vivenza di pazienti malati di cancro trattat

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EDITORIALE
DALLA
LETTERATURA
Sono stati pubblicati molti articoli – sulla stampa specializzata e non – in merito alla terapia oncologica del prof.
Luigi Di Bella. Abbiamo corso il rischio per un periodo, tanto è stato il clamore sollevato, di smarrire l’unico riferimento possibile: la verifica scientifica della validità della terapia.
L’iniziativa del Ministero della Sanità che ha promosso uno studio clinico controllato sulla terapia Di Bella ha avuto
il merito di riportare la questione sul suddetto piano.
Anche questo articolo sulla sopravvivenza dei pazienti malati di cancro ai quali è stata somministrata la Multiterapia Di Bella (MDB), comparso su Cancer del novembre 99, contribuisce ulteriormente a fare chiarezza sul reale valore scientifico della MDB. Lo riportiamo per intero, accompagnato da un editoriale di commento di Paul Calabresi
(v. pag. 24-25), autorevole oncologo americano e presidente della Commissione Internazionale che ha curato la
supervisione della sperimentazione clinica della MDB, organizzata dall’Istituto Superiore di Sanità.
Risultati di un’indagine retrospettiva sulla sopravvivenza di pazienti malati di cancro trattati con la
Multiterapia Di Bella
(Results from a historical survey of the survival of cancer patients given Di Bella
Multitherapy. Cancer 1999;86:2143-9)
Eva Buiatti, Centro di Documentazione per la Salute, Servizio Sanitario Regionale, Regione Emilia Romagna
Stefania Arniani, Centro di Documentazione per la Salute, Servizio Sanitario Regionale, Regione Emilia Romagna
Arduino Verdecchia, Istituto Superiore di Sanità, Laboratorio d’Epidemiologia e Biostatistica, Roma
Lorenzo Tomatis, Istituto per l’Infanzia Burlo Garofalo, Direzione Scientifica, Trieste
Registri Tumori italiani: Registro Tumori del Piemonte, Roberto Zanetti; del
Veneto, Lorenzo Simonato; di Trieste, Giorgio Stanta; della Liguria,
Marina Vercelli; della Lombardia, Paolo Crosignani; di Parma, Vincenzo Delisi; di Modena, Lucia Mangone; di Ferrara, Stefano Ferretti; della
Romagna, Fabio Falcini; della Toscana, Alessandro Barchielli; di Macerata, Franco Pannelli; di Latina, Ettore Conti; di Ragusa, Lorenzo Gafà;
del Registro Nazionale Tumori delle Ossa dell’Istituto Rizzoli di Bologna, Piero Picci; del FONOP, Giovanni Paolucci.
Col patrocinio dell’Istituto Superiore di Sanità di Roma, nell’ambito del
sostegno finanziario concesso dal Ministero della Sanità per gli studi concernenti la valutazione della Multiterapia Di Bella.
Gli autori ringraziano il prof. Luigi Di Bella e il suo staff per aver consentito l’accesso libero e incondizionato agli archivi dei suoi pazienti.
Abstract
Introduzione. I mass media italiani hanno dato ampio risalto al
successo ottenuto da una terapia alternativa impiegata per il trattamento di un certo numero di pazienti malati di cancro sviluppata dal
prof. Luigi Di Bella, un medico modenese. Nel 1998 il Ministero
della Sanità, spinto da considerevoli pressioni pubbliche, ha deciso
di promuovere alcuni studi per valutarne l’efficacia.
Metodi. E’ stato eseguito un follow up nei pazienti oncologici
trattati nel periodo 1971-1997 dal prof. Di Bella e registrati nel suo
archivio. I casi identificati sono stati ricercati presso i Registri
Tumori della zona di residenza al fine di accertarne la diagnosi, la
data di incidenza e lo stato in vita. La sopravvivenza di questi casi
è stata confrontata con quella di analoghi casi di pazienti oncologici estratti dalla banca dati dello studio nazionale ITACARE ed
appaiati individualmente. Sono state quindi calcolate le curve di
BIF Mar-Apr 2000 - N. 2
sopravvivenza (metodo Kaplan-Meier) per tutti i pazienti oncologici adulti combinati e per le principali sedi, nonché per i bambini
affetti da leucemia. L’omogeneità delle curve di sopravvivenza nei
due gruppi è stata valutata utilizzando il log rank test.
