Universita’ degli Studi di Milano
Corso di Laurea Magistrale in Chimica e
Tecnologia Farmaceutiche
Chimica Farmaceutica Applicata - 8 CFU
slides Dott.ssa Daniela Traini
FARMACI PER VIA POLMONARE
Prof. Andrea Gazzaniga
Farmaci per via polmonare
Daniela Traini
University of Sidney - Australia
Obbiettivi
Il sistema respiratorio
Meccanismi di deposizione
Formulazioni: pressurizzati
Strategie di formulazione
Formulazioni: polveri- dry powder inhaler
Conclusioni
Farmaci per via inalatoria
I fumatori odierni e i
tossicodipendenti sanno che I
farmaci per via inalatoria:
• Agiscono rapidamente
• Riducono la dose necessaria
• Sono ‘non invasivi’
http://www.truthtree.com/images/Gide.jpg
Piu’ recentemente medici e scienziati
hanno scoperto che i farmaci
inalatori:
• Vanno direttamente nei polmoni
• Riducono gli effetti collaterali
• Evitano il metabolismo epatico
• Possono essere assorbiti per via
sistemica
Qual e’ la funzione dei polmoni?
• I polmoni consistono
di 5 lobi, 3 a destra e
due a sinistra
• La maggior parte
delle cellule nei
polmoni sono
epiteliari e
producono il muco
che lubrifica e
protegge i polmoni
• La principale
funzione dei polmoni
è di consentire
all'ossigeno presente
nell'aria di entrare
nel flusso sanguigno
per essere poi
distribuito al resto
del corpo
Vie inalatorie superiori
www.radiation-scott.org/deposition/respfig2.gif
L’albero tracheo-bronchiale
www.ivy-rose.co.uk/.../Tracheo_580w_cIvyRose.jpg
www.sallyosburne.com
Obiettivi anatomici
Tratto respiratorio superiore: Tratto respiratorio inferiore:
• Azione locale:
• Broncodilatatori
• Farmaci Steroidei
• Anti-infettivi
• Azione Locale & sistemica
• Inibitori dell’elastasi
• Tensioattivi- surfactanti
Dove depositano le particelle ??
Fattori che influenzano la deposizione:
Particella:
• Dimensioni
• Forma
• Igroscopicita’
• Densita’ e carica elettrica
Paziente:
• Anatomia dei polmoni
• Stato terapeutico
Da cima a fondo:
• Tipo di respiro
Di diametro e lunghezza del
• Tecnica
segmento
Sezione trasversale
www.sallyosburne.com
La velocità dell'aria e la resistenza
Aerosol deposition in the lungs
content.nejm.org/cgi/reprint/358/3/304.pdf
Impatto Inerziale
> 6 microns
Bocca e trachea
Sedimentazione
2-6 microns
Bronchi & bronchioli
Diffusione
< 2 microns
Bronchioli terminali & alveoli
Deposizione delle particelle
www.kem.edu/.../Session%209/Dr%20Pierre%20Maheux%20-The%20evolving%20story%20of%20Insulin%20delivery.pdf -
2.7 μm
3.6 μm
5.4 μm
Trasporto mucocilliare
Compromissione del sistema di trasporto
mucocilliare: Problemi clinici
• Il fumo: puo’ compromettere il movimento cigliare e la
produzione del muco
•Microbi patogeni (pseudonomas): le sostanze di rilascio
che paralizzano il movimento ciliare
• La fibrosi cistica, malattia ereditaria
La Clearance delle vie respiratorie
Le particelle che sono di dimensioni < 1 microns:
Vengono fagocitate dai macorofagi che migrano
o fagocitano le particlelle sulla superfice
alveolare e le degradano
Caratteristiche ideali di un aerosol terapeutico
www.nextbreath.net/docs/DeliveryofLargeMoculies(TIDES).pdf
Il mercato di oggi:
Farmaci inalatori attivi localmente
Beta agonists
Corticosteroids
Antiinflammatory
Formoterol
Budesonide (Pulmicort)
Cromolyn sodium (Intal)
Salmeterol (Serevent)
Flunisolide (Aerobid)
Nediocromil sodium
(Tilade)
Salbutamol (Ventonil)
Beclomethasone
Diproprionate
(Beclovent
Anticholinergics
Terbutaline (Brethaire)
Triamiciolone acetonide
Ipratrompium bromide
(Atrovent)
Guardando al futuro:
Gli sviluppi
•Proteine e peptidi
•Antiinfettivi ed antibiotici (Tobramycin,
gentamicin)
• Management del dolore (Morphine, fentanyl)
•Vaccini
• Ormoni
• Gene Therapy vectors & oliglonucleiptide
•Immonuglobuline
Come possiamo misurare tutto questo in vitro?
