per i farmaci psicotropi la donna deve essere
informata relativamente ai sintomi che vanno
monitorati sul lattante: l’alterazione del ritmo
sonno-veglia, l’insorgenza di sonnolenza, le difficoltà alimentari. Di questi stessi farmaci, qualora
presenti nel latte materno, oltre agli effetti a breve
termine, possiamo ipotizzare pure effetti a lungo
termine sul sistema nervoso centrale del lattante,
che non sembrano tuttavia tali da vanificare i benefici del latte materno sullo sviluppo intellettivo
del bambino.
Ringraziamenti: Dott. Riccardo Davanzo, Istituto per l’Infanzia “Burlo
Garofolo”, Trieste.
Conclusioni
Bibliografia
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use of human milk. Pediatrics 2005; 115: 496-506.
2. Davanzo R. Allattare al seno: come e perché. 3a edizione.
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seno in Europa: un programma d’azione. European
Commission, Directorate Public Health and Risk
Assessment, Luxemburg, 2004.
6. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs.
Dal momento che la decisione sulla sicurezza
di impiego o meno di un farmaco in allattamento deve tutelare la salute di entrambe le
componenti della diade madre-bambino è opportuno procedere con un metodo di valutazione ordinato e non frettoloso prima di
prendere una decisione.
Anche se la letteratura specifica sull’argomento è scarsa, e per lo più aneddotica o
basata su brevi serie di casi, un’analisi accurata
R
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
The transfer of drugs and other chemical into human milk.
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www.ibreastfeeding.com (accesso verificato il 04/04/2005).
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In: La farmacoterapia 2002 nell’era dell’EBM. Govoni S,
ed. Pavia: Selecta Medica 2002: 199-231.
a proposito di…
CO EFFERALGAN
L’AIFA ha recentemente riclassificato, ai fini della fornitura, CO EFFERALGAN 16 CPR 500 MG AIC N. 027989033. Alla luce di
questa riclassificazione, è utile fornire alcune indicazioni in merito alla prescrizione e alla dispensazione della specialità medicinale.
La dispensazione a carico del SSN è consentita esclusivamente nelle terapie del dolore in corso di patologia neoplastica o degenerativa.
Per la prescrizione a carico del SSN deve essere utilizzata la ricetta ministeriale a ricalco (RMR). Per questo tipo di prescrizioni non
è più richiesta la posizione della nota limitativa n. 3 in quanto l’utilizzo della RMR sottintende che l’indicazione terapeutica e le limitazioni sono quelle previste in via generale per le prescrizioni nella terapia del dolore dei farmaci analgesici oppiacei.
Possono essere prescritte a carico del SSN tante confezioni quante siano necessarie a coprire trenta giorni di terapia, così come
previsto per tutti i farmaci analgesici oppiacei utilizzati nella terapia del dolore prescritti sul ricettario ministeriale a ricalco.
Nelle ipotesi in cui non sia dispensato a carico del SSN deve essere utilizzata la ricetta non ripetibile. Trattandosi di un medicinale
della tabella V stupefacenti non è necessaria l’indicazione della posologia.
Il farmacista non è tenuto né a prendere nota dell’acquirente né a registrare l’acquisto e la dispensazione sul registro di entrata e
uscita stupefacenti, dal momento che si tratta di un medicinale appartenente alla tabella V e come tale non è soggetto a registrazione sul registro di entrata e uscita stupefacenti.
CO EFFERALGAN AIC N. 027989019, 16 compresse effervescenti (prezzo € 8,80), NON è dispensato a carico del SSN.
In conclusione, la modifica apportata ha l’obiettivo di semplificare la prescrizione di questo medicinale da parte del medico di medicina generale in quanto:
•
•
•
•
Non sono state modificate le indicazioni fino ad oggi rimborsate
Il farmaco è prescrivibile anche per tipologia di dolore non severo
Non sussiste più l’obbligo di annotare sulla ricetta il numero della nota
Il medico può prescrivere Co Efferalgan per quantità e pezzi utili a coprire trenta giorni di terapia.
R
AIFA - Ministero della Salute
72
DEAR DOCTOR LETTER
Si pubblicano di seguito delle Dear Doctor Letter (DDL) recentemente inviate ai medici per diffondere tempestivamente nuove evidenze sulla sicurezza di alcuni medicinali. Le DDL sono concordate con l’Agenzia Italiana
del Farmaco (AIFA) che quindi ne condivide i contenuti; con la loro pubblicazione sul Bollettino d’Informazione
sui Farmaci si intende sottolinearne l’importanza e facilitarne l’archiviazione. Si ricorda inoltre che per ulteriori
informazioni ci si può rivolgere via fax all’Ufficio Farmacovigilanza dell’AIFA, al numero: 06/59784142.
Nota informativa importante concordata con le autorità regolatorie
europee e l’AIFA
■ Bextra® (valdecoxib) com-
presse rivestite con film
10 mg, 20 mg, 40 mg:
ritiro dal commercio
14 Aprile 2005
Egregio Dottore, Gentile Dottoressa
La Pfizer, a seguito di accordi con
l’Agenzia Europea dei Medicinali
(EMEA) e con l’AIFA, ha deciso di
sospendere volontariamente la
vendita e la promozione di
Bextra® (valdecoxib) nei paesi dell’Unione Europea (UE), come ulteriore misura precauzionale in attesa dell’esito della valutazione
della classe dei farmaci COX-2 inibitori attualmente in corso a livello europeo. Pfizer ha intrapreso
una simile azione anche negli Stati
Uniti su richiesta della FDA.
In Europa, dopo l’aggiornamento del dicembre 2004, non si
sono rese disponibili nuove
informazioni scientifiche che abbiano determinato questa decisione; tuttavia, le reazioni cutanee gravi sono attualmente oggetto di valutazione da parte dell’EMEA e della Pfizer, in base a
quanto previsto dagli obblighi
regolatori, che prevedono il monitoraggio della sicurezza degli
eventi avversi.
Perché è stata sospesa la vendita
e la promozione di Bextra®?
Il 7 aprile 2005, la FDA ha richiesto
alla Pfizer di ritirare volontariamente il Bextra® dal mercato e la
Pfizer ha deciso di sospendere la
vendita e la promozione di
Bextra® negli USA in attesa di ulteriori valutazioni da parte della
FDA. Le ragioni addotte dalla FDA
sono rappresentate dal rapporto
rischio/beneficio non favorevole a
causa dei dati di sicurezza a lungo
termine in ambito cardiovascolare, negli interventi di bypass aortocoronarico e dei dati relativi alle
reazioni cutanee gravi.
In seguito all’annuncio della FDA
e delle successive discussioni con
l’EMEA e gli Stati Membri, la
Pfizer ha deciso di sospendere la
vendita e la promozione del prodotto Bextra® anche nell’UE.
È stata avviata la sospensione
della distribuzione con i fornitori
(grossisti e farmacie). Tutto il prodotto inviato ai fornitori verrà restituito alla Pfizer, inclusi i campioni consegnati agli informatori
scientifici del farmaco.
• Non effettuare nuove prescrizioni di Bextra®.
Ai farmacisti si raccomanda di:
• Non dispensare ulteriori confezioni di Bextra®.
• Avvisare i pazienti in trattamento
con Bextra® di recarsi dal medico
per discutere il passaggio ad opzioni terapeutiche alternative.
Le scorte saranno ritirate dai depositi attraverso una procedura di
notifica di ritiro.
Raccomandazioni per gli Operatori Sanitari
Background
Bextra® è un inibitore selettivo
della COX-2, indicato in Europa
per il trattamento sintomatico di
osteoartrosi, artrite reumatoide e
dismenorrea primaria.
È attualmente in corso all’EMEA
una revisione della sicurezza della
classe degli inibitori della COX-2.
Sono stati recentemente comunicati alla classe medica nuove
informazioni relative alla sicurezza cardiovascolare degli inibitori della COX-2 e avvertenze
sulle reazioni cutanee gravi, come
di seguito riportato:
Ai medici si raccomanda di:
• Non iniziare il trattamento di
nuovi pazienti.
• Considerare se i pazienti attualmente in trattamento con Bextra®
possano completare tale trattamento sotto controllo medico o se
invece debbano passare immediatamente ad alternative terapeutiche.
• Il 15 dicembre 2004 sono state
introdotte la controindicazione
nei pazienti sottoposti ad intervento di bypass aortocoronarico
ed ulteriori informazioni e precauzioni d’uso su possibili reazioni cutanee gravi.
• Il 17 febbraio 2005 sono state introdotte controindicazioni ed
avvertenze relative alla sicu-
R
AIFA - Ministero della Salute
73
DEAR DOCTOR LETTER
rezza cardiovascolare di tutti gli
inibitori della COX-2 tramite
una Procedura Urgente per Motivi di Sicurezza (USR).
Con le precedenti note informative si invitavano i medici a monitorare tutti i pazienti in relazione
a questi eventi.
Pfizer proseguirà a monitorare la
sicurezza della classe degli inibitori della COX-2 e valuterà tutti i
nuovi dati che si renderanno disponibili continuando a dialogare
con l’EMEA e con l’AIFA. Ulteriori
informazioni sull’esito della valutazione di cui sopra verranno appropriatamente e tempestivamente comunicate.
Nota informativa importante concordata con le autorità regolatorie
europee e l’AIFA
■ Celecoxib (Celebrex® -
Solexa® - Artilog® - Artrid®)
capsule 100-200 mg: importanti informazioni di sicurezza sul rischio cardiovascolare
Febbraio 2005
Egregio Dottore, Gentile Dottoressa
Nel mese di dicembre 2004 ha ricevuto alcune informazioni di sicurezza su celecoxib (Celebrex® Solexa® - Artilog® - Artrid®) relative ai risultati preliminari sulla sicurezza cardiovascolare provenienti da studi clinici a lungo termine controllati verso placebo. Il
17 febbraio 2005 la Pfizer, a seguito di accordi con l’Agenzia Europea per la Valutazione dei Medicinali (EMEA) e con l’AIFA, ha aggiornato il Foglio Illustrativo ed il
Riassunto delle Caratteristiche del
Prodotto delle specialità medici-
nali contenenti celecoxib (Celebrex® - Solexa® - Artilog® - Artrid®)
con l’aggiunta di nuove importanti informazioni sulla sicurezza
del prodotto.
l’insufficienza cardiaca congestizia di classe II-IV NYHA*. Celecoxib (Celebrex® - Solexa® - Artilog®
- Artrid®) non deve essere prescritto
a questi pazienti.
Di seguito sono riassunte le
informazioni aggiunte e le modifiche apportate:
I pazienti con significativi fattori di rischio per eventi cardiovascolari (per
esempio ipertensione, iperlipidemia,
diabete mellito, fumo di sigaretta) o
arteriopatia periferica devono essere
trattati con celecoxib (Celebrex® - Solexa® - Artilog® - Artrid®) solo dopo
un’attenta considerazione.
Sulla base di nuove analisi degli
studi controllati verso placebo, le
frequenze di infarto del miocardio,
insufficienza cardiaca e ipertensione aggravata sono risultate quali
eventi non comuni (≥ 1/1000,
< 1/100) e l’ictus ischemico quale
evento raro (≥ 1/10.000, < 1/1000).
Sono disponibili informazioni preliminari relative a tre studi a lungo
termine sulla Poliposi Adenomatosa Sporadica e sulla Malattia di
Alzheimer condotti con celecoxib.
In uno dei tre studi, è stato osservato un incremento dose-correlato
degli eventi cardiovascolari (principalmente infarto del miocardio)
con dosi da 200 mg BID e 400 mg
BID di celecoxib confrontato al
placebo. L’aumento di rischio si è
mantenuto per tutta la durata
dello studio (33 mesi). Il rischio relativo per l’endpoint combinato
(morte cardiovascolare, infarto del
miocardio o ictus) è stato rispettivamente di 3,2 (95% IC 1,3-8,0)
per 400 mg BID e di 2,5 (95% IC
1,0-6,3) per 200 mg BID di celecoxib rispetto al placebo. I dati preliminari degli altri due studi a
lungo termine non hanno evidenziato un aumento significativo del
rischio cardiovascolare con celecoxib 200 mg BID e 400 mg QD rispetto al placebo.
Celecoxib (Celebrex® - Solexa® - Artilog® - Artrid®) è indicato per il trattamento sintomatico dell’osteoartrosi e dell’artrite reumatoide.
• Osteoartrosi: la dose giornaliera
raccomandata è 200 mg una
volta al giorno o in due dosi refratte.
• Artrite reumatoide: la dose iniziale raccomandata è 200 mg al
giorno in due dosi refratte.
• Per entrambe le indicazioni, se necessario, la dose può essere incrementata a 400 mg al giorno (in
dosi refratte). Dopo due settimane di trattamento, in assenza
di un maggiore beneficio terapeutico, si dovranno valutare
altre alternative terapeutiche.
• In tutti i casi, la risposta alla terapia del singolo paziente deve
essere rivalutata periodicamente.