Risultati. Dopo diverse esclusioni, sono stati inclusi nello studio
314 pazienti. Il follow up è stato completato per il 79% di essi, soltanto quattro pazienti erano stati curati esclusivamente con la Multiterapia Di Bella (MDB) e, di questi quattro, solo uno era ancora
vivo due anni dopo la diagnosi. La sopravvivenza a cinque anni per
i bambini affetti da leucemia e per i pazienti oncologici adulti era in
entrambi i casi del 29,4%. La sopravvivenza a cinque anni era significativamente inferiore rispetto ai soggetti di controllo tratti dalla
bancadati ITACARE per i pazienti affetti da leucemia infantile, carcinoma della mammella femminile, leucemia dell’adulto e per tutti
i tumori combinati. Ventisette pazienti ai quali era stata somministrata la MDB sono sopravvissuti dieci o più anni dopo la diagnosi.
Solo per tre di questi soggetti si poteva parlare di una lunga sopravvivenza inaspettata.
Conclusioni. I risultati di questa serie non offrono alcuna evidenza che la MDB influisca positivamente sulla sopravvivenza dei
pazienti oncologici.
Introduzione
In molti paesi, sono state avanzate diverse proposte
di terapie antitumorali miracolose, non basate sulla evidenza scientifica. Alcune di esse hanno incontrato l’approvazione entusiasta dell’opinione pubblica e della
stampa locali. Recentemente, i mass media italiani
hanno dato ampio risalto al successo ottenuto da una
terapia alternativa impiegata per il trattamento di un
certo numero di pazienti malati di cancro sviluppata da
un medico modenese, il prof. Luigi Di Bella. La terapia
del prof. Di Bella (conosciuta come Multiterapia Di
Bella, MDB) è un cocktail di somatostatina (o il suo
17
DALLA LETTERATURA
equivalente sintetico octeotride), melatonina, una
sospensione di β-carotene, α-tocoferolo e acido retinoico, bromocriptina, ciclofosfamide in piccole dosi,
vitamina D e acido ascorbico. La stampa quotidiana ha
riferito che il prof. Di Bella avrebbe curato con successo circa 10.000 pazienti oncologici su base ambulatoriale privata. In Italia molti medici, per lo più medici
generici, si sono considerati “fautori della MDB” e
hanno somministrato la terapia a pazienti oncologici.
Tuttavia, in seguito alla richiesta del Ministero della
Sanità di produrre documentazione sui pazienti, vennero consegnati soltanto 39 dossier clinici, nessuno dei
quali conteneva convincenti evidenze di successo. Inoltre, la stampa scientifica internazionale ha riportato
diverse volte informazioni sul “caso Di Bella”. Nel
gennaio 1998, il Ministero della Sanità, spinto dalla
considerevole pressione pubblica, ha deciso di iniziare
una serie di sperimentazioni cliniche di fase II e di
intraprendere uno studio storico sulla sopravvivenza
dei pazienti trattati dal prof. Di Bella. I risultati dello
studio storico vengono di seguito presentati.
Materiali e metodi
E’ stato possibile realizzare questo studio grazie alla
collaborazione del prof. Di Bella che ha consentito
l’accesso all’archivio contenente la documentazione
clinica dei pazienti trattati a Modena.
Nel 1991-1992 alcune succinte informazioni individuali sui pazienti del prof. Di Bella trattati nel periodo
precedente sono state informatizzate dai suoi collaboratori. Da allora in poi, i nuovi casi sono stati sistematicamente aggiunti alla banca dati fino al mese di giugno del
1997. Questa banca dati corrisponde ad un archivio cartaceo in quasi il 100% dei casi. Le informazioni computerizzate si limitano al numero di identificazione, nome,
cognome, data di nascita, residenza e tipo di malattia,
con un livello di accuratezza variabile. Tuttavia, attraverso il numero d’identificazione è possibile individuare
per ogni soggetto il dossier cartaceo contenente ulteriori
informazioni personali e cliniche. La qualità di questa
documentazione varia, passando da dossier completi che
riportano le procedure diagnostiche e terapeutiche seguite dal soggetto a frammentari appunti scritti a mano.