Diametro aerodinamico: il diametro di una sfera
di densità unitaria che ha la stessa velocità di
sedimentazione della particella di interesse.
Meccanismi di deposizione: di impatto,
sedimentazione, diffusione, ecc
Massa di particelle fini (e frazione di particelle
fini = FPF) WT% Di particelle con meno di una
certa dimensione (ad es > 5 μm)
Il diametro aerodinamico equivalente è il diametro
di una sfera di densità unitaria (1 g / cm ³), che ha
la stessa velocità nel risolvere lo stesso gas.
Particelle con lo stesso diametro aerodinamico si
comportano in modo dinamico identico
Modelli esistenti: in vitro
Modelli fisisci
Twin Impinger
Multi stage liquid impinger
Cascade Impactor
Next generation impactor
Misurano la distribuzione aerodinamica delle
dimensioni e i livelli di concentrazione di massa
di particelle solide e liquide degli aerosol
TSI
MSLI
Marple Miller
http://priory.com/pharmacy/images/clip_image005.jpg
Campionatori inerziali
Caratterizza la massa delle
particelle in funzione delle
dimenzioni
IMPACTORS: MSLI, ACI,
Marple Miller, TSI
Twin Impinger Apparatus
ww.copleyscientific.co.uk/ -
MSLI
ANDERSON CASCADE IMPACTOR -ACI
Next generation
impactor-NGI
Next Generation Impactor (NGI)
Is a pharmacopoeia method
Designed for use at varying flow rates
Relatively easier to sample and clean
USP throat
Pre-separator
Micro-orifice
Collector (MOC)
>11.72
µm
>2.30
>6.4
>0.83
>1.35
>3.99
µm
µm
µm >0.54
µm
µm
µm
Drug Delivery
Devices
pMDI
Standard
Inhalers
Nebuliser
DPI
Spacers
Breath
Activated
Inhalers
Active
Inhaler
Passive
Inhalers
Pneumatic
Ultrasonic
Piattaforme esistenti per l’amministrazione
polmonare
• Pressurizzati inalatori: gold standard
• Dry powders: molto popolari
• Nebulizzatori: uso specializzato
www.smasupport.com
www.prescribingreference.com/.../symbicort.gif
www.sk.lung.ca
http://www.rddonline.org/education/index.php
#
I pressurizati e la loro formulazione
(pMDIs)
Introduzione
• pMDIs hanno oltre il 75% della quota di
mercato – i DPI hanno il 10%
• Oltre 500 milioni di euro all'anno in uso,
rispetto a 50 milioni di inalatori a polvere
secca.
• pMDIs sono aerosol portabili, compatti e
pressurizzati
• Progettati per somministrare diverse centinaia
di dosi con precisione.
• Principio attivo da 50μg di 5mg.
Prospettiva storica
• Date fondamentali nello sviluppo dei pMDI
Approx Year
Event
1931
First true aerosol development (Rothelm)
1933
CFC 12 Patented
1941
CFC insecticide aerosol developed and produced
1947
Aerosol valves for mass production development
1955
Patent for Metered dose valves (Meshberg)
1956
First solution based pMDI - Medihaler IsoTM and Epi (3M)
1957
First suspension based pMDI - Medihaler EpiTM (3M)
1968
Ventolin™ launched (Allen and Hanbury)
1988
Autohaler™ launched (3M) - Breath Actuated Inhaler
1995
Airomir™ launched (3M) - First HFA formulated Inhaler
1996
Spacehaler™ launched (Medeva) - Propellant velocity reduction
1998
3M HFA patent overturned in the UK
Cosa costituisce un pressurizzato
Aerosol
Canister
Aerosol
Droplet
Drug / Propellant
Formulation
Metering
Valve
Atomising
Nozzle
Aerosol Cloud
Attivazione dell’apparato
Back of throat
D0 =
30µm
D10cm =
12µm
D =
1-7µm
High Velocity
Low Velocity
V0 - 10cm =
30-50m/s
La maggior parte dello spray colpisce l’area orofaringea
6m/s
Propellente liquido
• A differenza di propellenti a gas compresso, i propellenti
liquefatti mantentengono la stessa pressione di
equilibrio anche dopo che un po ’di propellente liquido è
stato espulso.
