Riassunto del Protocollo AZ3110866

GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
SINOSSI DEL PROTOCOLLO OMB112517
PROLONG: Phase III Trial in Relapsed CLL Of a MonocLonal
Antibody Ofatumumab maiNtenance therapy to delay proGression
vs observation
Codice EudraCT 2009-12518-39
Titolo dello studio: Studio di fase III, in aperto, randomizzato,
multicentrico per confrontare la terapia di
mantenimento con ofatumumab vs nessun
trattamento in soggetti con
leucemia
linfocitica cronica recidiva (CLL) che hanno
risposto alla terapia di induzione.
A phase III, open label, randomized, multicenter
trial of ofatumumab maintenance treatment
versus no further treatment in subjects with
relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL) who
have responded to induction therapy.
CONFIDENZIALE
Pagina 1 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
INTRODUZIONE
Leucemia linfocitica cronica (CLL)
La Leucemia Linfocitica Cronica (B-CLL, CLL) a cellule B è un disturbo ematopoietico clonale,
caratterizzato da proliferazioni ed accumulo di piccoli linfociti. Questa malattia è una neoplasia
ematologica di eziologia sconosciuta caratterizzata dalla presenza di linfociti B monomorfici
piccoli e rotondi, nel sangue periferico, nel midollo osseo e nei linfonodi. Essi esprimono in
modo anormale marcatori di superficie dei linfociti T (CD5+) e dei linfociti B (CD19+, CD23+),
con una bassa espressione del CD20, distinguendoli da altre malattie che coinvolgono le
cellule B. Durante gli ultimi dieci anni, nuove scoperte indicano che la CLL deriva da linfociti B
maturi stimolati dall’antigene che o evitano la morte cellulare attraverso l’effetto di segnali
esterni o muoiono per apoptosi, ma sono sostituiti da precursori di cellule proliferanti.
La CLL è il tipo di leucemia più comune nel mondo occidentale e rappresenta il 40% di tutti i
tipi di leucemia in soggetti d’età superiore ai 65 anni. Si stima che solo in US sia stata
diagnosticata a 15.110 adulti (8.750 uomini e 6.360 donne) e che nel 2008 siano morti di CLL
4.390 adulti. La CLL presenta un decorso clinico variabile con tempi di sopravvivenza che
vanno da mesi ad anni. La sopravvivenza media nella popolazione con CLL dal momento della
diagnosi è di circa 10 anni, e diminuisce a 18 mesi in pazienti in stadio avanzato e a 9-13
mesi nei casi di CLL refrattaria a fludarabina.
I sistemi clinici tradizionali di stadiazione secondo Rai e Binet sono i più semplici e ancora i
migliori mezzi validati per la valutazione della prognosi dei pazienti con CLL. Rimane
comunque una sostanziale eterogeneità nel corso della malattia all’interno degli stadi definiti
della malattia. Negli ultimi anni sono stati identificati marcatori molecolari e cellulari che sono
stati correlati con l’aggressività della malattia (per esempio: anormalità citogenetiche, CD38,
ZAP-70, beta-2-microglobulina, stato mutazionale dei geni IgVH), e che consentono di
stratificare ulteriormente i pazienti in gruppi di rischio. Sfortunatamente finora questi
parametri hanno solo un uso limitato nella determinazione di quando e quale tipo di terapia
usare. Un’eccezione è la delezione di p53 che permette di prevedere mancata risposta agli
analoghi purinici, come fludarabina, e una prognosi sfavorevole, mentre non è predittiva per
la risposta a particolari terapie.
La prevalenza di CLL aumenta con l’età e al momento della diagnosi l’età media dei soggetti
varia dai 65 ai 70 anni. Circa il 50% dei pazienti inizialmente sono asintomatici e prima che
sia necessario un trattamento vengono tenuti sotto osservazione per parecchio tempo. Quindi
oltre la metà dei pazienti che alla fine richiedono terapia hanno più di 70 anni.