La decisione di prescrivere celecoxib (Celebrex® - Solexa® - Artilog® - Artrid®) deve essere basata
su una valutazione per ogni singolo paziente del rischio globale.
I rischi cardiovascolari correlati
al trattamento possono aumentare in relazione al dosaggio e al
tempo di esposizione e pertanto
deve essere utilizzata la più bassa
dose efficace e per il minor
tempo possibile.
Celecoxib (Celebrex® - Solexa® - Artilog® - Artrid®) è ora controindicato in pazienti con cardiopatia
ischemica e/o malattia cerebrovascolare conclamata. Inoltre, celecoxib (Celebrex® - Solexa® - Artilog®
- Artrid®) è ora controindicato nel-
R
AIFA - Ministero della Salute
* New York Heart Association
74
Si consiglia ai medici di tenere
conto di queste nuove informazioni nel valutare il trattamento
appropriato per i pazienti.
Il Riassunto delle Caratteristiche
del Prodotto ed il Foglietto Illustrativo sono stati pertanto aggiornati con l’introduzione di
queste nuove informazioni.
Nota informativa importante concordata con le autorità regolatorie
europee e l’AIFA
■ Etoricoxib (Arcoxia® -
Algix® - Tauxib®) compresse rivestite 60-90-120
mg: nuove importanti
informazioni di sicurezza
sul rischio cardiovascolare
Febbraio 2005
Egregio Dottore, Gentile Dottoressa
Il Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea dei Farmaci
(EMEA), in collaborazione con le
autorità regolatorie nazionali, inclusa l’AIFA, ha pubblicato nuove
informazioni sulla sicurezza cardiovascolare di tutti i medicinali
autorizzati a base di inibitori della
COX-2, a seguito della valutazione
dei dati sulla sicurezza cardiovascolare per questi prodotti.
L’evidenza disponibile suggerisce
che la classe dei farmaci inibitori
selettivi della COX-2 possa essere
associata ad un rischio di eventi
trombotici (soprattutto infarto
del miocardio e ictus), rispetto a
placebo e ad alcuni FANS. Lo
scopo di questa nuova comunicazione è quello di informare circa
la necessità di limitare l’utilizzo di
tali farmaci nei pazienti con rischio più elevato di tali eventi.
DEAR DOCTOR LETTER
Riassunto delle informazioni
prescrittive e nuove comunicazioni per le specialità medicinali contenenti etoricoxib (Arcoxia® - Algix® - Tauxib®):
• Etoricoxib (Arcoxia® - Algix® Tauxib®) è indicato per il trattamento sintomatico dell’artrosi,
dell’artrite reumatoide e del dolore e dei segni di infiammazione
associati all’artrite gottosa acuta.
• Nell’artrosi, la dose raccomandata è di 60 mg in monosomministrazione giornaliera e non
deve essere superata.
• Nell’artrite reumatoide la dose
raccomandata è di 90 mg in monosomministrazione giornaliera
e non deve essere superata.
• Nell’artrite gottosa acuta la
dose raccomandata è di 120 mg
in monosomministrazione giornaliera e non deve essere superata. Etoricoxib (Arcoxia® Algix® - Tauxib®) 120 mg deve
essere usato solo durante la fase
acuta della sintomatologia, limitato ad un massimo di 8 giorni
di trattamento.
• La necessità di trattamento e la
risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente,
specialmente nei pazienti con
artrosi. La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della
COX-2 deve essere basata su una
valutazione dei rischi globali del
singolo paziente.
• Cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare accertate
e insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV)* costituiscono ora controindicazione
per tutti gli inibitori selettivi
della COX-2, incluso etoricoxib.
I pazienti con queste condizioni che assumono etoricoxib
devono essere trasferiti a trattamenti alternativi.
• Poiché il rischio cardiovascolare
può aumentare con la durata del
R
AIFA - Ministero della Salute
trattamento e con le alte dosi,
deve essere usato il più basso dosaggio efficace e per il periodo
più breve necessario.
• Per pazienti con importanti fattori di rischio per eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione,
iperlipidemia, diabete mellito,
abitudine al fumo) o per pazienti
affetti da arteriopatie periferiche, deve essere effettuata la
valutazione dei rischi prima di
prescrivere un inibitore selettivo
della COX-2.
• Allo stesso modo, deve essere
fatta un’attenta valutazione di
questi fattori di rischio nei pazienti in trattamento con basse
dosi di aspirina per la prevenzione (primaria) di eventi cardiovascolari, poiché non è stato
stabilito un chiaro vantaggio
sulla sicurezza gastrointestinale quando gli inibitori della
COX-2 sono associati al trattamento con aspirina.
• Etoricoxib (Arcoxia® - Algix® Tauxib®) può essere associato con
effetti più frequenti e gravi sulla
pressione sanguigna rispetto ad
altri inibitori della COX-2 e
FANS, in particolare con l’impiego di alti dosaggi. Pertanto un
attento monitoraggio della
pressione sanguigna viene indicato in tutti i pazienti in trattamento con etoricoxib.
• Il trattamento con etoricoxib
(Arcoxia® - Algix® - Tauxib®) non
deve essere iniziato in pazienti
con ipertensione non controllata.
Il Riassunto delle Caratteristiche
del Prodotto ed il Foglietto Illustrativo sono stati pertanto aggiornati con l’introduzione di
queste nuove informazioni.
* Precedentemente le controindicazioni riguardavano pazienti affetti
da insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III-IV).
75
DEAR DOCTOR LETTER
Nota informativa importante concordata con le autorità regolatorie
europee e l’AIFA
Di seguito sono riassunte le
informazioni aggiunte e le modifiche apportate:
■ Parecoxib sodico
Dynastat® è indicato per il trattamento a breve termine del dolore
post-operatorio. La dose raccomandata è di 40 mg, somministrata per
via endovenosa o intramuscolare;
ad essa possono seguire ad intervalli
di 6-12 ore somministrazioni di 20
mg o di 40 mg secondo necessità,
purché non si superi la dose giornaliera di 80 mg. La decisione di prescrivere Dynastat® deve essere basata su una valutazione per ogni singolo paziente del rischio globale.
Dynastat® è ora controindicato
in pazienti con cardiopatia
ischemica e/o malattia cerebrovascolare conclamata. Inoltre,
Dynastat® è ora controindicato
nell’insufficienza cardiaca congestizia di classe II-IV NYHA.
Dynastat® non deve essere utilizzato nel trattamento del dolore post-operatorio conseguente ad intervento di bypass
aorto-coronarico. Dynastat ®
non deve essere prescritto a
questi pazienti.
®
(Dynastat )
Polvere/Polvere e solvente
per soluzione iniettabile 20
mg, 40 mg: nuove importanti informazioni di sicurezza sul rischio cardiovascolare
Febbraio 2005
Egregio Dottore, Gentile Dottoressa
Nel mese di dicembre 2004 ha ricevuto alcune informazioni di sicurezza su Dynastat® (parecoxib sodico) relative alla controindicazione in pazienti sottoposti ad intervento di bypass aorto-coronarico ed ulteriori informazioni su
gravi reazioni cutanee. Il 17 febbraio 2005 la Pfizer, a seguito di accordi con l’Agenzia Europea per la
Valutazione dei Medicinali (EMEA)
e con l’AIFA, ha aggiornato il Foglio
Illustrativo ed il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Dynastat® con l’aggiunta di nuove importanti informazioni sulla sicurezza del prodotto.
I pazienti con significativi fattori
di rischio per eventi cardiovascolari (per esempio ipertensione,
iperlipidemia, diabete mellito,
fumo di sigaretta) o arteriopatia
periferica devono essere trattati
con Dynastat® solo dopo un’attenta considerazione.
Si consiglia ai medici di tenere
conto di queste nuove informazioni quando viene prescritto Dynastat®.
Il Riassunto delle Caratteristiche
del Prodotto ed il Foglietto Illustrativo sono stati pertanto aggiornati con l’introduzione di
queste nuove informazioni.
L’AIFA coglie l’occasione per
ricordare a tutti i medici l’importanza della segnalazione
delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un
rapporto beneficio-rischio favorevole nelle loro reali condizioni di impiego.
Le segnalazioni di sospetta reazione avversa da farmaci devono essere inviate al Responsabile di Farmacovigilanza della
Struttura di appartenenza.
ERRATA CORRIGE - Monitoraggio dell’uso del farmaco drotrecogin alpha
(attivato) Xigris® nelle Terapie Intensive italiane.
In riferimento all’articolo “Monitoraggio dell’uso del farmaco drotrecogin alpha (attivato)
Xigris® nelle Terapie Intensive italiane” pubblicato sul Bollettino d’Informazione sui Farmaci
N. 1/2005, si comunica che a pagina 12, prima colonna, dodicesima riga, il confronto tra le
percentuali riportate in parentesi non è corretto (39,1% vs. 3,5%). Il dato corretto è (15,7%
vs. 3,5%). La prima percentuale è infatti calcolata sul totale dei pazienti che hanno interrotto
il trattamento, mentre la seconda è calcolata sul totale dei pazienti trattati.
R
AIFA - Ministero della Salute
76
bollettino d’informazione sui farmaci
FARMACOVIGILANZA
Dichiarazione pubblica dell’EMEA sugli
antidepressivi nei bambini e negli adolescenti
Il CHMP raccomanda che in tali casi i pazienti
siano monitorati attentamente per individuare il
manifestarsi di comportamento suicidario, autolesionismo o ostilità, in particolare all’inizio del
trattamento.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) ha
completato la revisione di due classi di antidepressivi e ha concluso che essi non devono essere
utilizzati nei bambini e negli adolescenti, tranne
che per le indicazioni espressamente approvate in
tali fasce di età.
La revisione dei farmaci inibitori selettivi della
ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori
della ricaptazione della serotonina-norepinefrina
(SNRI) ha considerato il rischio potenziale di comportamento suicidario in bambini ed adolescenti
trattati con tali prodotti.
Il Comitato scientifico dell’EMEA – Comitato
per i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP)
– ha concluso, nella riunione del 19-21 aprile
2005, che comportamento correlato al suicidio
(tentativo di suicidio e ideazione suicidaria) e
ostilità (prevalentemente comportamento aggressivo, comportamento oppositivo e rabbia)
sono stati osservati nei trial clinici più frequentemente in bambini e adolescenti trattati con tali
antidepressivi, rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo.
Il CHMP, pertanto, raccomanda l’adozione di
forti avvertenze in tutta l’Unione Europea dirette
sia ai medici che ai genitori riguardo a tali rischi.
I medici e i genitori sono anche avvisati che tali
prodotti non devono essere utilizzati nei bambini
e negli adolescenti, tranne che per le indicazioni
espressamente approvate in tali fasce di età.
La maggior parte di questi prodotti è approvata
nell’Unione Europea per il trattamento della depressione e dell’ansia negli adulti, ma nessuno di
essi è autorizzato in nessuno stato membro per il
trattamento di tali patologie nei bambini o negli
adolescenti. Tuttavia, alcuni di questi medicinali
sono autorizzati per uso pediatrico nel trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo ed
uno di essi per il trattamento del disturbo da
deficit dell’attenzione/iperattività.
È un fenomeno riconosciuto che a volte i
medici possano prendere la decisione, basata sulla
necessità clinica individuale di un singolo
bambino o adolescente, di utilizzare tali prodotti
per il trattamento della depressione o dell’ansia.
Il CHMP, inoltre, sottolinea i seguenti punti:
• il trattamento non deve essere interrotto dal
paziente o dai genitori senza aver prima ricevuto una consulenza da parte del medico
curante, a causa del rischio che si verifichino
sintomi di astinenza come capogiro, disturbi
del sonno e ansia, se l’interruzione del trattamento è improvvisa;
• quando si interrompe il trattamento, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nel
corso di varie settimane o mesi;
• i pazienti o i genitori che siano preoccupati
in merito all’utilizzo del trattamento sono invitati a rivolgersi al medico curante alla prima
occasione disponibile per discutere le alternative terapeutiche e l’assistenza necessaria.
Un documento con le domande più frequenti
è disponibile sul sito Internet dell’AIFA:
www.agenziafarmaco.it
Note:
1. La revisione ha preso in considerazione le
specialità medicinali contenenti i seguenti
principi attivi: atomoxetina, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mianserina, milnacipran, mirtazapina, paroxetina, reboxetina, sertralina e
venlafaxina.
2. La revisione è stata iniziata su richiesta della
Commissione europea il 17 dicembre 2004.
La base legale per la revisione è l’art. 31 del
Codice comunitario per i medicinali per uso
umano per tutte le sostanze tranne che per
la duloxetina, per la quale la base legale è
l’articolo 18 del regolamento del Consiglio
2309/93/EC.
R
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
77
2005
FAQ. Domande e risposte su SSRI e SNRI
£ Che cosa sono gli SSRI e gli SNRI?
£ Quali sono le raccomandazioni del CHMP?
