1 Capitolo 18. Malattie causate dalle risposte immunitarie: ipersen

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Capitolo 18. Malattie causate dalle risposte immunitarie: ipersensibilità ed autoimmunità
Le risposte immunitarie possono essere patologiche a causa di parecchie e diverse anormalità.
1. Autoimmunità.
autoimmuni.
Le reazioni immunitarie contro le cellule dello stesso organismo sono dette
2. Reazioni contro i microbi. Le risposte contro gli antigeni microbici possono causare malattia
se eccessive o se l’infezione è insolitamente persistente. La formazione di immunocomplessi può
portare ad accumulo nei tessuti e scatenare infiammazione, così come le risposte dei linfociti T
ai microbi persistenti. Raramente un anticorpo o una cellula T può cross-reagire con i tessuti
dell’host.
3. Reazioni contro antigeni ambientali. Il 20% della popolazione risponde in modo normale a
sostanze innocue dell’ambiente. Le reazioni contro tali sostanze possono essere causate sia
dall’ipersensibilità immediata che da quella ritardata.
Il problema nelle patologie di ipersensibilità è l’attivazione incontrollata ed inappropriata delgli stessi
meccanismi normalmente utilizzati nelle infezioni; poichè gli stimoli per queste risposte aberranti sono
spesso difficili o impossibili da eliminare, le patologie di questo tipo sono tipicamente croniche.
Le patologie da ipersensibilità si dividono fondamentalmente in quattro categorie a seconda della
loro causa:
Ipersensibilità
Tipo I (Immediata)
Tipo II
Tipo III
Tipo IV
Causa
IgE
Anticorpi
Immunocomplessi
Linfociti T
Molte delle patologie da ipersensibilità sono mediate dai TH 1: i linfociti T causano direttamente l’infiammazione o stimolano la produzione di anticorpi che danneggiano i tessuti e quindi li infiammano.
Per contrasto le reazioni allergiche (ipersensibilità immediata) sono prototipi di patologie TH 2 mediate
nelle quali il linfocita T stimola la produzione di anticorpi di tipo IgE.
1.1
Patologie causate da anticorpi
Le patologie mediate dagli anticorpi possono essere dovute sia all’atto delle Ig di legarsi a quel che
riconoscono sia alla formazione e deposito di complessi antigene-anticorpo.
Nelle patologie dovute al legame degli anticorpi agli antigeni tissutali sono tre i meccanismi patogenici:
1. Gli anticorpi possono opsonizzare le cellule attivando i fagociti per la loro distruzione: questo
è il principale meccanismo nell’anemia emolitica autoimmune e nella trombocitopenia porpora
autoimmune.
2. Gli anticorpi possono reclutare neutrofili e macrofagi i quali legano Ig o proteine del complemento con i loro recettori e con i loro prodotti mediano infiammazione acuta e danno tissutale:
questo è il principale meccanismo nella glomerulonefrite anticorpo mediata.
3. Gli anticorpi possono legarsi a normali recettori cellulari interferendone con la funzionalità
e causando malattia senza infiammazione o danno tissutale: questo è il principale meccanismo
dell’ipertiroidismo o malattia di Graves.
Nelle patologie dovute alla formazione e al deposito di complessi si nota che il quadro riflette il sito
di formazione del complesso e non l’antigene: queste patologie sono dunque spesso sistemiche e non
presentano particolare specificità tissutale o d’organo. I complessi antigene-anticorpo sono prodotti
costantemente durante le normali risposte immunitarie, diventano causa di malattia solo quando sono
prodotti in quantità eccessive, non vengono eliminati e si accumulano nei tessuti. I capillari renali
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sono tra i siti più comuni di deposito degli immunocomplessi per via della loro funzione di filtrazione. Il
deposito sulle pareti dei vasi porta ad infiammazione mediata sia dal complemento che dalle varie cellule che riconoscono il frammento Fc; molte malattie immunologiche sistemiche hanno questo aspetto
alla base, il prototipo è il lupus erimatoso sistemico. Le manifestazioni cliniche di questa patologia
includono glomerulonefrite ed artrite che sono da attribuire alla formazione di immunocomplessi tra
DNA self o nucleoproteine e anticorpi specifici.
1.2
Patologie causate da linfociti T
I linfociti T danneggiano i tessuti tramite l’ipersensibilità ritardata o tramite l’uccisione cellulare diretta.