I dati computerizzati sono stati utilizzati per individuare i casi oncologici. Questi ultimi sono stati quindi
ricercati negli archivi dei Registri Tumori attivi in Italia, al fine di verificare le seguenti informazioni: data
d’incidenza, diagnosi (sito tumorale e tipo istologico) e
stato in vita.
Lo studio ha incluso tutti i pazienti che presentavano
una diagnosi di neoplasia residenti in un’area nella quale
era attivo un Registro Tumori o era comunque possibile
che un Registro Tumori eseguisse il follow up. Inoltre,
per tutti i casi di leucemia infantile e tumore primitivo
delle ossa, le informazioni sono state tratte, indipendentemente dal luogo di residenza, dal registro nazionale
dei tumori ossei (Istituto Rizzoli di Bologna) e dall’archivio del FONOP (Gruppo Operativo Nazionale
per i tumori pediatrici). I dossier inclusi nello studio
sono stati inizialmente 3.076, riferiti a pazienti che
18
avevano avuto contatto con il prof. Di Bella dall’inizio del 1971 al giugno 1997. I pazienti che presentavano una diagnosi diversa da neoplasia maligna o che
non presentavano diagnosi sono stati esclusi (n = 565
e n = 988 rispettivamente, totale = 1.553, 50,5%),
lasciando 1.523 casi di possibili neoplasie. Inoltre sono
stati esclusi tutti coloro che risiedevano nelle aree non
coperte dai Registri Tumori italiani (n = 918), tranne che
per i casi di leucemia infantile o tumore primitivo dell’osso. Questa esclusione, basata sul luogo di residenza,
non è ritenuta rilevante rispetto ai risultati dello studio.
Gli archivi cartacei individuali dei rimanenti 605
pazienti sono stati esaminati da uno degli autori
(dott.ssa E. Buiatti). In 291 casi (48,1%) gli archivi non
contenevano alcuna documentazione sulla MDB e pertanto anche questi sono stati esclusi dallo studio.
Il follow up per i restanti 314 pazienti è stato completato il 30 marzo 1998.
Per ogni paziente sono state ricercate le seguenti
informazioni:
• data d’incidenza;
• diagnosi, tipo istologico, diffusione della malattia al
momento della diagnosi (in un sottoinsieme);
• terapie diverse dalla MDB (classificate come terapie
chirurgiche, chirurgia palliativa, medica, radiologica
o altro);
• data del primo incontro con il prof. Di Bella;
• farmaci prescritti nell’ambito della MDB;
• data dell’ultimo incontro con il prof. Di Bella;
• stato in vita alla fine del follow up.
Tutte queste informazioni sono state ricercate nei
dossier cartacei individuali degli archivi Di Bella e nei
corrispondenti archivi dei Registri Tumori. Le informazioni relative allo stato in vita, se mancanti, sono state
verificate anche presso il Comune di ultima residenza.
Quando le informazioni erano disponibili da più di una
fonte e presentavano discordanze, si è fatto riferimento
a quelle fornite dai Registri Tumori. Il follow up è stato
completato per 248 pazienti (79%). La situazione della
documentazione esaminata nello studio è illustrata
nella Figura 1. Curve di sopravvivenza di KaplanMeier sono state calcolate per tutti i tumori combinati
negli adulti e per i casi di leucemia infantile.
Nella banca dati ITACARE (che riunisce la casistica
dei Registri Tumori italiani) sono raccolti in forma anonima tutti i casi di tumore registrati in Italia dall’inizio
dell’attività dei Registri Tumori al 1992. Per ognuno
dei pazienti MDB si è provveduto all’abbinamento con
un massimo di quattro casi selezionati casualmente
dalla banca dati ITACARE, con l’obiettivo di confrontare il tasso di sopravvivenza dei casi MDB con quello
dei casi dei Registri Tumori italiani.
I criteri di abbinamento sono definiti come segue:
• occorrenza del tumore nello stesso sito o sub-sito
(classificazione internazionale delle malattie, a quattro cifre, IX versione - ICDIX);
• stesso sesso;
• età più o meno cinque anni (classi d’età di dieci anni
per i siti tumorali meno frequenti) a cui apparteneva il
paziente MDB;
BIF Mar-Apr 2000 - N. 2
DALLA LETTERATURA
• periodo della diagnosi entro un anno e mezzo (tre anni
per i siti tumorali meno frequenti);
• vivente alla data in cui i pazienti MDB iniziarono la
terapia.
