Ogni cellula, come ogni organismo pluricellulare, ha bisogno di
sentire il suo ambiente e di rispondergli.
Le cellule di lievito rispondono al fattore di accoppiamento peptidico,
prodotto da cellule vicine, emettendo un prolungamento in direzione
del fattore (Shmoo, dal personaggio dei fumetti di Al Capp).
In un organismo pluricellulare le cellule devono interpretare una
moltitudine di segnali che ricevono da altre cellule per poter
coordinare i rispettivi comportamenti.
1
L’informazione può assumere diverse forme e la comunicazione
comporta spesso la necessità di convertire un segnale informativo
da una forma all’altra ( trasduzione del segnale)
La cellula segnalatrice produce un tipo particolare di molecola
segnale, che viene individuata da un’altra cellula bersaglio, la cellula
recettore, capace di riconoscere il segnale e rispondere in modo
specifico. I recettori hanno domini di riconoscimento (legano il
ligando ormonale) e di accoppiamento (genera un segnale che
accoppia il riconoscimento dell’ormone ad alcune funzioni cellulari).
I segnali possono avere efficacia a breve o a largo raggio.
1)
Il messaggio a largo raggio adottato dagli organismi pluricellulari è
inviato a tutto l’organismo attraverso il sangue. Segnalazione ormonale
ed endocrine sono le cellule che producono l’ormone.
2)
Messaggio meno
generalizzato: segnalazione
paracrina. Le molecole segnale
diffondono localmente
(mediatori locali).
3)
Segnalazione neuronica
i neuroni possono, come le
cellule endocrine, inviare
messaggi a notevole distanza.
Neurotrasmettitore.
4)
Segnalazione per
contatto avviene per mezzo di
molecole segnale posta sulla
superficie delle rispettive
membrane cellulari.
Diverse modalita` di segnali ormonali 5. Segnalazione autocrina: le cellule possono produrre dei segnali
a cui rispondono esse stesse. Le cellule tumorali, ad esempio,
adoperano questa strategia per stimolare la propria sopravvivenza
e la propria proliferazione.
2
Gli organismi pluricellulari più grandi e più complessi hanno bisogno di
meccanismi di segnalazione a lungo raggio per coordinare il
comportamento delle cellule nelle parti più distanti del corpo.
Cellule nervose o NEURONI
posseggono lunghe ramificazioni
(ASSONI) che permettono loro di
contattare cellule bersaglio molto
lontane attraverso dei siti di
trasmissione del segnale noti come
SINAPSI CHIMICHE.
Quando la cellula neuronica è attivata
manda rapidamente impulsi elettrici
(potenziale d’azione) lungo l’assone
provocando, la secrezione alle
terminazioni nervose di un
NEUROTRASMETTITORE che
consegnerà il messaggio legandosi alla
cellula nervosa postsinaptica.
Fig. B pag 917
Alberts
Le cellule
(CELLULE
ENDOCRINE)
secernono le
loro molecole
segnale
(ORMONI) che
attraverso il
torrente
circolatorio
andranno ad
agire su cellule
bersaglio poste
in qualsiasi
parte
dell’organismo.
Segnalazione endocrina più lenta:
si basa sulla diffusione e sul flusso sanguigno
Segnalazione neuronale:
si basa sulla trasmissione di impulsi elettrici che riescono a viaggiare ad
una velocità di 100 metri al secondo.
Gli ormoni agiscono a concentrazioni molto basse essendo molto diluiti
nel sangue (da 10-9 a 10-15 M) sono perciò altamente affini al recettore
Il neurotrasmettitore agisce invece a concentrazioni molto elevate 5 x
10-4 ed è quindi molto meno affine al suo recettore.
La risposta neuronale è molto immediata e precisa infatti il neuro
trasmettitore viene prontamente rilasciato dalla terminazione nervosa e
rimosso velocemente da enzimi litici specifici.
La risposta endocrina è più lenta di quella neuronale e diversa a seconda
dell’ormone. Più veloce se la risposta determina cambiamento di proteine
già esistenti nel citoplasma più lenta se riguarda cambiamento
dell’espressione genica.