Equilibrio tra liquido e vapore
Activation
Pressure Restored
(3 - 4 atm)
Vapour
loss
Tipi di propellenti liquidi
Hydrocarbons
Chlorofluorocarbons (CFCs)
Hydrofluoroalkanes (HFAs)
Hydrofluorocarbons (HFCs)
Liquid
vapourisation
Pressure
Drop
v. flammable
Phased out (Montreal Protocol)
CFC replacement
CFC replacement
CFCs Vs HFAs
• Basso punto di ebollizione (alta pressione di vapore) CFC11, HFA134A
Una rapida evaporazione, lasciando particelle solide
Ideale per l'inalazione di aerosol
• Alto Boiling Point (bassa pressione di vapore) - CFC12,
HFA22
Non volatile - non evapora rapidamente.
Incoraggia la formazione di goccioline grandi
• Variando le proporzioni dei vari propellenti punto di
ebollizione qualsiasi pressione di vapore puo’ essere
ottenuta (Legge di Dalton e Raoults sulla pressione
parziale).
• Sensibili alla temperatura
1996 Trattato di Montreal
• CFC banditi e HFA introdotti
• Phase-out (zero by 2010)
Caratteristiche degli HFAs
Problemi con la ri-formulazione in HFA
•
•
•
•
•
•
Polarità dei HFAS inferiore ai CFC.
Surfactants convenzionali insolubili in HFA's.
HFA hanno un effetto sugli elastomeri delle valvole
Il Design dell’attuatore e’ più critico con HFA's.
Processo di fabbricazione necessita di una modifica.
Proprieta’Fisico chimiche diverse HFA’s:
Più igroscopici (HFA134A = 2,3 g / kg, CFC11 = 0,2 g / kg)
Diversa densità
Maggiore pressione di vapore
Bassa solubilità
Diversa volatilità HFA’s
Formulazione di pMDIs
Actuation of pMDI
Aerosol
Droplet
Drug crystal
+
Propellant
Suspension Technology
Solution Technology
Distribution of milled drug
Solubility of Drug
Non-Volatile
Solution Technology
Non Volatile Additive
Formulazione in sospensione
• Per la maggior parte dei farmaci, le sospensioni
sono preferite, in quanto in genere mostrano una
maggiore stabilità chimica.
• In grado di offrire elevati carichi di polvere.
• Richiede un farmaco micronizzato (DAE circa 5μm).
• Richiede un farmaco praticamente insolubile in
propellente - meno di 1 ppm (parti per milione).
• Il farmaco deve essere disperso liberamente nel
propellente.
• Richiedono agitazione al fine di garantire la
dispersione e l’omogeneita’ della formulazione
Il problema principale e’ associato alla stabilita’ fisica
Instabilità fisica
• Dipende dall'interazione tra il propellente, il farmaco
ed i coadiuvanti e le loro rispettive concentrazioni.
• Rapida Flocculazione – Agglomerati ‘soffici’
(Forze interparticellari)
• Separazione - scrematura o Sedimentazione
(Densità, dimensione delle particelle)
• Aggregazione irreversibile- Ostwald ripening, Crystal
Growth e agglomeranti (Solubilità)
• Struttura cristallina ed Instabilità - interconversione
polimorfiche
• Generalmente richiede la presenza di un tensioattivo
Ruolo dell’adiuvante o surfactant
• Ruolo primario è quello di garantire la stabilità fisica della
formulazione di sospensione.
• Deve essere in grado di disperdere e di ri-disperdere il
farmaco in sospensione.
• Deve dare una distribuzione omogenea del farmaco
all'interno della sospensione, in uno stato de-aggregato.
• Deve produrre una segregazione minima durante il periodo
prima della somministrazione, riducendo le variazioni di
uniformità ED.
• Tensioattivi (surfactants) comunemente utilizzati
comprendono sorbitano (SPAN 85), l'acido oleico, PVP, PEG
e lecitine di soia. (0,1-2,0% w/w)
Il test finale e’ quello dell’uniformita’ e FPD dell’aerosol
Creaming
Tipica formulazione in sospensione
Micronised Drug (2 - 3µm)
20-100µg
Surfactant (Oleic Acid)
0.1 - 2.0 %w/w
Propellant (HFA 134a)
10ml
Can size
100-400 Actuations
Metering Chamber
20-200µl
Formulazioni in soluzione
• Logica scelta se solubilità e stabilità del farmaco in propellente + cosolvente sono adeguati.