Sono stati esclusi dall’abbinamento i pazienti per i
quali mancavano informazioni essenziali (8%) nonché coloro che presentavano una condizione benigna,
un comportamento tumorale incerto, o una sede
tumorale non specificata (8%). Inoltre, l’abbinamento è stato impossibile per il 13% dei pazienti, essenzialmente affetti da tumori non comuni. Il numero
finale di pazienti inclusi in questa analisi è stato quindi 176.
152 pazienti sono stati appaiati con 4 casi, e i rimanenti 24 pazienti sono stati appaiati con 1-3 casi (in media 2,1
casi oncologici per ogni paziente). I risultati presentati qui
si riferiscono a tutto il gruppo di 176 pazienti MDB completamente o parzialmente appaiati.
Le stime di sopravvivenza sono state eseguite secondo il metodo Kaplan–Meier applicato ai dati di sopravvivenza rispettivamente del gruppo di pazienti MDB e
del gruppo di controllo costituito dai casi selezionati
dalla banca dati ITACARE, per i siti tumorali analizzati e per la loro combinazione. L’omogeneità delle curve
di sopravvivenza dei due gruppi è stata testata utilizzando il log rank test.
Risultati
Descrizione dei pazienti e della MDB
Soltanto 4 pazienti risultavano essere stati trattati
con la MDB come prima ed unica scelta terapeutica. I
pazienti erano i seguenti:
• un paziente con leucemia mieloide cronica diagnosticata nel 1978 all’età di 31 anni, che è deceduto nell’agosto 1981;
• un paziente con adenocarcinoma al fegato diagnosticato nel novembre 1990 all’età di 65 anni, che è deceduto nel maggio 1991;
• un paziente con adenocarcinoma colorettale (della
valvola ileocecale, con diagnosi di probabile metastasi epatica) diagnosticato nel novembre 1994 all’età di
47 anni, che è deceduto nel novembre 1995;
• un paziente con carcinoma polmonare diagnosticato
clinicamente nel marzo 1996 all’età di 75 anni, vivo
alla fine del follow up (marzo 1998).
Tutti gli altri pazienti risultavano essersi sottoposti a
terapie antineoplastiche (soprattutto chirurgia e chemioterapia) prima di iniziare la MDB, e alcuni di loro
non hanno interrotto tali terapie durante la MDB.
I farmaci effettivamente prescritti nell’ambito del
metodo MDB si sono ampiamente modificati nel
corso degli anni. La somatostatina, considerata essenziale dal prof. Di Bella, è stata prescritta in maniera
Figura 1. Status della documentazione esaminata nello studio
Pazienti potenziali secondo
l’affermazione
di L. Di Bella: 10.000
Casi nell’archivio
(gen. '71 -giu. '97): 3.076
Casi di neoplasia registrati: 1.523
Casi esistenti nelle aree del registro,
tutte le leucemie infantili e i
casi di neoplasie alle ossa: 605
Pazienti valutabili: 314
Esclusi
diagnosi diversa dal cancro: 565
senza diagnosi: 988
Esclusi
forme di cancro diverse dalla leucemia
infantile e neoplasie alle ossa o non appartenenti
alle aree dei Registri Tumori: 918
Esclusi per assenza di documentazione
sulla MDB:291
Pazienti perduti al follow up: 66
Pazienti in follow up: 248
BIF Mar-Apr 2000 - N. 2
19
DALLA LETTERATURA
sistematica soltanto a partire dal 1989 (nessun caso
trattato prima del 1979, poi il suo uso è aumentato progressivamente fino a raggiungere l’80% dei pazienti).
Soltanto la melatonina è stata usata per il 90% dei
pazienti durante l’intero periodo, mentre la sospensione di provitamine e derivati vitaminici è stata utilizzata per la maggioranza dei pazienti solo nel corso degli
ultimi dieci anni (il 2% dei pazienti nel 1971-1979, il
70% dei pazienti nel 1989-1997). La ciclofosfamide,
anch’essa dichiarata essenziale, è stata usata per il trattamento di circa il 20% dei pazienti nei primi anni
(1971-1979) e del 50% dei pazienti nel restante periodo. La bromocriptina, l’acido ascorbico e la vitamina
D non sono mai stati usati in più del 50% dei casi. Il
numero di farmaci prescritti ad ogni paziente variava
da 2 a 14.