3
Le giunzioni GAP sono stretti canali pieni di acqua che connettono
direttamente i citoplasmi di due cellule adiacenti.
I canali permettono il passaggio di piccole
molecole solubili in acqua da una cellula
all’altra.
Importanti per diffondere mediatori
intracellulari quali Ca++ e AMP ciclico.
La noradrenalina (neurotrasmettitore) stimola
gli epatociti, in caso di ipoglicemia, a demolire
il glicogeno per rilasciare glucosio nel sangue.
Questo evento è determinato nel citoplasma
dall’ AMP ciclico. Non tutte le cellule però sono
innervate dalle fibre nervose del simpatico. Le
giunzioni gap determinano il passaggio di
cAMP da una cellula ad una cellula non
innervata facendo si che tutte rispondano
prontamente alla mancanza di glucosio nel
sangue.
Tutte le cellule dell’organismo animale sono bersaglio di uno o
più dei 50 ormoni conosciuti.
Ogni ormone può influenzare i differenti tipi di cellule
Più ormoni possono avere effetto sullo stesso tipo di cellula
Ogni ormone può avere effetti differenti su i diversi tipi di cellule
Ogni ormone può avere effetti differenti sulla stessa cellula
Una cellula può essere programmata per rispondere ad
una combinazione di segnali che ne determina il
differenziamento, un’altra combinazione che ne
determina la moltiplicazione od altre funzioni che
specializzano la cellula stessa.
La cellula possiede un
ampio corredo di
recettori per differenti
segnali (da qualche
decina a qualche
centinaio). Quando
questi segnali agiscono
insieme evocano
risposte che vanno oltre
la mera somma degli
effetti di ogni segnale.
Deprivate dei segnali
necessari, quasi tutte le
cellule vanno incontro a una
specie di suicidio, noto con il
nome di morte cellulare
programmata o APOPTOSI.
4
Cellule diverse possono rispondere in maniera diversa alla
stessa molecola segnale extracellulare.
Il segnale, proveniente da un recettore
di superficie, si trasmette all’interno
della cellula attraverso una serie di
mediatori molecolari capaci di produrre neurotrasmettitore
effetti che sono però diversi da cellula
a cellula.
§ Contribuiscono a preservare l’omeostasi, che
presiede all’equilibrio delle attività biologiche
dell’organismo animale.
§ Mediano la risposta agli stimoli esterni
§ Esplicano una funzione sulla crescita e lo
sviluppo dell’organismo animale
I recettori che siano di membrana o nucleari
sono sempre PROTEINE
5
1. SOLUBILITA’
2. COMPOSIZIONE CHIMICA E SINTESI
3. LOCALIZZAZIONE DEL LORO RECETTORE
4. NATURA DEL SEGNALE USATO PER
MEDIARE LA RISPOSTA CELLULARE
Gli ormoni del 1° gruppo essendo
idrofobi sono associati a proteine di
trasporto nel sangue ( o carrier) che
prolungano la loro permanenza nel
plasma.
La percentuale di ormone legato
rispetto a quello libero dipende dalla
quantità, capacità e affinità di legare
la proteina carrier.
L’ormone libero, biologicamente attivo, attraversa la membrana di tutte le
cellule e si lega ad un recettore citosolico o nucleare solo della sua cellula
bersaglio. Il complesso ligando recettore è considerato il “messaggero
cellulare”
Il secondo gruppo è costituito da
ormoni idrosolubili che non hanno
problemi nel trasporto ma non
possono attraversare la membrana
plasmatica altamente idrofobica.
Questi ormoni si legano sulla
superficie della membrana su
specifiche proteine recettori che
comunicano con i processi
metabolici attraverso “ messaggeri
cellulari” generati in conseguenza
del legame “ ormone recettore”.
Questi messaggeri cellulari detti “ secondi messaggeri ” (il primo è
l’ormone) sono molecole diverse quali AMP ciclico (cAMP), il GMP ciclico
(cGMP) , il Ca++ o i fosfoinositoli complessi o entrambi.