Gli SSRI e gli SRNI sono farmaci utilizzati per il trattamento
Alla luce della rivalutazione condotta, il CHMP ha concluso
della depressione e dell’ansia. Agiscono a livello della tra-
che gli stampati (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
smissione chimica cerebrale e dell’intero sistema nervoso.
e Foglio Illustrativo) dei prodotti che contengono citalopram,
SSRI sta per “Inibitore selettivo della ricaptazione della sero-
escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mianserina, milnaci-
tonina”.
pran, mitrazapina, paroxetina, reboxetina, sertralina a venla-
SNRI sta per “inibitore della ricaptazione della serotonina e
faxina devono riportare un’avvertenza sull’aumentato rischio
della norepinefrina”.
di comportamento suicidario (tentativo di suicidio e idea-
Il comitato scientifico dell’EMEA, il CHMP, ha valutato i se-
zione suicidaria) e di ostilità (prevalentemente comporta-
guenti prodotti: atomoxetina, citalopram, duloxetina, escita-
mento aggressivo, comportamento oppositivo e rabbia) in
lopram, fluoxetina, fluvoxamina, mianserina, milnacipran,
bambini e adolescenti in trattamento, al fine di avvertire me-
mitrazapina, paroxetina, reboxetina, sertralina a venlafaxina;
dici, pazienti e genitori circa l’esistenza di tale segnale.
per la maggior parte di queste molecole erano disponibili dati
£ Gli antidepressivi SSRI e SNRI aumentano il rischio di
provenienti da sperimentazioni cliniche condotte nei bambini
e negli adolescenti.
suicidio nei bambini e negli adolescenti?
Farmaci contenenti atomoxetina e milnacipran non sono
In nessuno degli studi clinici condotti in bambini e adole-
commercializzati in Italia.
scenti e valutati dal CHMP, ci sono state segnalazioni di
Alcuni dei farmaci sopra citati sono stati autorizzati per il
morti per suicidio.
trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo (in Italia la
Tuttavia, i dati di questi studi hanno mostrato che i bambini
sertralina).
e gli adolescenti che assumevano SSRI a SNRI mostravano una
La maggior parte di questi prodotti è approvata nell’Unione Eu-
maggiore propensione al comportamento e all’ideazione sui-
ropea (UE) per il trattamento della depressione e dell’ansia negli
cidari (come tentativi di suicidio e ideazione suicidaria), in
adulti, ma nessuno di essi è autorizzato per il trattamento di tali
particolare se già affetti da uno stato depressivo di fondo.
patologie nei bambini o negli adolescenti. Talvolta comunque i
medici prendono la decisione, basata sulla necessità clinica in-
£ Mio figlio sta assumendo SSRI o SNRI. Cosa devo fare?
dividuale del singolo bambino o adolescente, di utilizzare tali
Il trattamento non deve essere interrotto senza aver prima ri-
prodotti per il trattamento della depressione o dell’ansia.
cevuto una consulenza da parte del medico curante.
£ Perché la commissione scientifica dell’EMEA, il
L’interruzione brusca del trattamento può causare sintomi da
sospensione, talvolta anche gravi, tra i quali capogiro, disturbi del sonno e ansia. Quando si interrompe il tratta-
CHMP, ha condotto questa rivalutazione?
In seguito ai dati provenienti dalle sperimentazioni cliniche
mento, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nel
condotte con SSRI e SNRI nei bambini e negli adolescenti che
corso di varie settimane o mesi.
mostravano un aumento di rischio di comportamento sui-
Se è preoccupato per la terapia di suo figlio si rivolga al
cidario, la Commissione Europea ha richiesto al CHMP di ri-
medico curante per discutere le alternative terapeutiche.
valutare il profilo di sicurezza di questi prodotti e di
£ Quale è il consiglio per gli operatori sanitari?
esprimersi su possibili azioni regolatorie.
Le due classi di antidepressivi (SSRI/SNRI) non devono essere
£ Quali sono i dati che il CHMP ha considerato nella
utilizzate nei bambini e negli adolescenti, tranne che per le indicazioni espressamente approvate in tali fasce di età.
sua rivalutazione?
Il CHMP ha rivalutato tutti i dati disponibili presso le au-
I comportamenti correlati al suicidio (tentativo di suicidio e
torità competenti in UE e i dati sottoposti dalle aziende ti-
ideazione suicidaria) e l’ostilità (prevalentemente comporta-
tolari di autorizzazioni all’immissione in commercio su
mento aggressivo, comportamento oppositivo e rabbia) sono
questi antidepressivi nei bambini e negli adolescenti. Tali
stati osservati più frequentemente negli studi clinici condotti
dati includevano sperimentazioni cliniche che erano state
nei bambini e negli adolescenti trattati con tali antidepressivi,
sottoposte alle autorità competenti dalle aziende, dati pub-
rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo.
blicati nella letteratura medica e dati epidemiologici prove-
Tuttavia, nel caso in cui, sulla base di un bisogno clinico indivi-
nienti da studi osservazionali.
duale, il medico ritenga necessario trattare il paziente, quest’ul-
Il CHMP ha anche convocato un gruppo di esperti ad hoc che
timo deve essere attentamente controllato particolarmente
comprendeva neuropsichiatri infantili al fine di fornire un
nelle fasi iniziali della terapia per rilevare l’eventuale insorgenza
parere scientifico sulla sicurezza d’uso di questi farmaci.
di comportamento suicidario, autolesionismo e ostilità.
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78
bollettino d’informazione sui farmaci
FARSI UN’IDEA
Interazione tra farmaci
La cronaca ha poi
recentemente riportato con grande clamore all’attenzione
dell’opinione pubblica ripetuti casi di
interazioni tra farmaci con esiti sfavorevoli tali da indurre gravi effetti
collaterali, creando
così nella popolazione profonda diffidenza verso i farmaci in generale.
Sono invece spesso
sottovalutati gli effetti che possono derivare
da interazioni tra farmaci e alimenti o quelli
associati all’impiego indiscriminato di prodotti naturali. A questo proposito il farmacista
viene a trovarsi in una posizione ideale per
esercitare un prezioso ruolo di consigliere.
Due o più farmaci somministrati contemporaneamente possono esercitare i loro effetti in
modo indipendente o possono interagire. L’interazione può portare ad un potenziamento o ad
un antagonismo degli effetti di un farmaco da
parte di un altro o, occasionalmente, alla comparsa di effetti inattesi.
Quello delle interazioni tra farmaci è uno dei
settori della medicina dove si manifesta più marcata la distanza tra l’evoluzione delle conoscenze
teoriche (quelle prodotte in laboratorio o su volontari sani, il setting più comune per gli studi di
interazione) e la possibilità di tradurre tali risultati
in regole di pratica clinica, direttamente applicabili ai pazienti ed in particolare a quelli trattati con
politerapie, come i pazienti anziani. Tale assenza
di informazioni, direttamente trasferibili nel contesto clinico di tutti i giorni, costringe il medico ad
un approccio empirico, molto più legato al proprio “buon senso” o alla propria esperienza diretta
che non guidato da evidenze scientifiche.
Per approfondire:
• Garattini S, Nobili A. Interazione tra farmaci. Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri. Pavia, Selecta Medica 2003.
• Interazioni in: Guida all’uso dei farmaci 2. Ministero della Salute.
Milano, Masson Spa 2003: 549-602.
www.guidausofarmaci.it/pag21000.htm (ultimo accesso verificato il 27/04/2005).
• www.informazionisuifarmaci.it/database/fcr/sids.nsf/Interazione?OpenForm (ultimo accesso verificato il 20/04/2005).
• www.arizonacert.org (ultimo accesso verificato il 20/04/2005).
• http://medicine.iupui.edu/flockhart/ (ultimo accesso verificato
il 20/04/2005).
R
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
79
STRUMENTI DEL MESTIERE
La rubrica dedicata alla comunicazione in ambito medico-scientifico vuole offrire al lettore una serie
di consigli e di strumenti utili per redigere correttamente un articolo scientifico. In questa prima parte
tratteremo la realizzazione di una presentazione in power point.
La presentazione in PowerPoint (I parte)
Lo strumento principe per la creazione e la gestione di presentazioni scientifiche è il
PowerPoint: una versione moderna e più pratica
dei lucidi proiettati dalle lavagne luminose o dalle
diapositive tradizionali; un software che permette
di creare presentazioni elettroniche organizzando
testi, colori, immagini, disegni e forme al fine di
fornire messaggi efficaci. PowerPoint permette di
sviluppare una comunicazione complessa organizzando in diapositive le parti fondamentali del
messaggio. La presentazione dunque sarà costituita da una serie di slide in successione, che
verranno preparate una ad una secondo la logica
del discorso, i suoi contenuti, la durata dell’esposizione.
Anche la più seriosa e ostica comunicazione, se
ben presentata, può stimolare l’attenzione della
platea. Analogamente, anche il lavoro più originale, mal presentato, può infastidirla e annoiarla. Bisogna arrendersi quindi all’evidenza
che la forma, nella comunicazione scientifica e
non, è altrettanto importante della sostanza, soprattutto nel momento in cui i contenuti sono
presentati al pubblico.
Accingendosi ad esporre una presentazione, il relatore deve considerare il tempo assegnato: dovendo
ad esempio riportare una propria ricerca, nell’arco di
10-20 minuti dovrà presentare chiaramente gli
intenti, i metodi, i risultati e le conclusioni del
lavoro. L’attenzione del pubblico scema progressivamente fino a raggiungere la totale assenza di interesse in circa 10 minuti. Un valore che può essere
ulteriormente ridotto da altri fattori, ad esempio il
non essere tra i primi a parlare o la distanza dall’ultimo intervallo. Se il primo oratore dopo la pausa
troverà menti più fresche ad attenderlo, l’ultimo
malcapitato avrà di fronte una platea distratta, in
trepida attesa di un meritato caffè.
Uno tra i diversi vantaggi nello scegliere
PowerPoint è l’estrema semplicità d’uso: pochissime ore per capire come realizzare presentazioni esteticamente di tutto rispetto, con il
rischio, però, di produrne di raccapriccianti.
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STRUMENTI DEL MESTIERE
Perché PowerPoint è uno strumento semplice?
• Colori. Utilizzare colori piatti o poco
sfumati, ma tali da garantire il necessario
contrasto cromatico per i diversi elementi
che andranno a comporre la slide: testo,
grafici e immagini.
• Logo della propria istituzione. Inserirlo nel
template è un accorgimento che dà un tono di
eleganza e conferisce alla slide (e al relatore) un
dignitoso senso di appartenenza all’istituzione,
un po’ come la maglia per un giocatore.
• Numero progressivo e numero totale delle
slide.
• Elementi grafici. Linee e bordi possono
rendere la diapositiva più gradevole e leggibile. È buona consuetudine accantonare la
tentazione di abbandonarsi al proprio estro
artistico: diapositive complesse affaticano la
platea e contribuiscono solo a ridurre l’attenzione.
• Titolo abbreviato del convegno o località in
cui si svolge.
• La struttura dei menu e delle barre dei
bottoni assomiglia a quella di Word.
• Propone modelli di autocomposizioni che
guidano l’utente nel costruire l’intelaiatura
di tutta la presentazione, dando un aspetto
uniforme e professionale alle diapositive.
• È dotato di strumenti potenti, ma semplici
per disporre testi, disegni, animazioni e suoni
nelle diapositive.
• Può essere considerato una sorta di lavagna
virtuale sulla quale poter scrivere e trascinare
oggetti anche provvisoriamente, fino a che
non si è raggiunta la disposizione che ci
soddisfi.
• Anche l’utente meno esperto può lavorare in
poco tempo utilizzando la quasi totalità delle
potenzialità del programma.
Ma, nonostante l’estrema semplicità del programma, ci sono alcuni segreti che rendono più
semplice la creazione di una comunicazione efficace e portano a risultati migliori.
La creazione di un modello implica dunque
l’applicazione delle scelte iniziali a tutta la presentazione: ogni volta che si inseriscono nuovi
dati, questi vengono automaticamente formattati
in modo da includere tipo di carattere prescelto,
colori e dimensioni degli elementi su ognuna delle
diapositive successive. Attenzione quindi nella fase
iniziale della creazione: fate in modo che a dettare
legge siano chiarezza, sobrietà e senso di armonia
tra le varie parti che costituiscono la vostra presentazione.
Appena lanciato, il programma permette di scegliere se creare una nuova presentazione o lavorare
a una già esistente. Nel primo caso le scelte
proposte sono tre:
1. Autocomposizione del contenuto. Fornisce
le istruzioni necessarie per scegliere il modello
di presentazione più adatto alle proprie
esigenze; offre testi di esempio e numerosi
suggerimenti per la formattazione e l’organizzazione del contenuto della presentazione.
2. Modello. Offre una serie di strutture
minime di base facili da modificare a
seconda delle proprie esigenze.
3. Presentazione vuota. Richiede un completo
intervento di creazione da parte dell’utente.