Trattamento della Leucemia Linfocitica Cronica
Durante le ultime due decadi, il trattamento della CLL è passato da una semplice terapia
palliativa dei sintomi al raggiungimento del massimo controllo della malattia e di conseguenza
il prolungamento della sopravvivenza. La prima generazione di studi clinici, che valutava la
chemioterapia con un agente singolo, è stata seguita dalla seconda generazione di studi clinici
che hanno valutato la chemioterapia di combinazione ma che non hanno dimostrato una
differenza significativa nella sopravvivenza complessiva. I soggetti che, hanno ricevuto una
monochemioterapia o una polichemiocherapia hanno avuto tossicità diverse. Attualmente,
FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab) sembra essere il regime più potente, sia nei
pazienti non trattati precedentemente che in quelli che hanno recidivato. In generale, la
maggior parte degli studi clinici, hanno criteri di eleggibilità che spesso escludono i soggetti
con più di 65 anni e quelli con funzionalità organiche non ottimali. Questo causa una
limitazione nel valutare l’idoneità di questi regimi terapeutici, per quanto riguarda la loro
efficacia e tollerabilità, per il trattamento di pazienti non selezionati che nella pratica clinica
sono principalmente anziani e con salute cagionevole.
Nonostante numerosi studi con diverse terapie, abbiano dimostrato tassi di risposta
complessiva e completa nei pazienti con CLL non trattati/recidivati o con CLL refrattaria, non
c’è un trattamento curativo e la malattia è classificata come recidivante. In questo momento
non c’è una terapia di mantenimento che permetta di prolungare il tempo fra le recidive
migliorando la qualità della vita o la sopravvivenza complessiva.
Pagina 2 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
Il comportamento biologico della CLL è simile a quello del linfoma follicolare (FL), che è una
malattia è incurabile e il cui decorso clinico è caratterizzato da un’alta percentuale di recidive.
Dopo la recidiva, sia la percentuale di risposta che la sopravvivenza libera da progressione,
dopo il successivo regime di salvataggio, diminuiscono costantemente. Recentemente, in
pazienti con FL recidivante, il trattamento di mantenimento con mAb CD20 chimerico,
rituximab, ha portato a una PFS mediana di 51.5 mesi vs i 14.9 mesi dei pazienti che
venivano solo osservati (p<0.01). Il miglioramento della PFS era stato notato
indipendentemente dal trattamento di induzione (CHOP vs R-CHOP). Il mantenimento con
rituximab, inoltre, ha anche aumentato la sopravvivenza complessiva a 3 anni (85% vs 77%,
p=0.11). Simili risultat,i in termini di miglioramento della PFS e di sopravvivenza complessiva,
sono stati osservati nella terapia di mantenimento con rituximab nei pazienti con FL.
Rituximab in monoterapia non è molto efficace in pazienti con CLL non trattati o recidivati
(probabilmente a causa dell’espressione relativamente bassa di CD20 sulle cellule CLL). Un
recente studio, di piccole dimensioni, che valutava l’utilizzo di rituximab come terapia di
consolidamento e mantenimento invece, ha mostrato una durata della risposta
significativamente più lunga nei pazienti con malattia residua minima (MRD) – positiva nella
prima remissione dopo induzione con fludarabina.
Ofatumumab
Ofatumumab è un anticorpo monoclonale completamente umano (mAb), IgG1κ, il cui target è
un unico epitopo il CD20. Da ciò risulta che ofatumumab ha una forte affinità di legame per i
CD20, una velocità di dissociazione lenta, e un incremento della lisi delle cellule tumorali
dovuta a una maggiore attività della CDC (Citotossicità Complemento-Dipendente) e
un’attività simile all’ADCC (Citotossicità Cellula-Mediata Anticorpo-Dipendente), specialmente
nelle cellule con una bassa espressione di CD20. Nella B-CLL, l’obiettivo del trattamento è
raggiungere una completa anormale deplezione delle cellule B nel sangue e indurre una
risposta obiettiva nei linfonodi.
In uno studio di fase I dose-ranging nel quale diversi dosaggi di ofatumumab (500 mg (n=3),
1000 mg (n=3) e 2000 mg (n=27)) venivano somministrati 1 volta alla settimana per 4
settimane si è osservato con il dosaggio più alto una PR del 50% in pazienti con CLL recidiva.