• Necessita lo studio accurato della stabilità chimica del farmaco in
soluzione:
Individuare il pH per una stabilità ottimale.
Effetto della temperatura.
Farmaci che sono solubili hanno il potenziale per cristallizzare nel
corso della shelf-life, specialmente con cambiamenti di
temperatura.
• Di solito richiede un co-solvente (etanolo) - poiché I propellenti di
solito non sono solventi. Esempio Brevetto 3M
Problemi con la formulazione in soluzione
• La presenza di un co-solvente può causare la corrosione di
un contenitore di alluminio (plastica, flaconi in vetro
rivestito)
• I Farmaci possono essere relativamente instabili.
• La presenza di un co-solvente non volatile abbassa la
pressione interna del propellente, quindi, l'atomizzazione
è meno efficace.
• Idealmente, e’ opportuno modificare il farmaco per
renderlo solubile nel propellente
Formulazione tipica
Farmaco (non micronizato)
Etanolo
Saccarina
Sapore
Antiossidante
Propellente
La quantita’ dipende dalla solubilita’
Aumenta la solubilita’
Gusto
Mentolo
Acido ascorbico
Pressione interna
Problemi con pMDIs
•
•
•
•
•
Coordinazione del paziente
Effeto: Cold Freon
‘Tail off’ alla fine del prodotto
Forza dello spray
Deposizione variabile
Questi problemi possono essere affrontati attraverso una modifica del dispositivo e /
o durante lo sviluppo di prodotti HFA
pMDI: Istruzioni sull’uso del
prodotto
• Deve essere agitata prima dell'uso
• Il Paziente deve inspirare lentamente (<30L/min)
e contemporaneamente durante l’attivazionerichiede un certo livello di coordinazione
• Durante l’attuazione la respirazione dovrebbe
essere sospesa per 5 - 10s.
• Solo il 20-25% dei pazienti eseguono queste
istruzioni essenziali.
• Circa il 96% segue le istruzioni dei DPI
pMDI: I problemi dei pazienti
n = 100
% Incorrect Use
Remove Cap
7
Shake Inhaler
43
Breathe out during actuation
29
Position in Mouth (between lips and teeth)
29
Slow inhalation (~ 30L/min)
64
Actuate at Start of Inhalation
57
Forgot to continue to Inhale
46
Hold Breath (~ 5s)
43
Exhale Slowly
54
Bisogna cercare di eliminare il problema dei pazienti!
Possibili soluzioni?
Spacers
Breath Actuated inhalers
Esempio di riformulazione
Caso studioCFC vs HFA
Beclomethasone dipropionate
(BDP) inhaler
CFC-Inalatori steroidei
• 70-95% del farmaco depositato nella bocca
• Produce effetti collaterali
– dysphonia (hoarse voice)
– infezione da candida (oral thrush)
– "cold freon" effect
• Bassa probabilita’ che arrivi a livello polmonare
Riformulato in HFA?
Confronto: CFC to HFA transition (BDP 50µg pMDIs)
Materials
CFC Suspension Becotide 50
HFA Solution
QVAR 50
In-vitro Methods Andersen Cascade Impactor
In vivo Methods Gamma Scintigraphy
Data
Cloud Size Distribution, MMAD
Fine Particle Dose ( 5µm)
Stages 3 to filter(8)
Respirable Dose (1.1 - 5µm)
Stages 3 to 5
Ultra Fine Particle Dose ( 1.1µm)
Stages 6 to filter(8)
QVAR vs. Becotide
60
QVAR 50 (HFA)
BDP Deposition (%)
50
Becotide 50 (CFC)
40
30
20
10
0
AM
TH
S0
S1
S2
S3
S4
S5
S6
S7
Filter
pMDI
FPD (µg)
Resp. Dose
(µg)
UFPD
(µg)
MMAD
(µm)
Becotide 50
12 2
10 2
21
3.4 0.3
QVAR 50
21 1
10 1
11 1
1.0 0.1
Caratterizzazione in vivo
Becotide 50 (CFC)
QVAR 50 (HFA)
94%
Oral
31%
4%
Lungs
51%
Exhaled
18%
1%
Leach, 1998
Miglioramenti relativi al
propellente
Qvar 50
Becotide 50
Product
Impact Force
(mN)
Spray Temperature
(°C)
Becotide 50
106.1
-32.2
Qvar 50
33.1
2.4
Il nuovo HFA BDP Aerosol
• Più farmaco nei polmoni e nelle piccole vie
aeree
• Meno farmaco depositato in area
orofaringea a causa della diminuzione
della velocita’ dello spray.