Le reazioni di ipersensibilità sono stimolate sia dai CD4+ sottogruppo TH 1 che dai CD8+ in quanto
entrambi secernono citochine che attivano i macrofagi (IFN-γ) e inducono infiammazione (TNF). In
alcune patologie T-mediate i linfociti T CD8+ citotossici uccidono le cellule bersaglio che presentano
antigeni MHC1-associati.
Malattie causate da ipersensibilità Nelle reazioni di ipersensibilità il danno tissutale deriva dai
prodotti dei macrofagi attivati, quali enzimi lisosomiali, ROS, NO e citochine infiammatorie. Reazioni
croniche di questo tipo spesso producono fibrosi per via della secrezione di citochine e di fattori di
crescita. Molte patologie autoimmuni organo specifiche sono causate da reazioni di ipersensibilità
indotte dai linfociti T autoreattivi, tra le più importanti:
1. Il diabete mellito di tipo 1 è dovuto alla presenza di linfociti e macrofagi intorno alle isole del
Langerhans i quali distruggono le cellule β produttrici di insulina.
2. La sclerosi multipla è dovuta all’azione di linfociti T CD4+ sotto gruppo TH 1/TH 17 che reagiscono
ad antigeni self della mielina nel SNC.
3. L’artrite reumatoide è probabilmente1 legata a linfociti T che riconoscono il collagene delle
cartilagini.
Le risposte immunitarie cellulomediate possono portare a danno tissutale al sito di infezione: è il caso
della tubercolosi, in cui le risposte dei linfociti T e dei macrofagi risultano in fibrosi e infiammazione
del parenchima polmonare con conseguente perdita di funzionalità.
Malattie causate da linfociti T citotossici I linfociti citotossici possono danneggiare i tessuti uccidendo cellule infette il cui virus non avrebbe effetti citopatici. Alcuni virus danneggiano direttamente le
cellule infette e vengono definiti citopatici, altri sono innocui all’ospite e vengono definiti non citopatici. I linfociti non possono riconoscere a priori la categoria cui appartiene un virus e quindi uccidono
anche le cellule infettate da patogeni non citopatici. Alcune forme di epatite nell’uomo sono dovute a
questo tipo di meccanismo.
1.3
Patogenesi dell’autoimmunità
Gli eventi chiave nello sviluppo di una risposta autoimmune sono:
1. Riconoscimento dell’antigene self da parte dei linfociti autoreattivi
2. Attivazione, proliferazione e differenziazione in cellule effettrici
3. Danno tissutale da parte delle cellule effettrici e dei loro prodotti
L’autoimmunità è un evento comune: dal 2 al 5% della popolazione ne soffre. Le caratteristiche più
importanti di questo fenomeno sono:
• L’autoimmunità è il risultato del malfunzionamento o del blocco dei meccanismi normalmente
responsabili della tolleranza nei linfociti B, T o entrambi. L’attenzione si focalizza soprattutto
sui linfociti T per due motivi: sono regolatori fondamentali di tutte le risposte immunitarie alle
proteine, inoltre sono dipendenti dall’MHC nella loro funzionalità, e questo complesso è legato a
parecchie patologie genetiche.
1 Lo
si pensa in base ad analogie con i modelli animali.
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• I fattori principlai che contribuiscono allo sviluppo dell’autoimmunità sono la suscettibilità genetica e gli eventi scatenanti ambientali, quali le infezioni.
• Le patologie autoimmuni possono essere sia sistemiche che organo specifiche.
• I meccanismi effettori delle patologie autoimmuni sono vari: immunocomplessi, autoanticorpi,
linfociti T autoreattivi sono i principali.
• Le reazioni autoimmuni verso un antigene che danneggiano i tessuti possono risultare nell’alterazione degli antigeni di quel tessuto e quindi nell’attivazione di altri linfociti: è il fenomeno della
diffusione dell’epitopo. Questo meccanismo spiega come mai le malattie autoimmuni siano
spesso croniche e progressive.
Suscettibilità genetica all’autoimmunità Le malattie autoimmuni hanno forte componente genetica; il diabete mellito di tipo 1 ad esempio ha concordanza 50% nei gemelli monozigotici e 5/6% in
quelli dizigotici. La maggior parte di queste patologie è poligenica e affligge individui che ereditano più
polimorfismi genetici. Il primo gene associato alla patologia ad essere identificato nel diabete è un gene
MHC II, il che conferma come la malattia sia causata dai linfociti MHC II ristretti CD4+ . Tra i geni
associati all’autoimmunità le associazioni più forti sono in quelli che mappano nell’MHC, in particolare
quelli di classe II. Lo studio dei geni HLA in pazienti affetti da varie patologie mostra che alcuni alleli
sono in essi più frequenti che nella popolazione normale. L’associazione più forte è tra la spondilolite
anchilosante e l’allele B27 dell’HLA di classe I.