Tabella 1. Pazienti trattati con la MDB suddivisi per età e sesso
Età (anni)
Sesso
0-14
15-64
65 ed oltre
Mancanti
Totale
Maschi
22
76
28
5
131
Femmine
21
74
20
2
117
Totale
43
150
48
7
248
Nella Tabella 1 viene mostrata la distribuzione dei
pazienti per età e sesso. I bambini sono 43 (il 17,3% dei
casi); quasi tutti i bambini (84%) iniziarono la MDB nel
primo periodo (1971-1984).
Nella Tabella 2 la casistica è suddivisa per localizzazione del tumore per le sedi rappresentate da 10
o più casi, e secondo il periodo in cui fu iniziata la
MDB (1971-1984, 1985-1997). Tra i bambini, 39
(91%) presentavano una leucemia acuta. Gli altri
tumori infantili erano: 1 morbo di Hodgkin (HD), 2
linfomi non-Hodgkin (NHL), 1 tumore al cervello.
Tra gli adulti, il tumore più frequente era la leucemia cronica (28), seguita dal carcinoma al polmone
(19), carcinoma della mammella femminile (15), e
leucemia acuta (15). 26 pazienti su 28 con leucemia
cronica e 12 su 15 malati di leucemia acuta hanno
iniziato il trattamento nel primo periodo, quando la
somatostatina non veniva ancora usata. La categoria
“altre localizzazioni” (n = 108) comprendeva: tumori gastrici (n = 9), neoplasie cerebrali (n = 8), neoplasie maligne a sede non specificata (n = 10), NHL
(n = 7), HD (n = 5), e neoplasie di malignità incerta (n = 16).
Il periodo di follow up è variato da 9 mesi a 27 anni.
Nel complesso, 52 pazienti su 248 erano vivi nel marzo
1998.
Tabella 2. Pazienti trattati con la MDB suddivisi in base alla localizzazione del tumore ed al periodo di inizio
del trattamento con la MDB
Localizzazione del tumore
Colon-retto
Polmone
Mammella
Mieloma multiplo
Leucemia acuta negli adulti
Leucemia cronica
Adulti, altre localizzazioni
Leucemia infantile
Bambini, altre localizzazioni
Totale
1971-1984
1
8
2
3
12
26
31
34
2
119
La Tabella 3 mostra la probabilità di sopravvivenza
dopo 1, 3, 5 e 10 anni dalla diagnosi per la leucemia
infantile (39 pazienti) e per tutti i tumori dell’adulto. I
casi in adulti che presentavano malignità incerta o con
informazioni essenziali mancanti sono stati esclusi
dall’analisi; conseguentemente, i soggetti inclusi sono
stati 181.
20
Periodo della MDB
1985-1997
9
9
13
7
3
0
65
5
2
113
Mancanti
0
2
0
0
0
2
12
0
0
16
Totale
10
19
15
10
15
28
108
39
4
248
Per i bambini, la probabilità di sopravvivenza era del
29,4% dopo 5 anni e del 19,6% dopo 10 anni. Soltanto
un caso di leucemia infantile è stato trattato con somatostatina.
Per gli adulti, a 5 anni dalla diagnosi, la probabilità di sopravvivenza era del 29,4% (16% dopo 10
anni). Suddividendo i casi nei due periodi di trattaBIF Mar-Apr 2000 - N. 2
DALLA LETTERATURA
mento MDB (1971-1984 e 1985-1997) le curve di
sopravvivenza erano simili. Come notato in precedenza, soltanto nel secondo periodo la somatostatina è stata utilizzata sistematicamente nella MDB.
27 pazienti sono sopravvissuti 10 o più anni dalla
data di insorgenza della neoplasia, e 20 dall’inizio della
MDB. I 20 casi erano i seguenti:
• 7 casi di leucemia acuta infantile, diagnosticati
nel 1971, 1973 (4 casi), 1974, e 1976. La MDB fu
iniziata in media ad un anno di distanza dall’inizio della chemioterapia. In molti casi le due terapie sono state utilizzate simultaneamente o alternativamente. La MDB ha avuto una durata da 2 a
12 anni;
• 2 casi di leucemia acuta dell’adulto (età 16 e 65
anni). Entrambi erano stati sottoposti a chemioterapia, ed uno anche a radioterapia. Per uno di loro,
le cattive condizioni di salute determinarono la
scelta di interrompere la chemioterapia a favore
della MDB;
• 4 pazienti con leucemia cronica, 3 dei quali morirono
rispettivamente 20, 24, e 25 anni dopo la diagnosi.