6
Gli ormoni sono sintetizzati da
un’enorme varietà di
precursori chimici diversi.
catecoammine
Dal COLESTEROLO i
glucocorticoidi, i
mineralcorticoidi, gli estrogeni,
i progestinici
Alcuni ormoni derivano
dall’a.a. TIROSINA: le
catecolammine e gli ormoni
tiroidei; altri sono PROTEINE
e GLICOPROTEINE di varie
dimensioni.
Gli ormoni sono sintetizzati in organi ben distinti, alcuni dei quali sono
deputati esclusivamente a questa funzione altri organi possono invece
possono avere funzioni diverse.
Il COLESTEROLO è il precursore dei vari ORMONI STEROIDEI
Il PROGESTERONE prepara la mucosa
endometriale per l’impianto di una cellula
uovo ed è importante anche per il
mantenimento della gravidanza.
Gli ANDROGENI, come il testosterone,
sono responsabili dei caratteri secondari
sessuali maschili
Gli ESTROGENI, come l’estrone, dei caratteri secondari femminili
Gli estrogeni insieme al progesterone partecipano al ciclo ovarico.
I GLUCOCORTICOIDI, come il cortisolo, stimolano la gluconeogenesi ,
la sintesi del glicogeno favoriscono la degradazione dei grassi e delle
proteine e inibiscono la risposta infiammatoria. Consentono agli animali
di rispondere agli stress.
SE NE PENTIRANNO!!! ( IO HO IL COLESTEROLO
ALTISSIMO )
Il colesterolo è
presente nei tessuti
e nel plasma sia in
forma libera che
legata agli acidi
grassi come
colesterilestere. Nel
sangue entrambe le
forme sono
trasportate dalle
lipoproteine.
Poco più della metà del colesterolo deriva dalla sintesi “de
novo”, il resto è di origine alimentare.
Il 10% circa è sintetizzato dagli epatociti ed il 15% dalle cellule
intestinali. La sintesi avviene al livello citoplasmatico a partire
da acetil-CoA ma anche nel reticolo endoplasmatico.
L’acetil-CoA generato nei mitocondri è trasportato nel
citoplasma in forma di citrato.
7
Il colesterolo è un lipide di primaria importanza delle
membrane cellulari degli animali, dove partecipa alla
modulazione della fluidità della membrana stessa. Negli animali
viene utilizzato anche come precursore di tutti gli ormoni
steroidei, della vitamine D e degli acidi biliari, che concorrono
alla digestione dei grassi.
tutti gli atomi di carbonio derivano
dall’acetato
Il processo di sintesi può essere
diviso in 5 stadi
-3 molecole di acetato danno
un composto isoprenoide:
MEVALONATO
Sei unità
isopreniche
formeranno lo
squalene molecola
che contiene 30
atomi di carbonio
8
Reazioni identiche a quelle
utilizzate nella CHETOGENESI
CITOSOL e
RETICOLO
ENDOPLASMATICO
MITOCONDRI
PRIMA reazione
che indirizza
verso la sintesi
di colesterolo e
punto di
REGOLAZIONE
più importante
Sintesi dello squalene
da mevalonato
Il mevalonato è attivato
attraverso tre fosforilazioni
successive a ISOPENTIL
PIROFOSFATO, C5. Una
molecola di questo
composto isomerizza
producendo DIMETILALLIL
PIROFOSFATO che con il
primo reagisce formando il
GERANIL PIROFOSFATO, C10
PPi
9
membrana reticolo
endoplasmatico
Il geranil pirofosfato
reagisce con un’altra
molecola di
ISOPENTIL
PIROFOSFATO per
dare il FARNESIL
PIROFOSFATO, C15
Attraverso la perdita del pirofosfato, riduzione e
condensazione di due molecole di farnesil-pirofosfato, si ha
la formazione dello SQUALENE C30
RETICOLO ENDOPLASMATICO
Ciclizzazione dello
squalene a
LANOSTEROLO e
sua conversione a
COLESTEROLO
Una famiglia di farmaci nota come
STATINE è efficace nell’abbassare i livelli
di colesterolo nel sangue. Le STATINE
agiscono inibendo HMG-CoA reduttasi
enzima che regola la vie di sintesi del
colesterolo
10
Gli ormoni steroidei vengono immagazzinati dopo la sintesi
per essere poi rilasciati. I livelli di ormoni circolanti sono
determinati a monte da
segnali che provengono
dal cervello.