Come usare PowerPoint
La creazione di una diapositiva master
L’uniformità grafica tra le diapositive è una componente fondamentale della vostra presentazione
e contribuirà a dare alla platea la sensazione che la
relazione sia stata preparata appositamente per
quell’occasione, permettendole inoltre di dedicare
la giusta attenzione ai contenuti. Il primo passo da
fare per conferire un impatto grafico coerente alla
presentazione di PowerPoint è concentrarsi sulla
creazione di un modello (master) da riutilizzare in
tutte le diapositive. Il programma mette a disposizione un’opzione che consente di scegliere una
combinazione standard tra tutti gli elementi che
compongono le diapositive (titolo, testo, oggetti,
ClipArt, organigrammi, clip multimediali, grafici)
da ripetere in tutte le slide: si ottiene così la diapositiva master, detta anche template, ossia l’insieme
degli elementi comuni a tutte le slide della presentazione:
• Sfondo. Chiaro si presta bene a presentazioni in sale luminose, scuro è meglio per
sale buie. In ogni caso occorre limitare lo
stress visivo; anche per questo motivo evitare
sfondi complicati.
L’opzione “Modello”
Soprattutto per chi si accinge per la prima volta
a usare questo programma, l’opzione “Modello”
risulta estremamente utile. Procediamo dunque
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
con questa proposta. Si aprirà la finestra “Nuova
presentazione”: dal sottomenu “Strutture” potrete
selezionare lo sfondo che meglio si adatta al tipo
di comunicazione da realizzare. Una volta cliccato
sul pulsante “Ok” vi troverete di fronte una nuova
finestra, “Nuova diapositiva”, che vi permetterà di
scegliere il layout che desiderate per la slide iniziale
(lo potete vedere in anteprima sulla destra della finestra): non dovrete far altro che selezionarlo e, di
nuovo, cliccare sul pulsante “Ok”. Volendo, è comunque possibile tornare a consultare i modelli
disponibili cliccando con il tasto destro del mouse
su uno qualsiasi dei punti esterni all’area della diapositiva: dal menu che compare selezionare la
voce “Applica struttura”; la finestra visualizzata
permetterà di scegliere tra i diversi modelli. Per applicare uno tra i modelli disponibili alla vostra
slide, selezionare il pulsante “Applica” o effettuare
un doppio clic sulla voce selezionata. Individuato
il modello che fa per voi, selezionare “Visualizza”,
poi “Schema”, poi “Diapositiva”.
Da qui in poi, l’area di lavoro sarà di volta in
volta la nuova slide che potrà essere strutturata
grazie alle barre degli strumenti. Le principali sono:
• Disegno. Generalmente posizionata in
fondo alla pagina, mette a disposizione una
serie di strumenti utili sia per ritoccare o
creare elementi grafici sia per intervenire sul
testo. Permette formattazioni particolari
degli elementi di testo che inserite.
• Attività comuni. Si presenta come una barra
fluttuante e può essere utilizzata per creare
una nuova slide o per cambiarne il layout.
Oltre alla modalità di visualizzazione menzionata poco sopra, il programma ne offre altre,
accessibili selezionando “Visualizza” dalla barra
degli strumenti, poi:
• Diapositive. Scegliendo questa opzione si
può lavorare diapositiva per diapositiva.
• Struttura. È la funzione che permette di intervenire sui contenuti letti nell’ordine in cui
appaiono nella presentazione. La barra di
pulsanti sulla sinistra fornisce gli strumenti
per espandere o comprimere, alzare o abbassare di livello, spostare elementi in alto o
in basso, creare diapositive di sommario o lavorare sulla formattazione. La parte centrale
dello schermo consente invece di accedere al
testo con un intervento diretto. Una finestra
di anteprima mostra, sulla destra, l’aspetto
complessivo della slide selezionata.
• Sequenza diapositive. Serve principalmente
a curare la preparazione della presentazione,
lavorando sia sulle transizioni che si applicano all’intera diapositiva sia sugli effetti
• Standard. Consente di svolgere funzioni
quali copiare, incollare, salvare, stampare, inserire grafici e tabelle.
• Formattazione. Permette diversi tipi d’intervento sul testo, quali, ad esempio la scelta
del tipo di carattere e delle sue dimensioni,
l’inserimento di elenchi puntati, la formattazione di un testo (grassetto o corsivo).
Box 1
81
2005
MODALITÀ DI VISUALIZZAZIONE
Il programma offre diverse modalità per
visualizzare la presentazione; queste
sono accessibili selezionando “Visualizza” dalla barra degli strumenti, poi:
“Diapositive”. Scegliendo questa selezione lavoreremo diapositiva per diapositiva.
“Struttura”. La funzione che permette
di intervenire sui contenuti letti nell’ordine in cui appaiono nella presentazione.
La barra di pulsanti sulla sinistra fornisce gli strumenti per espandere o
comprimere, alzare o abbassare di li-
vello, spostare elementi in alto o in
basso, creare diapositive sommario, lavorare sulla formattazione. La parte
centrale dello schermo consente invece
di accedere al testo con un intervento
diretto. Una finestra di anteprima mostra, sulla destra, l’aspetto complessivo
della slide selezionata.
“Sequenza diapositive”. Serve principalmente a curare la preparazione della
presentazione, lavorando sia sulle
transizioni che si applicano all’intera diapositiva, sia sugli effetti che riguardano i
singoli elementi della slide.
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AIFA - Ministero della Salute
“Pagina note”. Permette di aggiungere
del testo alle diapositive senza che
questo compaia nella presentazione.
Si possono, in questo modo, inserire
commenti utili al relatore per tenere a
mente i punti principali della relazione
senza che questi vengano visti dagli
spettatori.
“Presentazione diapositive”. Consente di osservare l’anteprima delle singole slide. In questa modalità, per
passare da una slide all’altra basta premere i tasti invio, barra spaziatrice e pag
giù. Il tasto Esc permette di uscirne.
82
STRUMENTI DEL MESTIERE
rimenti bibliografici e che un lungo elenco
di nomi non verrà mai assimilato dalla
platea nei pochi secondi di esposizione;
3. data e luogo della presentazione, per mostrare che le slide sono state appositamente
preparate per l’occasione e non riciclate da
passate conferenze;
4. qualche elemento grafico: aiuterà a
spezzare la tensione, agevolando il sempre
difficile compito di iniziare l’esposizione.
Quanto appena detto, è valido anche per la
chiusura della presentazione.
Una slide conclusiva è sempre la benvenuta.
È il momento in cui spendere due parole di
ringraziamento per l’attenzione ricevuta.
Che siano però due: niente infastidisce di
più una platea di una conclusione prolissa.
Una volta tirato il fiato, e consapevoli di
essere giunti al termine, altre inutili chiacchiere generano malcontento che potreste
pagare in fase di discussione.
che riguardano i singoli elementi della slide.
• Pagina note. Permette di aggiungere del
testo alle diapositive senza che compaia nella
presentazione. Si possono, in tal modo, inserire commenti utili al relatore per tenere a
mente i punti principali della relazione senza
che questi vengano visti dagli spettatori.
Presentazione
diapositive. Consente di os•
servare l’anteprima delle singole slide. In questa
modalità, per passare da una slide all’altra, basta
premere a scelta: “Invio”, “Barra spaziatrice” o
“Pag giù”. Il tasto “Esc” permette di uscirne.
Slide introduttiva e conclusiva
Ogni presentazione dovrebbe iniziare con
una slide introduttiva, contenente:
1. titolo del lavoro presentato;
2. nome e cognome (in questo ordine!) di chi
presenta il lavoro stesso; non sempre è utile
riportare tutti i partecipanti alla ricerca
visto che non si tratta di una lista di rife-
Box 2
NOTA BENE
Sintesi
Lo scopo del testo della presentazione è
quello di evidenziare i punti più importanti, quindi:
• esporre il contenuto di ciascuna diapositiva in un massimo di sei righe;
• per ogni riga scrivere un massimo di
sei/sette parole.
Dovrà essere l’oratore ad ampliare ogni
argomento prendendo spunto dalla diapositiva.
Visibilità
È necessario che tutti gli spettatori riescano
a vedere agevolmente il testo, pertanto:
• la dimensione della font non dovrebbe
essere inferiore a 18 punti. Si consiglia
di utilizzare:
- 44 punti per i titoli;
- 32 punti per il testo;
- 28 punti per il testo secondario;
• per evidenziare parti di testo, meglio ricorrere all’uso del colore piuttosto che
adottare stili diversi;
• l’uso del corsivo è sconsigliato, perché
poco leggibile;
• il grassetto può essere utilizzato, uniformando la sua funzione nel corso di tutto
il testo;
• si suggerisce l’uso di caratteri aggraziati (serif) per i titoli, mentre è doveroso l’impiego di un carattere a bastoni (sans-serif) per il corpo del testo.
Uniformità
Dare un aspetto ordinato alla presentazione:
• non utilizzare più di tre tipi di carattere
in una diapositiva;
• in generale, mantenere lo stesso
stile in tutta la presentazione: per gli
spettatori sarà più facile riconoscere i
punti fondamentali dell’esposizione
se trattati graficamente nella stessa
maniera.
Sfondi adeguati
Scegliere lo sfondo più opportuno per
ogni tipo di presentazione: sobrio, con
colori tenui.
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AIFA - Ministero della Salute
Semplicità e linearità
Le immagini spiegano più delle parole:
• creare modelli semplici e lineari;
• utilizzare le ClipArt o altri elementi
grafici per mettere in risalto punti importanti.
A volte alcuni concetti difficili da esprimere con le parole sono rappresentati
meglio con una sola immagine. Scegliere, quindi, con cura le immagini da
inserire nella presentazione.
Movimento
La curva di attenzione dopo i primi 20
minuti è praticamente azzerata:
• evitare di avere più di tre diapositive
con solo testo in successione;
• se possibile, aggiungere tabelle, grafici, suoni o animazioni;
• cercare di parlare con un tono di voce
variato e mai monotono che provocherebbe senz’altro molti sbadigli.
Con l’aiuto delle immagini e dei suoni si
darà varietà alla presentazione e si manterrà desto l’interesse di chi ascolta.
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
83
2005
mente. Testi, immagini, poster e powerpoint per una comunicazione medico-scientifica efficace. Roma: Il Pensiero
Scientifico Editore, 2004.
- Peterson SM, Eastwood S. Poster and poster session. In:
Council of Biology Editors Guidelines. Bloom M, ed. Reston:
Council of Biology Editors, 1999.
- Picano E. Presentazione. In: Kraft G. Il gioco degli assi.
Edizione fuori commercio. Pisa, 2000.
- Volker L. Kongrässlich. Erweiterte Betrachtungen zum
Kongress (un) wesen. Berlin: Steinkopff Verlag, 2001.
Consigli di lettura:
- Booth V. Communicating in science: writing and speaking.
Cambridge: Cambridge University Press, 1984.
- Briscoe MH. A researcher’s guide to scientific and medical
illustrations. New York: Springer Verlag, 1990.
- British Medical Journal. Il medico manager 3. Roma: Il
Pensiero Scientifico Editore, 169-77, 1991.
- De Castro P, Guida S, Sagone BM, eds. Diciamolo chiara-
a proposito di…
Anastrozolo
L’anastrozolo può essere impiegato nel trattamento della poliposi endometriale in donne in pre-menopausa?
Le indicazioni terapeutiche di anastrozolo autorizzate sono le seguenti:
• trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata in donne in post-menopausa;
• trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma invasivo della mammella con recettori per gli estrogeni positivi in donne
in post-menopausa non idonee alla terapia con tamoxifene per alto rischio tromboembolico o alterazioni endometriali.
Pertanto, la prescrizione di anastrozolo nel trattamento della poliposi endometriale è di tipo off-label e richiederebbe l’acquisizione
del consenso informato del paziente di cui all’art. 3 comma 2 D.L. 23 del 17/02/1998, coordinato con la Legge di conversione
n°94 del 08/04/1998. Tuttavia, in letteratura non sono presenti evidenze relativamente all’impiego dell’antineoplastico nella patologia sopra citata. Inoltre, la sicurezza e l’efficacia del farmaco in donne in pre-menopausa non sono state dimostrate.
Uno studio1 di fase II della durata di 28 giorni, condotto su 23 donne affette da carcinoma endometriale avanzato, ha valutato
l’efficacia e la sicurezza di anastrozolo in questo tipo di patologia. I risultati del trial hanno evidenziato un’attività minima del
farmaco nel cancro endometriale ricorrente. In tale studio si è verificato un caso di trombosi venosa.
Bibliografia
1
Rose PG, Brunetto VL, VanLe L, Bell J, Walker JL, Lee RB. A phase II trial of anastrozole in advanced recurrent or persistent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2000; 78: 212-6.
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bollettino d’informazione sui farmaci
LA GALLERIA
“Noi non conosciamo lo spazio, non lo vediamo, non lo ascoltiamo, non lo percepiamo. Siamo in
mezzo a esso, ne facciamo parte, ma non ne sappiamo nulla”.