Per il paziente ancora vivo (57 anni di età nel 1997),
la cura MDB si è limitata alla melatonina. Tutti questi
soggetti erano stati anche trattati con chemioterapia;
• 4 casi di tumori maligni con scarsa documentazione,
non confermati dal Registro Tumori;
• 3 pazienti sono morti dopo più di 10 anni (1 con un
tumore allo stomaco, 1 con adenocarcinoma vulvare,
1 con adenocarcinoma del colon sigmoidale). Tutti
furono curati con chirurgia e chemioterapia, con successo per la paziente con adenocarcinoma vulvare.
Degli altri 7 pazienti che sono sopravvissuti 10 anni
o più dalla prima diagnosi, 4 sono deceduti meno di 3
anni dopo l’inizio della MDB, e due pazienti affetti da
leucemia linfatica cronica sono deceduti a causa della
loro malattia 8 anni dopo aver iniziato la MDB. Tre (1
con linfoma di Hodgkin (LH), 1 con carcinoma ovarico
trattato chirurgicamente, 1 con carcinoma endometriale) sono ancora vivi. Questi ultimi hanno iniziato la
MDB rispettivamente nel 1989, 1996 e 1991.
Tabella 3. Probabilità di sopravvivenza per i pazienti MDB con leucemia infantile e tumori dell’adulto (tutte
le localizzazioni)
Leucemia infantile
Tumori dell’adulto
N. dei casi
39
181
Probabilità di sopravvivenza (%)
Anni trascorsi dalla diagnosi
1
3
5
85,3
47,0
29,4
71,7
43,9
29,4
Confronto tra la sopravvivenza dei pazienti MDB e la
sopravvivenza dei malati di tumore ITACARE
L’appaiamento tra i pazienti MDB e i casi ITACARE
è stato efficace per tutte le variabili di appaiamento. La
data di insorgenza della neoplasia era leggermente più
recente nei casi di carcinoma colorettale della serie
MDB (1990, deviazione standard [S.D.] 4,8 contro
1986, S.D. 1,9) e leggermente precedente per i pazienti con leucemia infantile della serie MDB (1975, S.D.
6,0 contro 1979, S.D. 3,3), in confronto con la serie
estratta da ITACARE.
La Tabella 4 presenta le stime di sopravvivenza
per i pazienti della serie MDB e per il gruppo di casi
selezionati dalla banca dati ITACARE (i pazienti
della banca dati ITACARE utilizzati per il confronto erano viventi all’inizio della terapia MDB), per
alcune sedi tumorali e per l’insieme di tutti i tumori. I pazienti MDB hanno rivelato una minore probabilità di sopravvivenza sia a breve sia a lungo termine per tutti i tumori presi in considerazione. Le
differenze erano statisticamente significative per
alcuni tumori considerati curabili, quali i tumori
della mammella, la leucemia dell’adulto, la leucemia infantile, e per l’insieme di tutti i tumori. Invece, le differenze sono state minori e non significatiBIF Mar-Apr 2000 - N. 2
10
19,6
16,0
ve per il carcinoma polmonare e colorettale. I tassi
di sopravvivenza riscontrati erano drammaticamente bassi per i pazienti affetti da leucemia infantile
sottoposti alla MDB se paragonati al gruppo selezionato da ITACARE.
La Figura 2 presenta la sopravvivenza cumulativa
per i pazienti MDB (tutti i tumori) e per il gruppo selezionato da ITACARE. Nel lungo termine, il gruppo
selezionato da ITACARE ha mostrato una probabilità
di sopravvivenza due volte maggiore rispetto ai pazienti MDB.