• PK e studi clinici dimostrano che i pazienti
ricevono 2-2,5 volte la dose terapeutica
rispetto alle formulazioni in CFC.
• Consente un trattamento equivalente, con
una minore quantità di farmaco
somministrata al paziente.
• Quindi, la riduzione complessiva degli
effetti collaterali sistemici
Il futuro del PMDI
Soft mist nebulizzatori
Video
No propellente
Energia data dalla molla interna
Rilascio del farmaco molto piu’
lungo (1.2) sec
Indipendente dal respiro del
paziente
www.nextbreath.net/docs/DeliveryofLargeMoculies(TIDES).pdf
Dry Powder Inhalers (DPIs)
La scienza della formulazione delle polveri
Inalatorie
Poleveri inalatorie (DPIs)
• Inalatori a polvere secca sono attivati dal flusso inalatorio
• Automaticamente azionati dall’inalazione del paziente
• Relativamente facili da usare.
• Accettati dai pazienti e dall’ambiente: considerati ‘green’
• Possibili sostituti per i pMDIs
Tuttavia, il problema e la sfida principale per gli
Inalatori a polvere secca è che l'ispirazione è una fonte
di energia altamente variabile!
DPIs – Massimizzare l’ energia
• L’aerolizzazione di particelle richiede energia fornita da:
• Capacita’ Inspirazionale (dV / dT)
• Resistenza al flusso d'aria del dispositivo (Rdevice)
P
=
dV
Rdevice
dt
• I dispositivi sono progettati per utilizzare l'energia da generare
un flusso d'aria turbolento.
• Varie formulazioni differiscono per il fabbisogno energetico
per l’aerolizzazione
DPIs sul mercato
Dose respirabile
Dipende da 3 fattori intercorelati:
•
•
•
Formulazione della polvere.
L’apparato inalatorio.
Il flusso inspiratorio del paziente.
La Complessa interazione tra questi fattori regolano la dose respirabile e l'efficacia
terapeutica.
Dry Powder Inhalers (DPIs)
Problemi chiave
• La particelle devono raggiungere I polmoni a
livello profondo
• Le particelle devono essere di dimensioni
minori di 5µm (aerodinamic diameter).
• Le polveri devono esere micronizzate e
consequentemente sono molto coesive e
difficili da manipolare
Formulazione delle polveri
• Lo sviluppo di formulazioni per inalazione richiedono
l'ottimizzazione del flusso e della dispersione delle
particelle respirabili.
• Le Interazioni fisiche che governano queste proprietà
sono dominanti in particelle di dimensioni respirabili
(0.5 - 5.0μm).
• La Formulazione dei farmaci DPI richiede una
manipolazione efficiente.
Dimenzione particellare ed
interazione della polvere
Interactive Force (N)
10-5
10-10
1
10
100
Particle Diameter (µm)
Quali sono I fattori fisici che determinano l’adesione?
Le forze interparticellari sono
costituite da:
• Van der Waals
• Forze Elettrostatiche
• Forze capillari
Il contributo relativo di questi componenti sulla adesione / coesione totale
dipende dai materiali che interagiscono e dall’umidità
Forze van der Waals
+-
• Omni presenti
• Forza di attrazione finita tra
tutti gli atomi
• Forza che agisce a piccole
distanze.
• Forza dominante a bassa
umidita’ ed in assenza di forze
elettrostatiche
• Per una particella di 10µm,
Fadhesion ~ 10-8 N
A dipole
Particle
+-+
+-+
Substrate
Forza capillare
• Dovuta dalla
condensazione del vapore
tra due superfici contigue
• Forma un ponte liquido
• La grandezza di questa
forza e’ direttamente
correlata con l’umidita’
relativa e l’idrofobicita’
delle particelle
• 10µm, Fadhesion ~ 10-6 - 10-7N
Particle
Adsorbed water
Substrate
Forze elettrostatiche
• Causata dalla frizione che si
forma dal contatto tra materiali
dissimili (triboelectrificazione)
• Forza che agisce a lunghe
distanze.
• Puo’ essere attrattiva o repulsiva.
• La grandezza aumenta a bassa
RH%.