Molti composti di sintesi
con attività simile agli
ormoni steroidei sono stati
studiati ed utilizzati
farmacologicamente. Il
dietilstilbestrolo è stato
ampiamente utilizzato per
ridurre la crescita dei
vitelli, fino a quando non si
è scoperto che il composto
era un potenziale
cancerogeno.
I MINERALCORTICOIDI, quali
l’aldosterone, agiscono sui tubuli
distali del rene aumentando il
riassorbimento di Na+ e
l’escrezione di K+ e H+ con
conseguente aumento del volume
e della pressione del sangue.
PRINCIPALI SITI DI SINTESI
IL CORPO LUTEO per i progestinici
TESTICOLI per gli androgeni
Le OVAIE per gli estrogeni
La CORTECCIA SURRENALE per i glucocorticoidi e i mineralcorticoidi
L’aggiunta di gruppi ossidrilici ha un ruolo importante sia
nella sintesi del colesterolo a partire dallo squalene che
nella sintesi degli ormoni steroidei a partire da
colesterolo.
Questo tipo di reazioni richiedono NADPH e O2, e gli
enzimi che catalizza la reazione sono chiamati
MONOOSSIGENASI (o ossigenasi a funzione mista).
L’ossidrilazione richiede l’attivazione dell’ossigeno catalizzata da enzimi
che fanno parte di una grande famiglia di CITOCROMO P450 (assorbono
la luce a 450 nm di lunghezza d’onda quando reagiscono con il CO).
L’ossigeno di lega al gruppo eme di queste proteine, mentre il NADPH
serve per ridurre il gruppo prostetico flavinico che a sua volta trasferisce
gli elettroni all’ADRENODOSSINA (ferroproteina non emica).
L’adrenodossina utilizza un elettrone per ridurre la forma ferrica del
citocromo P450.
11
Il sistema citocromo
P450 è diffuso in
tutto l’organismo
animale e si trova
soprattutto nel RE
delle cellule del
fegato e dell’intestino
tenue dove gioca un
ruolo essenziale
nella detossificazione
delle sostanze
xenobiotiche.
Anche la durata
d’azione di molti
farmaci dipende dalla
velocità di
inattivazione da
parte di queste
proteine.
I sistemi mitocondriali del citocromo P 450 si trovano in tutti i tessuti
steroidogeni corteccia surrenale, testicoli, ovaie e placenta e sono in
relazione alla sintesi a partire da colesterolo.
La prima reazione consiste nella
rimozione di una unità a sei atomi di
carbonio, per formare PREGNENOLONE
12
Importantissimo per
lo sviluppo del
comportamento
sessuale maschile e
per lo sviluppo della
massa muscolare
(STEROIDE
ANABOLIZZANTE)
Anche gli ORMONI SESSUALI
sono sintetizzati a partire da
PREGNENOLONE, che viene
convertito in progesterone.
La formazione
dell’anello aromatico è
catalizzata dall’enzima
P450 AROMATASI
Tre ormoni amminici: DOPAMMINA,
NOREPINEFRINA (NORADRENALINA) ED
EPINEFRINA (ADRENALINA) sono sintetizzati a
partire da TIROSINA nelle cellule cromoaffini della
midollare del surrene.
20% di adrenalina prodotta dal surrene
80% di noradrenalina è prodotta dalle terminazione
assoniche dei nervi simpatici.
La tirosina ossidrilasi è l’enzima che determina la
velocità di sintesi delle catecolammine.
Il meccanismo più importante di regolazione di
questo enzima è per retroinibizione del prodotto
ormonale.
Questi ormoni non potendo attraversare la
barriera ematoencefalica del cervello devono
essere sintetizzati in situ. Il morbo di Parkinson è
caratterizzato dalla carenza di questi ormoni nel
cervello
Gli ormoni triiodiotiranina (T3) e di tetraiodiotironina (T4) richiedono per la
loro sintesi un elemento raro, lo IODIO, inoltre sono sintetizzati nella
tiroide come parte di un precursore più grande, la TIREOGLOBULINA per
essere immagazzinati in una riserva intracellulare, il COLLOIDE.