Malattia
Artrite reumatoide
Diabete mellito insulino dipendente
Sclerosi multipla
Lupus eritematoso sistemico
Pemphigus vulgaris [???]
Spondilolite anchilosante
Allele HLA
DR4
DR3
DR4
DR3/DR4
DR2
DR2/DR3
DR4
B27
Rischio relativo
4
5
5-6
25
4
5
14
90-100
Le caratteristiche principali dell’associazione patologia-HLA sono:
• L’associazione di una patologia all’HLA può essere identificata mappando un locus, ma l’associazione reale potrebbe esserci con alleli linked a quello mappato e ereditati insieme. Ad esempio
un soggetto con un particolare allele HLA-DR potrebbe avere una maggior probabilità di ereditare
un particolare allele HLA-DQ: si tratta degli effetti del linkage disequilibrium.
• In molte patologie autoimmuni le molecole di HLA associate a malattia differiscono da quelle sane
nelle sedi di legame al peptide: questo conferma il concetto che le molecole MHC influenzano
l’autoimmunità controllando la selezione e l’attivazione dei linfociti T.
• Sequenze associate a patologia di HLA sono riscontrabili in individui sani: l’espressione di un
certo gene HLA non è dunque mai causa da sola di malattia, ma è solo uno dei tanti fattori.
Non sono solo i geni MHC a determinare la suscettibilità genetica all’autoimmunità, ne esistono infatti
moltissimi altri esempi:
• Topi KO per CTLA-4, il recettore inibitorio dei linfociti T per B7, sviluppano autoimmunità fatali con distruzione di cuore, pancreas ed altri organi. CTLA-4 normalmente induce e mantiene
l’anergia dei linfociti T agli antigeni self, se questa funzione viene compromessa si ha la patologia.
• Mutazioni nel gene AIRE portano nell’uomo alla sindrome autoimmune poliendocrina, caratterizzata da distruzione di parecchi organi endocrini. AIRE è richiesta per la presentazione di
proteine tessuto-specifiche sulle cellule epiteliali del timo, quindi per la selezione negativa dei
linfociti T autoreattivi.
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• Topi mancanti di IL-2 (o del recettore) sviluppano splenomegalia, linfadenopatia, anemia emolitica
autoimmune e autoanticorpi anti DNA perchè mancano di cellule T regolatrici: queste cellule
necessitano di questa citochina per sopravvivere e funzionare.
• Carenze genetiche di parecchie proteine del complemento sono associate a patologie autoimmuni
simili al lupus.
• Topi con mutazioni omozigoti ai geni per Fas o FasL hanno fornito la prova che la mancanza di
apoptosi porta a malattie autoimmuni.
Ruolo delle infezioni Nei pazienti lo scatenarsi delle malattie autoimmuni è spesso associato o preceduto da infezioni. Nella maggior parte dei casi i microorganismi infettanti non sono presenti nelle
infezioni o in generale quando si scatena l’autoimmunità: non sono dunque responsabili direttamente
e la patologia è solamente il risultato delle risposte immunitarie scatenate o disturbate dal patogeno. I
principali meccanismi di promozione autoimmune delle infezioni sono:
1. Induzione di risposte innate locali che richiamano leucociti e attivano le APC: queste secernono
citochine attivanti i linfociti T. L’infezione finisce dunque per scatenare l’attivazione di linfociti T
non specifici per il patogeno infettante.
2. I microbi infettanti possono contenere antigeni crossreattivi, cioè simili agli antigeni self: il patogeno
mima dunque antigeni dell’host. Esempio di questa strategia è la febbre reumatica derivante dalle
infezioni da streptococco: si formano anticorpi anti streptococco che reagiscono anche a proteine
del miocardio.
3. I microbi possono attivare i TLR delle cellule dendritiche, portando a produzione di citochine, o i
linfociti B autoreattivi, portando alla formazione di autoanticorpi.
Altri fattori Alterazioni anatomiche, a causa di infezioni, ischemie o traumi, possono esporre antigeni
self normalmente nascosti: esempi sono le proteine intraoculari o lo sperma. Gli ormoni possono inoltre
avere un qualche ruolo: molte malattie autoimmuni mostrano un’incidenza maggiore2 nelle donne,
anche se non si sa esattamente il motivo.
2 Il
lupus eritematoso sistemico colpisce ad esempio dieci donne per ogni uomo.
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