Escher
Escher, l’ambiguità degli spazi
e l’effetto placebo
da una famiglia benestante,
Maurits Cornelius Escher studiò
ad Haarlem alla Scuola di architettura, dove si avvicinò all’arte
grafica, scoprendo così la sua
vera strada. Preoccupati per l’isolamento e la conseguente depressione in cui era sprofondato
dopo la scoperta della sua vocazione, i genitori lo convinsero ad
accompagnarlo per un viaggio
in Italia. L’artista rimase profondamente affascinato dalla Penisola, dalla sua natura esplosiva,
dall’architettura delle città; e nel
giro di pochi anni vi si stabilì definitivamente. Gli anni italiani
costituirono per Escher un felice
periodo di perfezionamento
dello studio e di feconda produzione grafica.
Con l’affermazione in Italia
del regime fascista, a causa dell’irrespirabile clima politico,
l’artista si trasferì nel 1935 in
Svizzera, paese natale della moglie, e nel 1937 in Belgio.
In questo periodo, Escher
comincia a volgere l’attenzione
alle immagini interiori tralasciando la rappresentazione realistica. In seguito, egli
definì questi anni come quelli in cui maturò la svolta
della sua vita: “In Svizzera e in Belgio ho trovato
molto meno interessanti sia i paesaggi sia l’architettura rispetto a ciò che avevo visto nel Sud Italia. Mi
sono così sentito spinto ad allontanarmi sempre di
più dall’illustrazione più o meno diretta e realistica
della realtà circostante. Non vi è dubbio che queste
particolari circostanze sono state responsabili di aver
portato alla luce le mie ‘visioni interiori’”.
Cielo e acqua I, MC Escher.
L’ambiguità visiva delle opere di Escher
I disegni e le xilografie di Escher si muovono secondo i fondamenti della stereometria e delle trasformazioni geometriche, l’uso e l’abuso della prospettiva,
con rotazioni, riflessioni, sovrapposizioni e traslazioni
che scavalcano ogni limite per farsi, alternativamente,
ora figura e ora sfondo, ora acqua e ora cielo di universi
semireali in cui siamo costretti a immergerci.
Nato nel 1898 a Leeuwarden nel Nord dell’Olanda
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ANNO XII N. 2
Fu così che Escher approdò a una radicale rottura
con il suo stile naturalistico precedente. Contemporaneamente, questo significò l’approfondimento dell’introspezione fino ad allora latente: non più
paesaggi, soggetti biblici, studi realistici, viaggi nello
spazio fisico, bensì esplorazioni nella mente umana,
speculazioni sul modo in cui questa percepisce, e
talvolta deforma, la realtà.
“Cielo e acqua I” del 1938 è un’opera nella quale
giochi di luce e di ombra convertono dei pesci nell’acqua in uccelli nel cielo. In questa opera, il progressivo accostamento tra loro dei pesci e degli uccelli
ne determina, centralmente, la trasformazione. Nei
contrasti cielo-acqua, scuro-chiaro, pesci-uccelli l’ambiguità visiva diventa ambiguità di significato e il positivo e il negativo risultano intercambiabili.
85
2005
parire preconcette, ma sono argomentate nel testo.
La prima di tali convinzioni è che ciò che dovrebbe
giustificare l’autorizzazione al commercio di un
nuovo farmaco è la sua provata superiorità rispetto
al migliore trattamento disponibile; la seconda è che
la superiorità rispetto al placebo ha valore clinico
solo in pazienti che non possono beneficiare del trattamento standard di riferimento; la terza è che la
non-inferiorità di nuovi farmaci rispetto a trattamenti
disponibili è un obiettivo legittimo solo quando si
prevedano altri vantaggi per i pazienti (maggiore tollerabilità, maggiore comodità d’uso, minor costo,
ecc.) e solo se tali vantaggi siano adeguatamente valutati. L’ultima convinzione argomentata nel testo è
che ciò che realmente conta non è tanto la metodologia quanto l’obiettivo e la conduzione indipendente di un trial. Una volta identificate, un’ipotesi clinica rilevante per i pazienti e la sua verifica
davvero liberamente perseguita implicheranno la
metodologia più appropriata per dare risposta all’incertezza. Ma quando l’ipotesi che genera la
ricerca riveste un’importanza relativa per il paziente,
allora qualsiasi discussione su quale sia il modo più
appropriato per rispondere alla domanda assume
valore limitato.
Non sono ancora sopite le eco della vivace discussione2-4 attorno all’ultima versione della Dichiarazione di Helsinki5 con l’inclusione di un emendamento (box). Il dibattito di qualche anno fa su
quando sia opportuno l’uso del placebo era centrato
attorno al benessere del paziente come se questo
fosse l’unico obiettivo della ricerca clinica. Ma le cose
purtroppo non stanno così: il dilemma attorno all’uso
del placebo o del controllo attivo è difficilmente risolvibile in un ambito fortemente condizionato dagli interessi economici che relegano gli interessi dei pazienti
in un ruolo quantomeno comprimario.
Il punto d’incontro
L’ambiguità delle opere di Escher ricorda quella
espressa dalla “parola magica” placebo, uno dei
termini fra i più abusati dall’opinione pubblica e, in
particolare, dal mondo accademico.
L’effetto placebo è uno dei fenomeni più facilmente riscontrabili nella pratica medica e nella
ricerca clinica, ma al tempo stesso uno tra i più misteriosi e controversi. Qualsiasi effetto terapeutico
indotto da un trattamento trova immediatamente
una spiegazione attraverso l’effetto placebo. Così il
placebo può assumere le connotazioni più diverse:
dispregiative quando si riferisce a farmaci venduti
senza basi scientifiche, positive quando si vuol dire
che in ogni caso un trattamento fa qualcosa di utile,
neutre quando viene impiegato come elemento di
confronto negli studi clinici controllati1.
A questo proposito, l’opera di Escher, in cui i
concetti di positivo e negativo, di corretto e scorretto
finiscono per essere intercambiabili, presenta una similitudine anche con una seconda questione con cui
ci si deve confrontare quando si dibatte sull’uso del
placebo nella ricerca clinica: il difficile compromesso
tra interessi di salute pubblica e interessi economici.
Il placebo viene usato quando non dovrebbe
Allo scopo di mantenere un adeguato livello di
profitto, l’industria farmaceutica deve contenere
rischi e costi oltre che aumentare guadagni e
mercato. Una via per limitare rischi e costi è utilizzare, ogni qualvolta sia possibile, trial controllati
con placebo. Ciò consente di ottenere una fetta di
mercato già esistente piuttosto che rischiare il
costoso fallimento del tentativo di dimostrare un
vantaggio rispetto a controlli attivi. La maggior
parte dei trial controllati da placebo è fatta non
perché non ci siano alternative con cui confrontare
il farmaco sperimentale, ma perché nel confronto
Placebo o controllo attivo?
Non è l’interesse del paziente ad orientare
la scelta del controllo negli studi clinici
Il gioco degli spazi opposti, simili e contrari, si
presta ad approfondire il dibattito attorno all’appropriatezza dell’uso del placebo. Questo articolo lo fa
esprimendo alcune convinzioni che possono ap-
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AIFA - Ministero della Salute
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Box
LA GALLERIA
L’ARTICOLO 29 DELLA DICHIARAZIONE DI HELSINKI E LA NOTA
DI CHIARIMENTO CHE NE HA EMENDATO IL SENSO
PARAGRAPH 29 OF THE WMA
DECLARATION OF HELSINKI
The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new method should be tested against those of the best current
prophylactic, diagnostic, and therapeutic methods. This does not exclude
the use of placebo, or no treatment, in
studies where no proven prophylactic,
diagnostic or therapeutic method exists.
NOTE OF CLARIFICATION ON PARAGRAPH 29 OF THE WMA DECLARATION OF HELSINKI
The WMA hereby reaffirms its position
that extreme care must be taken in
making use of a placebo-controlled trial
and that in general this methodology
should only be used in the absence of existing proven therapy. However, a placebo-controlled trial may be ethically acceptable, even if proven therapy is available, under the following circumstances:
• where for compelling and scientifically sound methodological rea-
con placebo è più facile mostrare un effetto del
nuovo farmaco ed esibirne la presunta efficacia. La
strategia è quella di garantire a un nuovo prodotto
innanzi tutto una posizione nel mercato e affidare
poi alla propaganda presso medici e farmacisti il
compito di suggerirne la superiorità senza doverne
provare la fondatezza scientifica. Un farmaco che è
provatamene superiore al suo controllo attivo è improbabile che abbia bisogno di tanti sforzi per sostenere le vendite e convincere i medici a prescriverlo. Ma gli sforzi sono certamente necessari
per numerose copie che sono uguali fra loro: per
diversi ACE-inibitori, sartani, antidepressivi o antinfiammatori non steroidei è molto difficile operare
una scelta sulla base dei bisogni dei pazienti 6:
questi prodotti non sono stati sviluppati con lo
scopo prioritario di offrire un migliore trattamento
ed è questo il motivo per cui non è stato fatto un
confronto fra i vari attori della stessa classe. Farmaci
“me-too” come questi hanno ottenuto ciò che desideravano le aziende farmaceutiche: una collocazione nel mercato, indipendentemente dalla loro
collocazione in terapia.
sons its use is necessary to determine the efficacy or safety of a
prophylactic, diagnostic or therapeutic method; or
• where a prophylactic, diagnostic or
therapeutic method is being investigated for a minor condition and
the patients who receive placebo
will not be subject to any additional
risk of serious or irreversible harm.
All other provisions of the Declaration of
Helsinki must be adhered to, especially
the need for appropriate ethical and
scientific review.
terapie disponibili perché tali studi risponderebbero
a un bisogno reale. I pazienti resistenti alle terapie
correnti ne trarrebbero grande vantaggio.
Purtroppo, spesso, agli occhi dell’industria questo
approccio significherebbe ottenere l’approvazione
per un’indicazione ristretta a quel sottogruppo di pazienti e quindi a un mercato limitato. Questo è il
motivo per cui di solito questi studi non si fanno.
Che l’uso del placebo in queste circostanze non sia
una soluzione soddisfacente per l’industria farmaceutica è dimostrato dal fatto che in questi casi si
preferisce non evitare il confronto con controlli attivi,
anche se rispetto a questi si verifica solo l’equivalenza
o, più spesso al giorno d’oggi, la non-inferiorità di
nuovi farmaci rispetto ai controlli disponibili. Gli
studi di non-inferiorità sollevano due ordini di
problemi: uno metodologico e uno sostanziale.
Il placebo nulla aggiunge alla non-inferiorità
Gli studi di non-inferiorità sono stati oggetto di
critica per le deficienze metodologiche e i loro contraddittori messaggi 3-5,7-10 . Il placebo è stato
chiamato in causa come strumento in grado di superare alcuni limiti dei trial di non-inferiorità: l’inclusione di un braccio placebo supererebbe la potenziale scarsa sensibilità di questo tipo di studi3,5,
incapaci di definire se l’equivalenza di due trattamenti a confronto non sia in realtà il risultato
della loro pari inefficacia. Come è il caso dei trial
Il placebo non usato quando dovrebbe
Ci sono in realtà situazioni in cui l’uso del placebo
sarebbe, oltre che ammissibile, doveroso. Sarebbe
giusto condurre più studi controllati mediante
placebo nei pazienti resistenti o intolleranti alle
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
per la depressione11, l’inclusione di placebo può in
effetti mostrare se il trattamento sperimentale e
quello di controllo gli sono superiori, e quindi sono
davvero efficaci. Tuttavia, anche così la presunta similarità tra il farmaco sperimentale e il controllo
attivo resta un artefatto: a causa della scarsa
potenza dello studio, dovuta al piccolo campione
di pazienti esaminato, tale similarità può di fatto
nascondere importanti differenze cliniche 8-12 .
Stando alle definizioni preliminarmente fissate, i
limiti di non-inferiorità includono un considerevole
eccesso di eventi di esito associati al trattamento
sperimentale: due, cinque, o dieci morti (o ictus o
fratture o interventi) in più per ogni cento pazienti
trattati possono essere arbitrariamente considerati
non sufficienti a marcare una differenza tra il nuovo
farmaco e il controllo, consentendo in tal modo di
concludere per la non-inferiorità del primo. Un risultato inferiore con il nuovo farmaco rispetto a
quello ottenuto con il trattamento attualmente disponibile non è accettabile, anche se migliore di
quello rilevato in un braccio placebo parallelo. Il
placebo insomma non può risolvere il problema
della scarsa sensibilità degli studi di non-inferiorità.
Questa infatti è peculiarità intrinseca a tali studi,
che cercano di non rilevare le differenze piuttosto
che di metterle in luce.
Come la superiorità rispetto al placebo, la noninferiorità rispetto a un controllo attivo potrebbe
consentire l’accesso al mercato a farmaci che di fatto
sono meno efficaci (o sicuri, tollerabili, comodi, ecc.)
di quelli già disponibili, i quali peraltro hanno, di
solito, caratteristiche ormai consolidate e un costo
più basso. Come la superiorità rispetto al placebo,
anche la non-inferiorità rispetto a un controllo attivo
non risponde al bisogno dei pazienti e dei medici di
definire il “place in therapy” dei nuovi farmaci, il loro
ruolo rispetto ai vecchi trattamenti.