La tiroide deve sintetizzare la TIRONINA dalla TIROSINA attraverso una
sintesi che avviene sulla TIREGLOBULINA.
La TIREOGLOBULINA è una proteina dimerica che contiene 115 residui
di tirosina che possono essere tutti iodati.
Il 70% dello iodio è legato a precursori inattivi, MONOIODIOTIRONINA
(MIT) e DIIODIOTIRONINA (DIT) il restante 30% come T3 e T4. Quando lo
iodio della dieta è sufficiente il rapporto T4/T3 è 7:1 diventa più basso
quando lo iodio è insufficiente stessa cosa nel rappoto DIT/MIT.
La TIREOGLOBULINA è sintetizzata nella porzione basale della cellula
per muoversi verso la colloide dove viene accumulata). Quando arriva lo
stimolo da parte dell’ormone FOLLICOLOSTIMOLANTE (TSH) la colloide
diffonde nel citoplasma dove viene inglobata nei lisosomi. Varie proteasi
lisosomiali staccano il T3 e i T4 che verranno espulsi nel sangue.
13
La maggior parte degli ormoni peptidici viene sintetizza come molecola
precursore più grande e conservata nella cellula di origine, per avere un
meccanismo che controlli la quantità disponibile di ormone attivo.
Questo ormone ha una struttura eterodimerica AB, con un ponte
disolfuro intracatena e due intercatena.
L’insulina è sintetizzata come preproormone (PREPROINSULINA),
con pm. Di 11,5 Kda, che diventa PROINSULINA con la perdita di
un fattore segnale, una sequenza di 23 a.a., dette pre-sequenza o
sequenza leader, che ha il compito di dirigere la molecola proteica
all’interno del reticolo endoplasmatico ruvido .
Nella proinsulina le
catene A e B sono
connesse dal peptide C.
A questo punto una serie
di idrolisi sito specifiche
del peptide determinano
la formazione equimolare
di insulina e peptide C.
14
L’ormone parotideo (PTH)
costituito da 84 a.a., come
l’insulina, è sintetizzato
come prepro PTH con
sequenza leader (altamente
idrofobica) e una sequenza
C terminale.
La sintesi e la secrezione del
PTH sono regolate dalla
concentrazione di calcio nel
sangue.
Una diminuzione di calcio
determina un aumento della
sintesi e secrezione
dell’ormone.
Le catecoammine anche se
sintetizzate nella forma attiva,
sono accumulate nei granuli
delle cellule cromoaffini della
midollare del surrene. Sono
poi liberate dalle cellule
mediante un processo di
esocitosi, dopo che la cellula
è stata raggiunta da un
appropriato stimolo.
Anche l’ormone paratiroideo è accumulato in vescicole di riserva anche se
l’80% del proPTH sintetizzato è degradato prima di entrare nelle vescicole,
quando i livelli di Ca++ nelle cellule parotidee sono alti
L’insulina è immagazzinata nelle cellule β del pancreas .
50-60 unità di insulina al giorno sono secrete nel sangue.
Il T3 e T4 sono immagazzinati come riserva nella TIREOGLOBULINA
accumulata nella colloide del lume delle cellule follicolari della tiroide
Gli ormoni idrofobici soprattutto quelli steroidei e tiroidei sono
trasportati da proteine plasmatiche specializzate che assolvono a
diversi compiti:
1. Solubilizzare l’ormone e distribuirlo alle cellule bersaglio
2. Costituire una riserva circolante di ormone
3. Gli ormoni legati a proteine di trasporto non essendo metabolizzabili
allungano il loro tempo di dimezzamento (t ½) nel plasma
Gli ormoni idrofili che non richiedono trasportatori proteici, sono
liberi nel plasma ed hanno tempi di dimezzamento molto brevi
L’affinità dell’ormone per la proteina di
trasporto è molto importante visto che solo
la forma libera è biologicamente attiva.