In Figura 3 viene mostrata la stessa analisi per la
leucemia infantile. In Italia la maggioranza dei casi
di leucemia infantile vengono curati in ospedali specializzati con protocolli standardizzati. Nel periodo
in esame, la prognosi per i pazienti con questa neoplasia iniziava ad essere buona. Per i pazienti MDB,
la sopravvivenza a lungo termine dei bambini è simile a quella mostrata per i pazienti adulti con leucemia
acuta. Comunque, la sopravvivenza a lungo termine
è assai migliore nel gruppo di controllo ITACARE, e
simile a ciò che viene generalmente mostrato nelle
stime su base di popolazione.
21
DALLA LETTERATURA
Tabella 4. Confronto della probabilità di sopravvivenza (%) tra i malati di tumore trattati con la MDB e quelli estratti dalla banca dati ITACARE (pazienti ITACARE viventi alla data di inizio della MDB nel
caso appaiato)
MDB
Sede del tumore
Mammella
Polmone
Colon-retto
Leucemia
Leucemia infantile
Tutti i tumori
N. casi
14
14
11
65
32
176
1 anno
55
24
68
60
42
56
ITACARE
5 anni
23*
0
34
26
21
21
1 anno
97
39
73
80
87
78
5 anni
85
14
64
51
70
49
Log rank x2
37,5
1,1
1,8
14,7
39,4
45,9
Valore P
0,0001
n.s.
n.s.
0,0001
0,0001
0,001
* Due anni di sopravvivenza: osservazioni effettuate dopo 2 anni
Figura 3. Confronto fra la probabilità di sopravvivenza sti-
mata per i pazienti MDB e per il gruppo di controllo dall’archivio ITACARE. Neoplasie dell’adulto (> 14 anni), pari a 144 pazienti MDB
mata per i pazienti MDB e per il gruppo di controllo dall’archivio ITACARE. Leucemie in età
pediatrica (0-14 anni), pari a 32 pazienti MDB
1
1
0,8
0,8
0,6
ITACARE
0,4
MDB
0,2
0
0
48
96
144
192
240
288
Tempo trascorso dall'inizio della MDB (in mesi)
Discussione
Il numero di pazienti oncologici valutati in questo
studio è molto inferiore (1.523) rispetto al numero di
pazienti riferito dal prof. Di Bella (10.000). Inoltre, la
documentazione inerente l’avvenuto trattamento con la
MDB era inesistente per approssimativamente il 48%
di un sottocampione non selezionato pari al 50% di
questi pazienti. Molti pazienti oncologici hanno contattato il prof. Di Bella dopo il mese di giugno 1997, a
seguito dell’attenzione accordatagli dai media. Tuttavia
per questi pazienti non esiste documentazione accessibile e il follow up è troppo breve per consentire una
valutazione della sopravvivenza. Il protocollo MDB
proposto dal prof. Di Bella non corrispondeva alle sue
prescrizioni del periodo 1971-1997. In tutto questo
periodo, soltanto la melatonina era stata impiegata
sistematicamente.
Un numero molto limitato di pazienti risulta essersi sottoposto alla MDB come prima scelta terapeutica
22
Probabilità di sopravvivenza
Probabilità di sopravvivenza
Figura 2. Confronto fra la probabilità di sopravvivenza sti-
ITACARE
0,6
0,4
MDB
0,2
0
0
48
96
144
192
240
288
Tempo trascorso dall'inizio della MDB (in mesi)
(4 su 314). Di essi, 2 sono deceduti dopo un anno o
meno, uno affetto da leucemia mieloide cronica è
deceduto dopo quattro anni e per quanto riguarda
l’ultimo paziente, che era ancora vivo dopo due anni
di follow up, non è disponibile la conferma istologica della neoplasia.
In queste serie, la probabilità di sopravvivenza per i
casi di leucemia infantile era molto bassa. Inoltre, solo
7 pazienti dei 39 con 10 anni o più di follow up (18%)
possono considerarsi guariti. Confrontando la probabilità di sopravvivenza di un sottogruppo di questi casi
con quella di un campione di casi di leucemia infantile
appaiati ai primi ed estratti casualmente dai Registri
Tumori italiani, la differenza di sopravvivenza a cinque
anni tra le due serie era altamente significativa. Questi
risultati negativi potrebbero essere dovuti alla selezione di casi meno curabili (più avanzati) nella serie dei
pazienti del prof. Di Bella rispetto alla serie dei Registri, o ad una adesione minore da parte di questi pazienBIF Mar-Apr 2000 - N. 2
DALLA LETTERATURA
BIF Mar-Apr 2000 - N. 2
za di sporadiche neoplasie a progressione lenta. Nessuno di questi pazienti è stato curato con la somatostatina.