87
2005
vantaggio per i pazienti. Come gli studi controllati da
placebo questi mirano a evocare un’efficacia e magari
vantaggi accessori senza fornirne alcuna prova. Trial
come questi hanno solo un interesse economico e
pochi pazienti accetterebbero di parteciparvi se il
messaggio dello sponsor aziendale fosse chiaramente
proposto nel consenso informato: “questo studio
vuole reclutare un certo numero di pazienti e lasciare
che il caso decida se essi debbano continuare il trattamento efficace che stanno attualmente assumendo
o passare al nuovo farmaco che non ci si aspetta sia
niente di meglio. Al committente industriale dello
studio basta stabilire che il suo farmaco è equivalente
o non-inferiore rispetto a quello tradizionalmente in
uso, che è provatamente efficace”. È sorprendente
che sperimentazioni di questo tipo siano approvate
dai Comitati Etici in assenza di altri vantaggi ipotizzati
e soggetti a verifica sperimentale.
Il pretesto per condurre studi come questi di solito
è che i medici hanno bisogno di molte alternative
poiché non tutti i pazienti rispondono allo stesso
modo. Ma di nuovo, se le cose stanno così, perché non
usare i trial controllati con placebo in pazienti che non
rispondono adeguatamente ai trattamenti disponibili?
Ma come non risolve questioni metodologiche, l’inclusione di un braccio placebo nei trial di non-inferiorità ancor meno risolve questi problemi etici.
Il placebo non aiuta a distinguere vera e falsa
innovazione
Ci può essere ancora un ruolo per gli studi di
non-inferiorità ed è quando si intravedono potenziali vantaggi per i pazienti o per la comunità in
presenza di una efficacia simile. Uno studio di noninferiorità può essere considerato etico quando un
farmaco simile al suo controllo in termini di efficacia può essere più sicuro, più comodo o più
cost-effective: per esempio un COX-2 inibitore con
minori effetti collaterali di tipo gastroenterico, un
sartano che fa tossire di meno rispetto ad un ACEinibitore, un chelante del ferro disponibile in formulazione orale per i bambini talassemici, un
cerotto agli estrogeni in grado di sostituire la pillola
quotidiana, una combinazione di vaccini, ecc.
Ciò che è importante è che i vantaggi vantati e
la loro ricaduta sui singoli pazienti e/o sulla comunità
siano appropriatamente verificati e documentati,
come normalmente si richiede per l’efficacia. Ma
questo approccio richiede una documentazione di
superiorità, e anche in questo caso è difficile immaginare qualsiasi ruolo per il placebo5: potenziali
Il cattivo uso dei controlli attivi
In ogni caso la soluzione di un problema metodologico (la sensibilità dei trial di non-inferiorità) non
riabiliterebbe un’ipotesi (la non-inferiorità del
farmaco sperimentale) che ha poca o nessuna importanza per i pazienti. Oltre alla scarsa sensibilità, il
problema principale di questi studi è che essi difettano di senso etico9,13. Il problema qui non è
neppure relativo al placebo o al controllo attivo:
questi studi volutamente trascurano l’interesse dei
pazienti per favorire interessi commerciali. Gli studi
di non-inferiorità non garantiscono alcun possibile
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AIFA - Ministero della Salute
88
LA GALLERIA
vantaggi dovrebbero infatti essere stabiliti rispetto
ad un controllo attivo. I vantaggi dovrebbero essere
precisati preliminarmente nel protocollo dello studio
e servire come guida per stabilire un ragionevole
limite di non-inferiorità, ovvero l’eccesso di eventi
clinici considerato tollerabile perché i due prodotti
possano essere ritenuti sufficientemente simili, in
considerazione degli altri potenziali vantaggi ricercati: quante morti in eccesso, o infarti o interventi,
ecc., considereremmo accettabili mentre verifichiamo se il nuovo farmaco sia davvero più sicuro o
meglio tollerato, o più facile da usare, o più economico rispetto al suo controllo?
indipendente indicherebbe anche all’industria di che
tipo di prodotti la salute pubblica ha bisogno, e l’indicazione di quali criteri candidano certi medicinali alla
rimborsabilità da parte del SSN potrebbe essere un
potente stimolo a riorientare la ricerca clinica condotta
dalle aziende.
Conclusioni
In “Cielo e acqua I” di Escher tutto è in divenire…
Così è anche nel mondo della ricerca in cui tutto è
in trasformazione. Ma mentre l’ambiguità delle
opere di Escher può essere spiegata da ciascuno di
noi attraverso la personale interpretazione, quella del
“caso” placebo può essere sciolta solo orientando la
ricerca verso l’indipendenza.
Una possibile soluzione
Molte divergenze sull’uso del placebo o del controllo attivo potrebbero essere ridotte se l’interesse
della salute pubblica fosse costantemente mantenuto quale obiettivo primario. Se la pianificazione
e la conduzione degli studi riflettessero questo
scopo prioritario, anche l’indipendenza intellettuale
dei ricercatori clinici rispetto all’ipotesi da verificare
sarebbe assicurata. Gli interessi economici possono
essere comunque soddisfatti purché vantaggi siano
assicurati a singoli pazienti o alla comunità. A
questo proposito i farmaci non possono essere considerati alla stregua di qualsiasi altro prodotto magnificato al di là dei propri meriti dalla pubblicità.
Il valore dei farmaci dovrebbe consistere solo nel
vantaggio che offrono alla salute pubblica, un vantaggio che dovrebbe richiedere documentazione
oggettiva. I Comitati Etici dovrebbero considerare
attentamente i protocolli degli studi clinici per verificare non solo che nessun danno venga recato ai
pazienti coinvolti nello studio, ma anche che i trial
siano disegnati appropriatamente per dimostrare
qualsiasi prevedibile vantaggio per i pazienti ai
quali il farmaco è destinato dopo l’approvazione.
I fondi pubblici a supporto della ricerca clinica indipendente hanno un ruolo fondamentale nell’aiutare
la comunità scientifica a mantenere la propria indipendenza intellettuale rispetto agli obiettivi prioritari,
che sono l’identificazione dell’ipotesi clinica e l’appropriato disegno dello studio che verifica l’ipotesi. Tali
fondi rendono anche le istituzioni deputate alla salute
pubblica capaci di affrontare temi che non hanno un
diretto interesse commerciale 14. Non ci si può
aspettare che l’industria persegua e finanzi obiettivi
scientifici e di salute pubblica che non sono in sintonia,
e anzi possono essere in contrasto, con i suoi interessi
commerciali. È importante sottolineare che la ricerca
Vittorio Bertele’, Silvio Garattini
Istituto Mario Negri, Milano
Bibliografia
1. Dobrilla G. Placebo e dintorni. Roma: Il Pensiero Scientifico
Editore, 2004: IX-XII.
2. Temple R, Ellenberg SS. Placebo-controlled trials and active-control trials in the evaluation of new treatments. Part
1: ethical and scientific issues. Ann Intern Med 2000; 133:
455–63.
3. Emanuel EJ, Miller FG. The ethics of placebocontrolled
trials. A middle ground. N Engl J Med 2001; 345: 915–9.
4. Lewis JA, Jonsson B, Kreutz G, et al. Placebo controlled
trials and the Declaration of Helsinki. Lancet 2002; 359:
1337–40.
5. The World Medical Association, Inc. The Declaration of
Helsinki, 2000. Disponibile al sito Internet: www.wma.net
6. Anonymous. Drugs in 2001: a number of ruses unveiled.
Prescrire Int 2002; 11: 58–60.
7. Bertele’ V, Torri V, Garattini S. In conclusive messages from
equivalence trials in thrombolysis. Heart 1999; 81: 675–6.
8. Barbui C, Violante A, Garattini S. Does placebo help establish equivalence in trials of new antidepressants? Eur
Psychiatry 2002; 15: 1–6.
9. Garattini S, Bertele’ V. Adjusting Europe’s drug regulation
to public health needs. Lancet 2001; 358: 64–7.
10. Djulbegovic B, Clarke M. Scientific and ethical issues in
equivalence trials. JAMA. 2001; 285: 1206–8.
11. Kupfer DJ, Franck E. Placebo in clinical trials for depression. Complexity and necessity. JAMA 2002; 287: 1853–4.
12. Greene PJ, La Vaque TJ. Postmarketing surveillance and
black box warnings. JAMA 2002; 288: 957-8.
13. Garattini S, Bertele’ V, Li Bassi L. How can research ethics
committees protect patients better? BMJ 2003; 326:
1199–201.
14. Writing group for the women’s health initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in
healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288:
321–33.
R
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
89
ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
“Emergenze in medicina generale”,
una guida sui casi che richiedono un
pronto intervento
Il volume, stampato in 15.000 copie dalla società Edizioni Mediche Scientifiche Internazionali
– EMSI, si articola in 24 capitoli, revisionati e aggiornati in considerazione dei protocolli più recenti redatti in materia.
Gli argomenti trattati nei singoli capitoli costituiscono una panoramica variegata di situazioni,
in cui l’operatore sanitario si può trovare a prestare
un pronto soccorso: resuscitazione, avvelenamenti, infezioni, itteri, disordini della temperatura corporea, dolori articolari, traumi, fino all’assistenza terminale.
Per ciascun tipo di evento patologico sono riportati, sia in termini clinici sia in termini farmacologici, le cause, i sintomi, i segni, le diagnosi.
Molto pratiche risultano le istruzioni per i trattamenti immediati, da adottare in caso di emergenze
di qualsiasi tipo: cardiovascolare, respiratorio, diabetico, gastrointestinale, neurologico, urogenitale,
ostetrico e ginecologico, oculistico, otorinolaringoiatrico, odontoiatrico, psichiatrico, pediatrico.
Il volume “Emergenze in medicina generale”
costituisce, dunque, uno stimolo per esaminare
più a fondo i problemi di emergenza medica che
rappresentano il banco di prova per l’esperienza
degli operatori sanitari che operano nella continuità assistenziale.
Il volume “Emergenze
in medicina generale”,
edito per la seconda volta
in Italia a cura del Prof.
Gianfranco Mazzuoli (Università degli Studi di Roma
“La Sapienza”) e basato
sulla pubblicazione inglese
di Lawrence della Oxford
Medical Publication, si
colloca a pieno titolo fra le
iniziative editoriali che l’Agenzia Italiana del Farmaco
- Ministero della Salute intraprendono ai fini di “una
migliore preparazione e un
continuo aggiornamento
del medico”.
Rivolto, in particolare, agli operatori sanitari che esercitano la loro
attività nell’ambito della continuità assistenziale, questo manuale tascabile rappresenta una
vera guida per le emergenze mediche, da quelle
minori e che occorrono nella pratica clinica, a
quelle che comportano pericoli di vita e richiedono un pronto intervento e una immediata decisione terapeutica.
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AIFA - Ministero della Salute
90
QUESTIONARIO
Questionario per i lettori
Gentile Lettore,
a tre anni dalla “ristrutturazione” del BIF, la Redazione desidera conoscere il livello di gradimento della rivista.
La preghiamo cortesemente di compilare il seguente questionario anonimo e di inviarlo per fax al n. 06 59784657
o per posta al seguente indirizzo: Redazione BIF, Ufficio XIV, AIFA, via Sierra Nevada 60, 00144 Roma.
bif
1. Riceve tutti i numeri del BIF?
o Sì
o No
11. Quali altre riviste di informazione sui farmaci consulta
regolarmente?
2. Legge il BIF?
o Si, tutte le rubriche
o Raramente
o Sì, solo alcuni articoli
o Mai
………………………………………………………………
3. Se non legge il BIF, perché?
o Non interessante
o Non utile per la pratica
professionale
o Non chiaro
o Mancanza di tempo
12. Consulta le riviste internazionali?
o Regolarmente
o Abbastanza spesso
o Talvolta
o Raramente
………………………………………………………………
13. Ritiene di essere aggiornato in merito all’evoluzione
delle conoscenze scientifiche sui farmaci (efficacia,
eventi avversi, nuove terapie) ?
o Molto
o Sufficientemente
o Poco
4. Quali rubriche ritiene di maggiore interesse?
o Editoriale
o ABC degli studi clinici
o Aggiornamenti
o Attività editoriali
o Dalla letteratura
o Farmacoutilizzazione
o Dalla Ricerca alla pratica clinica o Farsi un’idea
o Panorami e percorsi
o La galleria
o Farmacovigilanza
o Nessuna
14. Ritiene di essere aggiornato sugli aspetti normativi/regolatori in materia di farmaci (prescrizione, dispensazione, rimborsabilità)
o Molto
o Sufficientemente
o Poco
5. Ritiene interessante la pubblicazione di numeri monografici (es. Farmaci generici; Note CUF; ecc.)?
o Molto
o Abbastanza
o Poco
15. Ha mai consultato il sito internet dell’AIFA?
o Sì, spesso
o Raramente
o No
6. Come giudica la veste grafica?
o Molto chiara
o Abbastanza chiara
o Poco leggibile
Se sì, ha trovato la consultazione
o Molto
o Abbastanza
semplice
semplice
7. Come giudica i contenuti del BIF?
o Molto chiari
o Troppo tecnici
o Poco tecnici
o Approssimativi
………………………………………………………………
16. Di quali iniziative editoriali tra le seguenti è a conoscenza?
o Guida all’uso dei farmaci
o Guida all’uso dei farmaci per i bambini
o Farmaci e gravidanza
o Clinical Evidence
o FarmacovigilanzaNews
o Prontuario Farmaceutico Nazionale
o Nessuna
9. La lettura del BIF ha dei riflessi pratici sulla Sua professione?
o Sì
o Raramente
o No
17. Quali suggerimenti può fornirci per migliorare il BIF sia
dal punto di vista grafico sia dei contenuti?