• 10µm, Fadhesion ~ 0 - 10-5N
Particle
+
+
+
-
-
-
-
Substrate
-
-
-
L’effetto dell’umidita’ relativa sull’adesione delle
particelle
Effetti elettrostatici Vs Effetti superficiali di tensione
% C.V.
15
10
5
0
20
30
40
50
60
70
80
90
% R.H.
Forze elettrostatiche
Forze capillari
Altri fattori che influenzano l’adesione
delle particelle
Energia di superfice - Intrinsic "free" energy
Rugosita’ superficiale - area di contatto
Proprieta’ meccaniche - Durezza
Condizioni ambientali- Temp. & %RH
Grande area di contatto: Piccola area di contatto:
Forte interazione
Interazione debole
Le interazioni possono essere
controllate e modificate
• Interazione Farmaco-Farmaco (Coesione)
• Interazione Farmaco – eccipiente (Adesione)
• Interazione farmaco-apparato (Segregazione)
La somma di queste interazioni governa l’efficenza del sistema
Quali strategie di formulazione possono essere utilizzate
per modificare e controllare queste interazioni?
Dry Powder Aerosols:
Strategie di formulazione
Carrier - Based Systems
Adhesive bond
formation
Inspirational
Force (Patient)
Agglomerated Systems
Cohesive bond
formation
Inspirational
Force (Patient)
Carrier Based Exipients
a-Lactose Monohydrate (63 - 90µm)
Carrier-based Formulazioni
La Miscelazione di particelle con un ‘vettore’ ha una serie di vantaggi:
• Consente misurazioni precise di piccoli quantitativi di
farmaci potenti (<100μg).
• Migliora la manipolazione e l’uso della formulazione.
• Le seguenti proprietà del carrier sono utilizzate per
migliorare la frazione di particolato fine (FPF),
praticamente per aumentare la quantita’ di farmaco
che raggiunge I polmoni:
Distribuzione granulometrica (di solito 63-90μm)
Particella Habit / forma
Morfologia superficiale
Dry Powder Inhaler
Caratteristiche della polvere inalatoria
Oro-Pharynx
Throat
Inhaler
Mouthpiece
Key
Carrier Particle
Drug Particle
Capsule
Bronchial
Tree
Meccanismo
(c) Separation of drug/carrier
in airway due to different
entrainment and
deposition characteristics
(a) High free surface
area and energy
drug particles
Miscelazione
(b) Preferential
adhesion to
carrier surface
Attivazione
Carrier lattosio miscelato con una
farmaco micronizato
Teoria dei siti attivi: L’effetto della struttura
superficiale sull’adesione particellare
+100nm
0
-100nm
‘Passive’ Sites
‘Active’ Sites
Passivazione dei siti attivi:
Miscelazione con Fine Particle Lactose
(FPL)
Coarse
Lactose
Secondary
Blend with
Fine lactose
FPL
%FPF =
17.0%
Tertiary
Blend with
Drug
DRUG
Fine Lactose Particles
located in active sites
Drug Particles
located in low
energy sites
%FPF = 36.4 %
Aumento di 2 volte della dose terapeutica del salbutamolo solfato
P.M. Young et al. / International
Journal of Pharmaceutics 296
(2005) 26–33
Morfologia delle particelle
Farmaco micronizzato
Cristallizzazione controllata
Il futuro?
Formulazione:Sistema
agglomerato
Sistema agglomerato
• Per i farmaci ad alte dosi, la formulazione con carrier
non e’ possibile
• "Free flowing" agglomerati possono essere prodotti
via coesione.
• La Disaggregazione efficiente degli agglomerati è
necessaria in modo che il farmaco arrivi ai polmoni
in forma di particelle discrete.
Meccanismo
(c) Separation of drug-containing
particles in airway due to
different turbulent airstream.
(a) High free surface
area and energy
drug - containing
particles
(b) Cohesive
agglomerate
formed
Sistema agglomerato
Prodotti innovattivi….ma ora fuori mercato!
Insulina via inalatoria: Exubera by Nektar ora Pfizer
Conclusioni
• Le prestazioni di un sistema di DPI dipendono da:
formulazione della polvere, dispositivo e forza di inspirazione
del paziente.
• L’ Aerosolizzazione delle particelle è governata dalle forze
interparticellari
• L'adesione delle particelle è un processo dinamico.
• Le Strategie di formulazione sono carrier-based o
agglomerati