In conclusione, i risultati di questo studio non
offrono nessuna prova dell’efficacia della terapia
antitumorale proposta dal prof. Di Bella in termini
di sopravvivenza di questa serie storica di pazienti
oncologici. Tali risultati dovrebbero essere considerati conclusivi per quanto riguarda i casi esaminati. Questi ultimi possono essere considerati un
campione rappresentativo dell’intera esperienza
terapeutica del prof. Di Bella in campo oncologico.
Gli studi di sopravvivenza a carattere retrospettivo
tendono ad essere distorti e a produrre risultati
migliori rispetto alle sperimentazioni cliniche a
causa della selezione di casi con un follow up più
favorevole. Apparentemente, ciò non è avvenuto
nelle serie MDB. La sopravvivenza dei bambini
affetti da leucemia era particolarmente bassa.
Attualmente, è impossibile determinare se ciò sia
dovuto ad una selezione di casi particolarmente
gravi o ad una deviazione di alcuni soggetti dalla
terapia efficace.
Bibliografia
ti alla chemioterapia e ad altre terapie, o ad una combinazione di questi due fattori. La sopravvivenza era
anche molto bassa per i pazienti oncologici adulti.
Una sopravvivenza a cinque anni peggiore per la
serie Di Bella rispetto al gruppo di confronto è stata
riscontrata per quei pazienti oncologici adulti per i
quali era possibile la comparazione. La differenza
era statisticamente significativa per alcune sedi
tumorali per le quali si ritiene che la terapia tradizionale sia efficace nel prolungamento della sopravvivenza.
Il confronto è basato su un campione di casi
estratti dagli archivi dei Registri Tumori italiani.
La sopravvivenza in queste serie è rappresentativa
di quella del periodo considerato, poiché si riferisce a tutti i tipi di tumore, a tutti gli stadi e a diverse aree geografiche con caratteristiche terapeutiche variabili.
Tuttavia, il valore del confronto è limitato a causa
della mancanza di informazioni sullo stadio delle
neoplasie per la maggior parte dei casi, il che impedisce una valutazione della sopravvivenza distinta per
stadi. La maggior parte dei pazienti con carcinoma al
polmone, allo stomaco, colorettale e mammario si è
rivolta alla MDB dopo un insuccesso più o meno
documentato della chirurgia e della chemioterapia,
cioè ad uno stadio molto avanzato della malattia. E’
possibile che i pazienti oncologici che sono guariti
dopo il trattamento tradizionale non si siano mai
rivolti alla MDB, tuttavia anche i soggetti con una
sopravvivenza breve o molto breve possono esserne
stati tendenzialmente esclusi. Vi era infatti una media
di un anno tra la data d’incidenza della malattia e l’inizio della MDB. Al fine di evitare, seppur parzialmente, queste distorsioni, ogni paziente è stato abbinato a soggetti vivi alla data d’inizio della MDB. La
distorsione opposta (esclusione dei pazienti guariti)
non poteva essere evitata. Questa limitazione potrebbe spiegare almeno in parte i risultati peggiori a cui
sono pervenuti i pazienti MDB rispetto a quelli che
non si erano rivolti alla MDB. Tuttavia, i pazienti a
breve sopravvivenza non sono stati totalmente esclusi dalla comparazione, come si può notare sulla base
della probabilità di sopravvivenza a breve termine dei
soggetti di controllo.
Un’analisi dettagliata dei 27 pazienti con sopravvivenza a lungo termine non ha permesso di identificare un numero rilevante di successi attribuibili alla
MDB. Solo in due, o forse tre casi, altre terapie non
potevano giustificare il risultato. Si tratta di un caso
di leucemia in un giovane, un caso di tumore allo stomaco e forse un caso di carcinoma colorettale avanzato. Questo numero esiguo è compatibile con la
proporzione di pazienti con sopravvivenza superiore
a dieci anni fra quelli con prognosi iniziale molto
grave, che si riscontra normalmente nelle serie di
casi su base di popolazione. Questi casi possono
essere spiegati da errori diagnostici o dall’occorren-
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