10. Quali sono le sue usuali fonti di informazione sui farmaci?
o Riviste/Monografie
o Internet
o Informatori scientifici
o Database bibliografici
o Altro
………………………………………………………………
8. Quali argomenti desidererebbe fossero trattati nel BIF?
………………………………………………………………
………………………………………………………………
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AIFA - Ministero della Salute
✂
o Poco chiari
o Complicata
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
91
2005
AL MINISTERO DELLA SALUTE
FAX N. 06 85084185
Scheda variazione dati anagrafici
NUM. ISCRIZIONE ALL’ALBO .........................................................................................................................................................................
COGNOME / NOME/ ........................................................................................................................................................................................
RAGIONE SOCIALE .............................................................................................................................................................................................
VIA/PIAZZA ..........................................................................................................................................................................................................
CAP.......................... LOCALITÀ..........................................PROV. ..................................................................................................
TEL......................................FAX .........................................COD. FISCALE/P.IVA ..........................................................................
E-MAIL ....................................................................................................................................................................................................................
Dati relativi alla Specializzazione:
¨ Farmacista
¨ Infermiere
¨ Medico
✂
Specializzato in:
¨
Allergologia
¨
Fisioterapia e Riabilitazione
¨
Neurologia
¨
Pneumologia
¨
Anestesiologia
¨
Gastroenterologia
¨
Oculistica
¨
Primo Soccorso
¨
Cardiologia
¨
Geriatria
¨
Odontoiatria
¨
Psichiatria
¨
Chirurgia
¨
Medicina del Lavoro
¨
Oncologia
¨
Radiologia
¨
Dermatologia
¨
Medicina Legale
¨
Ortopedia e Traumatologia
¨
Reumatologia
¨
Ematologia
¨
Medicina Sportiva
¨
Ostetricia e Ginecologia
¨
Altro
¨
Endocrinologia
¨
Nefrologia
¨
Pediatria
Luogo e data ............................
Firma .......................................................................................
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AIFA - Ministero della Salute
92
SCHEDA
Scheda unica di segnalazione
di sospetta reazione avversa
(da compilarsi a cura dei medici o degli altri operatori sanitari e da inviare al Responsabile
di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza)
1
INIZIALI DEL PAZIENTE
2
6
DESCRIZIONE DELLA REAZIONE ED EVENTUALE DIAGNOSI*
DATA DI NASCITA
3
SESSO
4
DATA D’INSORGENZA DELLA REA ZIONE
5
7
ORIGINE ETNICA
CODICE SEGNALAZIONE
GRAVITÀ DELLA REAZIONE:
GRAVE
u DECESSO
u OSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO OSPED.
u INVALIDITÀ GRAVE O PERMANENTE
u HA MESSO IN PERICOLO DI VITA
u ANOMALIE CONGENITE/ DEFICIT NEL NEONATO
NON GRAVE
* se il segnalatore è un medico
8
9
EVENTUALI ESAMI DI LABORATORIO RILEVANTI PER ADR:
riportare risultati e date in cui gli accertamenti sono stati eseguiti
ESITO:
RISOLUZIONE COMPLETA ADR IL __/__/__
RISOLUZIONE CON POSTUMI
MIGLIORAMENTO
REAZIONE INVARIATA O PEGGIORATA
DECESSO IL __/__/__
u dovuto alla reazione avversa
u il farmaco può avere contribuito
10
u non dovuto al farmaco
u causa sconosciuta
AZIONI INTRAPRESE (specificare):
NON DISPONIBILE
In caso di sospensione compilare i campi da 16 a 19
11
FARMACO (I) SOSPETTO (I) nome della specialità medicinale*
INFORMAZIONI SUL FARMACO
A) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________
14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________
B) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________
14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________
C) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________
14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________
* Nel caso di vaccini specificare anche il numero di dosi e/o di richiamo e l’ora della somministrazione
16. IL FARMACO È STATO SOSPESO?
B: u sì u no
C: u sì u no
A: u sì u no
B: u sì u no
C: u sì u no
A: u sì u no
19. SONO RICOMPARSI I SINTOMI DOPO LA RISOMMINISTRAZIONE?
A: u sì u no
18. IL FARMACO È STATO RIPRESO?
20
A: u sì u no
17. LA REAZIONE È MIGLIORATA DOPO LA SOSPENSIONE?
B: u sì u no
C: u sì u no
B: u sì u no
C: u sì u no
INDICAZIONI O ALTRO MOTIVO PER CUI IL FARMACO È STATO USATO:
A:
B:
FARMACO(I) CONCOMITANTE(I), DOSAGGIO, VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DURATA DEL TRATTAMENTO
22
USO CONCOMITANTE DI ALTRI PRODOTTI A BASE DI PIANTE OFFICINALI, OMEOPATICI, INTEGRATORI ALIMENTARI, ECC. (specificare):
23
CONDIZIONI CONCOMITANTI PREDISPONENTI (se il farmaco sospetto è un vaccino riportare l'anamnesi ed eventuali vaccini somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione)
24
QUALIFICA DEL SEGNALATORE
26
28
u MEDICO DI MEDICINA GENERALE
u MEDICO OSPEDALIERO
u SPECIALISTA
DATA DI COMPILAZIONE
CODICE ASL
INFORMAZIONI SULLA SEGNALAZIONE
u PEDIATRA DI LIBERA SCELTA
u FARMACISTA
u ALTRO
25
27
29
R
DATI DEL SEGNALATORE
u NOME E COGNOME
u INDIRIZZO
u TEL E FAX
FIRMA DEL SEGNALATORE
u E-MAIL
FIRMA DEL RESPONSABILE DI FARMACOVIGILANZA
AIFA - Ministero della Salute
✂
21
C:
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
93
2005
Guida alla compilazione della
scheda di segnalazione
Premessa
Compilazione
La segnalazione spontanea è una comunicazione
relativa all’insorgenza di una reazione avversa che si
sospetta si sia verificata dopo l’assunzione di un farmaco. È uno strumento semplice, pratico ed economico applicabile a tutte le tipologie di pazienti e a
tutti i farmaci, che consente di rilevare potenziali segnali di allarme. A tal fine la qualità e la completezza
delle informazioni riportate sono fondamentali. La
qualità dell’informazione è determinata dalla congruità dei dati, dalla loro completezza e dalla precisione con cui sono riportati. Ogni sezione della
scheda ha una ragione di esistere e dovrebbe essere
adeguatamente compilata.
Una scheda incompleta non consente di valutare il nesso di causalità tra farmaco e reazione.
Indipendentemente dall’algoritmo che verrà
usato non si può fare a meno di conoscere la relazione temporale, se esistono o meno spiegazioni
alternative sia per quanto riguarda le condizioni
cliniche che per quanto riguarda l’utilizzo di altri
prodotti, e cosa ha determinato la sospensione del
farmaco ritenuto sospetto.
È stata quindi eliminata la differenziazione in
campi obbligatori e facoltativi, prevista nel precedente modello, in quanto essa poteva portare
ad una compilazione parziale che non consentiva
di fatto la valutazione del nesso di causalità tra
farmaco e reazione.
Infine è predisposto un unico modello di
scheda per segnalare le sospette reazioni avverse a
tutti i farmaci inclusi i vaccini. I vaccini sono
infatti soggetti al doppio monitoraggio della farmacovigilanza (come per tutti i farmaci) e della
prevenzione, con il principale obiettivo di identificare e correggere rapidamente eventuali errori
nel programma di immunizzazione al fine di garantire, in modo più efficiente e più sicuro, quel
diritto alla salute rappresentato dalle vaccinazioni.
L’adozione di un modello unico di scheda, che
tiene conto degli standard internazionali, semplifica la segnalazione di reazione avversa a
vaccino, limita i possibili duplicati e velocizza le
operazioni di inserimento in banca dati essendo
previsto il suo invio al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria.
Vengono di seguito riportate alcune motivazioni relative all’esistenza dei diversi campi che
dovrebbero essere tenute in considerazione
durante la compilazione.
Paziente e data di insorgenza: i dati di
questa sezione sono importanti per l’identificazione
del caso ed il riconoscimento di duplicati (insieme alle
informazioni su farmaco e reazione).
Per motivi di privacy non è possibile scrivere per
esteso il nome e cognome del paziente; sarà comunque
sufficiente riportare prima la lettera iniziale del nome
seguita dalla lettera iniziale del cognome. L’indicazione della data di nascita, invece che dell’età,
risulta essere particolarmente importante in caso di segnalazioni di reazioni avverse a vaccino: infatti, le
vaccinazioni dell’età evolutiva vengono somministrate, di norma, ad età prestabilite. Le iniziali,
insieme alla data di nascita, consentono di distinguere i casi, operazione necessaria soprattutto in
occasione di segnalazioni di cluster di reazioni avverse
da vaccini derivanti da una stessa struttura.
Inoltre la data di insorgenza della reazione insieme
alle date di inizio e fine terapia sono indispensabili
perché consentono di stabilire la correlazione temporale tra assunzione del farmaco e reazione avversa.
Il campo codice della reazione va compilato dal responsabile di farmacovigilanza dopo l’avvenuto inserimento della scheda in banca dati.
Reazione: la compilazione di questo campo è ovviamente fondamentale, oltre alla descrizione della
reazione è prevista anche la sua diagnosi ed i risultati
di eventuali accertamenti diagnostici. È opportuno che
tale descrizione avvenga nel modo più chiaro e meno
fantasioso possibile considerato che la descrizione
dovrà poi essere interpretata e codificata da un altro
operatore all’atto dell’inserimento della scheda in
banca dati. Nel caso di segnalazione di reazioni
avverse a vaccini è necessario riportare anche l’orario
di insorgenza della reazione. Di seguito sono riportati
alcuni suggerimenti relativi alla descrizione delle
reazioni da vaccino e alla definizione di caso.
Nella sezione “esami di laboratorio e strumentali”
vanno riportati i risultati, rilevanti ai fini della
reazione avversa, degli esami effettuati e possibilmente
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GUIDA
ministrazione ed il numero di dose (I, II III o di richiamo). Inoltre vanno specificati il lotto e la data di
scadenza.
Non va tralasciata l’indicazione terapeutica per la
quale il farmaco è stato assunto: da tale indicazione potrebbero emergere spiegazioni alternative all’insorgenza della reazione osservata che potrebbe essere in
realtà un aspetto della patologia trattata. Anche le indicazioni vanno riportate nel modo più preciso possibile
tenendo presente la classificazione internazionale delle
malattie (ICD IX: international classification disease).
Condizioni predisponenti: la disponibilità di
queste informazioni consente di accertare la presenza o
meno di cause alternative al farmaco nel determinare
la reazione avversa. In particolare nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare i dati anamnestici, la storia clinica e farmacologica
rilevante. È opportuno anche specificare la sede dove è
avvenuta la vaccinazione: ASL, studio privato, scuola,
altro (specificare) ed il sito di inoculo del vaccino.
Farmaci concomitanti: l’informazione di
eventuali farmaci concomitanti va acquisita soprattutto in relazione alle possibili interazioni. Nell’apposita sezione andrebbero riportate anche le altre possibili interazioni con integratori alimentari, prodotti erboristici, ecc. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare anche i vaccini
somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione.
Fonte e segnalatore: il segnalatore deve essere
chiaramente identificabile, anche se i suoi dati sono tutelati, in primo luogo perché spesso c’è la necessità di
contattare il segnalatore per chiarimenti o follow-up ed
inoltre perché non sono accettabili schede anonime.
Qualora la fonte venga riportata come “Altro” deve
essere specificata chiaramente la tipologia di segnalatore.
le date a cui si riferiscono. La sola citazione dell’esame
senza conoscere il risultato non è dirimente.
È importante anche precisare se la reazione è stata
trattata e come. Il segnalatore può allegare alla scheda
eventuali referti, lettere di dimissioni ospedaliera, relazioni cliniche rispettando comunque la tutela della
privacy del paziente.
Gravità: l’importanza di una reazione avversa
varia anche in relazione alla sua gravità; va ricordato
che la gravità non deve essere stabilita su base soggettiva per cui non hanno senso le affermazioni:
media gravità o gravità moderata, ecc.