Solitamente la concentrazione di ormone
libero nel sangue è molto bassa.
Proteine di trasporto e recettori legano
entrambe l’ormone, ma le caratteristiche
sono DIVERSE.
15
ORMONI TIROIDEI
globulina legante la tiroxina
GLUCOCORTICOIDI
Transcortina e albumina
ORMONI GONADICI
Β-globulina legante gli ormoni sessuali
Il T3 e il T4 sono trasportati da una globulina legante la tiroxina (TBG).
la proteina ha una affinità maggiore per il T4 .
Il tempo di dimezzamento è maggiore per il T4
Poiché solo l’ormone libero possiede attività biologica, a dispetto della
maggiore concentrazione totale dei due ormoni (T3 >T4), la frazione libera
dei due ormoni è all’incirca uguale.
Poichè il T3 è biologicamente più attivo del T4, la maggior
parte dell’attività biologica può essere attribuita al T3
Il segnale che scatena la formazione da parte di cellule
endocrine dei diversi ormoni è determinato da un segnale
neurale
La regolazione ormonale coinvolge una gerarchia di tipi cellulari
che agiscono gli uni su gli altri , sia per stimolare che modulare il
rilascio degli ormoni. La secrezione da parte delle cellule
endocrine è determinata da segnali chimici provenienti da cellule
regolatrici, che occupano una posizione più elevata in questa
gerarchia
Il sistema nervoso centrale
riceve segnali da molti
sensori interni ed esterni ed
orchestra la produzione di
appropriati segnali ormonali
da parte dei diversi tessuti
endocrini del corpo.
16
Nei mammiferi il coordinatore principale è
l’IPOTALAMO
L’IPOTALAMO riceve ed elabora
gli impulsi sensori provenienti
dall’ambiente attraverso il
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Producendo ormoni regolatori
ipotalamici FATTORI DI
RILASCIO che agiscono sull’
IPOFISI anteriore.
Questi ormoni vanno
direttamente, attraverso i vasi
sanguigni all’ipofisi anteriore o,
attraverso i neuroni all’ipofisi
posteriore.
L’ipofisi
stimolata dall’ipotalamo determina
il rilascio di specifici ormoni che
agiscono direttamente sulle cellule
bersaglio o su altre ghiandole
endocrine.
L’IPOFISI POSTERIORE contiene
delle terminazioni assoniche che
fanno capo all’ipotalamo. Questi
neuroni producono piccoli ormoni
peptidici: OSSITOCINA e
VASOPRESSINA che muovendosi
lungo l’assone giungono alle
terminazioni nervose dove sono
accumulati i GRANULI in attesa di
un segnale che determini il loro
rilascio.
L’IPOFISI ANTERIORE
risponde agli ormoni
ipotalamici trasportati dal
sangue producendo
ORMONI TROPICI o
TROPINE.
Questi ormoni a loro volta
attivano un successivo
gruppo di ghiandole
endocrine a secernere
specifici ormoni, che
buttati nel sangue
andranno a legare
specifici recettori di
cellule bersaglio.
17
L’azione ormonale è
autolimitante a causa
dell’esistenza di
meccanismi a feedback
Le cellule ipotalamiche
contengono dei recettori dei
glucocorticoidi che
percepiscono i livelli di
glucocorticoidi circolanti
prodotti a seguito della
stimolazione della corticale
del surrena
IPOTALAMO
IPOFISI
ANTERIORE
Fattori di
rilascio della
corticotropina
CORTICALE
DEL SURRENE
Β-corticotropina
ACTH
cortisolo
Ognuna di queste tappe della cascata ormonale può essere soggetta ad
inibizione retroattiva ad opera delle tappe che la precedono. Questi
meccanismi a feedback raggiungono lo stesso fine dei meccanismi
allosterici che regolano il flusso delle vie metaboliche
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Ogni livello della cascata innesca una
risposta più ampia:
L’ipotalamo rilascia pochi
NANOGRAMMI di ormone che
determina il rilascio di MICROGRAMMI
di corticotropina che a sua volta
determina sulla corteccia surrenale il
rilascio di milligrammi di cortisolo.
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