Una reazione è grave solo se:
• è fatale
• ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione
• ha provocato invalidità grave o permanente
• ha messo in pericolo la vita del paziente.
Sono da considerare gravi anche le anomalie congenite e i difetti alla nascita in neonati le cui madri
avevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza.
In questo ultimo caso la scheda sarà compilata con
i dati della madre, ma alla scheda stessa dovrà essere
allegata un’accurata relazione clinica che oltre ai dati
anamnestici dettagli la reazione a carico del feto o del
neonato e l’esito della stessa.
Esito: analogamente alla gravità è importante riportare l’esito della reazione facendo attenzione alle
voci poste al di sotto dell’esito “decesso”: infatti ad
esempio le frasi “il farmaco può aver contribuito” oppure “ non dovuto al farmaco” sono relativi ai casi fatali. Nel campo “esito” andranno riportate anche le
date di guarigione o di decesso.
Farmaco sospetto: è importante riportare il
nome commerciale del farmaco e non solo il principio
attivo, sia per consentire eventuali accertamenti legati
alla produzione dello stesso sia per consentire alle
aziende farmaceutiche titolari del farmaco sospetto di
assolvere ai numerosi obblighi di farmacovigilanza
nazionale ed internazionale previsti dalla legge.
Inoltre nel caso dei farmaci generici, al nome del
principio attivo deve essere aggiunto il nome dell’azienda. Senza questa informazione non sarà possibile
procedere all’identificazione del medicinale coinvolto.
Deve essere indicato il dosaggio e non solo l’unità
posologica (infatti per un dato farmaco potrebbero ad
esempio esserci compresse da 250, 500 o 1000 mg).
In questa sezione è importante fornire anche le
informazioni relative all’eventuale miglioramento
della reazione avversa dopo la sospensione del
farmaco e quando disponibile anche il dato sulla risomministrazione del farmaco (rechallenge).
Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a
vaccini è necessario riportare anche l’ora della som-
Per le reazioni gravi, tanto più se non previste
nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
(RCP) o per le quali l’esito non è conosciuto al
momento della segnalazione stessa, è opportuno
far seguire la segnalazione iniziale da un aggiornamento sul caso.
La scheda compilata va inviata al responsabile
di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza per i successivi adempimenti ai sensi
del D.lgs. 95/2003.
Per approfondimenti sulla Farmacovigilanza si
rimanda alla lettura del volume IX di EudraLex disponibile all’indirizzo:
http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/in
dex.htm
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 2
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2005
Suggerimenti relativi alla descrizione
di sospetta reazione avversa a vaccino
Locale, nel punto di inoculo
¨ reazione locale estesa
¨ ascesso sterile
¨ ascesso settico
¨ necrosi/ulcerazione
¨ anestesia/parestesia
¨ altro_______________________
Generale
¨ adenopatia
¨ artralgia
¨ artrite cronica
¨ anestesia/parestesia
¨ convulsioni afebbrili
¨ convulsioni febbrili
¨ encefalopatia
¨ iperpiressia 39,5° C
¨ ipersensibilità immediata:
specificare___________________
¨ altre manifestazioni ipersensibilità
specificare___________________
≥
¨ ipotonia - iporesponsività
¨ meningite/encefalite
¨ neurite brachiale
¨ pianto persistente
¨ paralisi flaccida acuta
¨ porpora trombocitopenica
¨ shock anafilattico
¨ S. di Guillan Barrè/
poliradicoloneurite
¨ vomito e/o diarrea gravi
¨ altro_______________________
DEFINIZIONI DI CASO
Anestesia/parestesia: vanno segnalate le condizioni che perdurino per più di 24 ore.
Artrite cronica: può essere presa in considerazione in un soggetto senza storia di artropatia nei 3 anni precedenti la vaccinazione sulla base di: comparsa di segni di
artrite acuta (gonfiore articolare) che sia insorta tra i 7 e i 42 giorni seguenti la vaccinazione antirosolia; persistenza di segni obiettivi di artrite intermittente o continua
per più di 6 mesi dopo la vaccinazione; risposta anticorpale al virus della rosolia. L’artralgia o rigidità articolare senza gonfiore non è considerata artrite cronica.
Convulsioni: attacchi di spasmi tonico-clonici, o di altri attacchi epilettici dell’infanzia (es: spasmi infantili, tic di saalam) con durata variabile da alcuni minuti a più di
15 minuti, in assenza di lesioni neurologiche preesistenti. A seconda della temperatura corporea, le convulsioni vanno distinte in: febbrili (temperatura 38° C) o afebbrili.
≥
Encefalite: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 1-4 settimane dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato da convulsioni, alterazione dello
stato di coscienza, cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, che non si risolvano entro 24 ore, accompagnati da segni di infiammazione
cerebrale, con evidenti alterazioni del liquor, in assenza di altre cause dimostrabili.
Encefalopatia: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 72 ore dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato da due o più dei seguenti sintomi: (I) convulsioni,
(II) alterazione dello stato di coscienza e/o cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, (III) segni neurologici focali che non si risolvano entro 24 ore.
Ipotonia-iporesponsività: nei bambini di età inferiore a 24 mesi, episodi che si manifestano con diminuzione o perdita acuta del tono muscolare, perdurante
per almeno 10 minuti, accompagnata da cianosi o pallore, o da mancata risposta agli stimoli ambientali, o da torpore prolungato, o da arresto respiratorio, in un
periodo di tempo compreso tra 0 e 24 ore dalla vaccinazione. Da non confondere con lipotimia o con stato post-convulsivo.
Manifestazioni ipersensibilità immediata: orticaria, rinite, asma, broncospasmo, edema della glottide, angioedema, che si manifestino entro pochi minuti dalla
somministrazione del vaccino, in assenza di stato di shock .
Meningite/Encefalite: quadro clinico di meningite, con insorgenza entro 15 gg dalla somministrazione del vaccino; la sintomatologia può essere sfumata e subdola,
oppure molto simile a quella dell’encefalite: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 1-4 settimane dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato
da convulsioni, alterazione dello stato di coscienza, cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, che non si risolvano entro 24 ore, accompagnati da segni di infiammazione cerebrale, con evidenti alterazioni del liquor, in assenza di altre cause dimostrabili.
Neurite brachiale: quadro clinico con insorgenza entro 2-28 giorni dalla somministrazione di vaccini tossoide tetanico caratterizzato da disfunzione limitata all’estremità superiore del plesso brachiale (tronco, dermatomeri) senza coinvolgimento di altre strutture del sistema nervoso periferico (radice nervosa o singolo nervo
periferico) o centrale (midollo spinale). Un dolore profondo, continuo, spesso severo alla spalla e alla radice del braccio annuncia di solito la comparsa della condizione. Il dolore è seguito, a distanza di giorni o di settimane, da debolezza o atrofia dei gruppi muscolari dell’estremità prossimale. La perdita di sensibilità può
accompagnare il deficit motorio, mentre la debolezza è un dato necessario perché sia fatta la diagnosi. La neurite può essere presente sia dallo stesso lato sia dal lato
opposto rispetto al punto in cui è stata eseguita l’iniezione; talvolta è bilaterale, colpendo entrambe le radici degli arti superiori.
Paralisi flaccida acuta: paralisi flaccida ad inizio improvviso che si manifesti in un periodo di tempo compreso tra 4 e 30 giorni dalla somministrazione di OPV
nel soggetto vaccinato e tra 4 e 75 giorni in un contatto persistente anche dopo 60 giorni dal suo manifestarsi.
Pianto persistente: pianto inconsolabile che si prolunghi ininterrottamente per un periodo superiore alle 3 ore, durante il quale il bambino non si alimenta
e non dorme, oppure pianto o grido di alta o inconsueta tonalità.
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Porpora trombocitopenica: quadro clinico con insorgenza entro 2 mesi dalla somministrazione di vaccini contenenti il virus morbilloso caratterizzato da una conta
piastrinica sierica inferiore a 50.000/ml. La porpora trombocitopenica non include casi di trombocitopenia associate ad altre cause come ipersplenismo, disordini
autoimmunitari (compresi alloanticorpi da pregresse trasfusioni), mielodisplasie, malattie linfoproliferative, trombocitopenia congenita o sindrome emoliticouremica; non include casi di porpora trombocitopenica immune mediati, per esempio, da infezioni virali o fungine, da tossine o da farmaci nè casi di trombocitopenia associati a coagulazione intravasale disseminata come si osservano nelle infezioni batteriche o virali.
Reazione locale estesa: area di arrossamento, indurimento, tumefazione con diametro superiore a 5 cm, estesa fino alla radice dell’arto.
Shock anafilattico: reazione allergica con stato di shock (insufficienza circolatoria, ipotensione arteriosa, polsi periferici deboli o assenti, alterazione del livello di
coscienza, sudorazione) con o senza broncospasmo e/o laringospasmo o edema della glottide, che si manifesti immediatamente dopo l’inoculazione del vaccino.
Sindrome di Guillain-Barrè/poliradicoloneurite: paralisi flaccida ad inizio acuto, simmetrica, ascendente, rapidamente progressiva, con perdita di sensibilità periferica, in assenza di iperpiressia. L’esame del liquor evidenzia dissociazione albumino-citologica. L’associazione a vaccino è ritenuta certa o probabile in caso di
Sindrome di Guillain-Barrè insorta entro 60 giorni dalla somministrazione del vaccino.
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Glossario
EER (Experimental Event Rate)
Numero di eventi osservato nel gruppo randomizzato al trattamento in sperimentazione diviso per il numero totale di soggetti inclusi nel
gruppo in trattamento.
CER (Control Event Rate)
Numero di eventi osservato nel gruppo di controllo diviso per il numero totale di soggetti
inclusi nel gruppo di controllo.
IC 95% (Intervallo di confidenza 95%)
Il concetto di base è che gli studi (RCTs, metaanalisi) informano su un risultato valido per il
campione di pazienti preso in esame, e non
per l’intera popolazione; l’intervallo di confidenza al 95% può essere definito (con qualche
imprecisione) come il range di valori entro cui
è contenuto, con una probabilità del 95%, il
valore reale, valido per l’intera popolazione di
pazienti.
➤ INDICATORI DI RIDUZIONE DEL RISCHIO
DI EVENTI SFAVOREVOLI
mentazione e la probabilità nei pazienti di controllo. È un altro indice di riduzione relativa del
rischio di un evento nei pazienti randomizzati al
trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli, e corrisponde alla formula:
[EER / (1 – EER)] / [CER / (1 – CER)].
OR è rappresentativamente uguale a RR se il
rischio di base nei controlli è basso (<10%); se il
rischio di base è alto, OR tende a valori costantemente più lontani dall’unità rispetto a RR.
➤ INDICATORI DI AUMENTO DELLA
PROBABILITÀ DI EVENTI FAVOREVOLI
ABI (Absolute Benefit Increase)
Aumento assoluto del beneficio terapeutico nei
pazienti randomizzati al trattamento sperimentale rispetto ai controlli. Corrisponde alla formula: [EER – CER].
NNT (Number Needed to Treat)
Numero di pazienti da trattare per ottenere un
beneficio
terapeutico
in
un
paziente.
Corrisponde alla formula: [1/ABI].
ARR (Absolute Risk Reduction)
Riduzione assoluta del rischio di un evento sfavorevole nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto a quelli di controllo. Corrisponde alla formula: [CER – EER].
RBI (Relative Benefit Increase)
Aumento relativo del beneficio terapeutico nei
pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli. RBI corrisponde
alla formula: [EER – CER]/CER.
NNT (Number Needed to Treat)
Numero di pazienti che devono essere trattati
per prevenire un evento. Corrisponde alla formula: [1/ARR], arrotondando per eccesso al
numero intero.
➤ INDICATORI DI AUMENTO DEL RISCHIO DI
RR (Relative Risk)
È il rapporto tra il rischio nel gruppo dei trattati
(EER) ed il rischio nel gruppo di controllo (CER).
[RR = EER/CER].
RRR (Relative Risk Reduction)
Riduzione relativa del rischio di un evento sfavorevole nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli.
Corrisponde al rapporto: [CER – EER]/CERx100.
OR (Odds Ratio)
Rapporto fra la probabilità di un evento nei
pazienti randomizzati al trattamento in speri-
EVENTI SFAVOREVOLI
ARI (Absolute Risk Increase)
Aumento assoluto del rischio di una reazione
avversa nei pazienti che ricevono il trattamento
sperimentale rispetto ai controlli. ARI corrisponde alla formula: [EER – CER].
NNH (Number Needed to Harm)
Numero di pazienti che devono sottoporsi al
trattamento perché si manifesti una reazione
avversa. Corrisponde alla formula: [1/ARI] arrotondando per eccesso al numero intero.
RRI (Relative Risk Increase)
Aumento relativo del rischio di una reazione
avversa nei pazienti che ricevono il trattamento
in sperimentazione rispetto ai controlli.
Corrisponde alla formula: [EER – CER ]/CER.