La risposta obiettiva si correlava in modo significativo con la concentrazione massima
osservata (Cmax), con la concentrazione minima osservata (Cmin), con l’area sotto la curva
concentrazione/tempo (AUC), con l’emivita (t½) e gli endpoint di sopravvivenza correlavano
con l’esposizione. La MTD (massima dose tollerata) non è stata raggiunta e il trattamento è
risultato ben tollerato. Gli eventi avversi sono stati limitati a: reazioni all’infusione di Grado 12 (facilmente gestiti con la premeditazione), neutropenia di Grado 3-4 (verificata solo nel 6%
dei pazienti) e infezioni non-opportunistiche di Grado 1-2 (nel 51% dei pazienti).
L’analisi ad interim per lo studio pivotale ha valutato 154 pazienti con CLL refrattaria (Studio
Hx-CD20-406). Nei 138 pazienti valutabili, circa la metà (59) era refrattaria sia a fludarabina
che a alemtuzumab a causa di una massa voluminosa ai linfonodi. Un tasso di risposta
obiettiva del 50% (30 risposte parziali) è stato ottenuto nel gruppo di soggetti refrattari a
fludarabina e alemtuzumab, e del 44 % nel gruppo di soggetti refrattari a fludarabina
(incluse 1 risposta completa e 34 risposte parziali). In questo studio, ofatumumab è stato
generalemente ben tollerato dai pazienti. Gli eventi avversi più frequenti (frequenza> 15%)
sono stati piressia, diarrea, affaticamento, tosse, neutropenia, anemia e polmonite. Non sono
stati evidenziati eventi inattesi sulla sicurezza.
Razionale
Lo scopo di questo studio è valutare il beneficio ottenuto da un trattamento di mantenimento
con ofatumumab in soggetti in remissione da CLL recidiva sulla base di:
1. Similitudini nel comportamento biologico tra CLL e FL
2. Trattamento di mantenimento con mAb anti-CD20 (che nella FL è lo standard terapeutico)
3. Risultati in uno studio di fase II con rituximab in induzione e in mantenimento che hanno
mostrato un prolungamento della PFS in pazienti con CLL MRD-positiva in prima
remissione dopo fludarabina
Pagina 3 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
4. Ofatumumab ha un’attività superiore in vitro contro le cellule CLL, e
5. Ofatumumab si è dimostrato efficace anche in monoterapia nella CLL recidiva (studio HxCD20-406).
DISEGNO DELLO STUDIO
Questo è uno studio di fase III in aperto, a due bracci, randomizzato con ofatumumab vs
nessun trattamento in soggetti che sono in CR o PR dopo 1 o 2 trattamenti per CLL recidiva.
Un totale di 583 soggetti verranno screenati (532 randomizzati 1:1) per ottenere 478 soggetti
valutabili (assumendo 10% screening failure e 10% di drop out).
Figura 1 – Disegno dello studio
Fase di Screening
I soggetti dovranno firmare il consenso informato prima di qualsiasi valutazione riguardante il
protocollo. Per determinare lo status della malattia al basale e per verificare l’eligibilità nello
studio verranno prelevati campioni di sangue, effettuato l’esame fisico, TAC e esame del
midollo osseo. Tutti gli esami devono essere eseguiti < 14 giorni precedenti la prima
somministrazione di ofatumumab, ad eccezione della TAC e dell’esame del midollo osseo che
possono essere effettuati < 6 settimane precedenti la prima somministrazione di
ofatumumab.
Randomizzazione e Stratificazione
I soggetti verranno randomizzati in rapporto 1:1 nei due bracci di trattamento A o B.
I soggetti alla randomizzazione verranno stratificati in base a:
1. CR o PR al momento dell’ingresso nello studio
2. Numero di precedenti trattamenti di induzione
3. Tipo di trattamento precedente: chemoimmunoterapia, monoterapia solo con agenti
alchilanti, o altri trattamenti.
Fase di Trattamento
I soggetti randomizzati nel Braccio A riceveranno ofatumumab mentre i soggetti randomizzati
nel Braccio B non riceveranno nessun trattamento (cioè, verranno solo osservati).
Pagina 4 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
Braccio A:
Ofatumumab:
• Ciclo 1/Settimana 1: 300 mg IV
• Ciclo 1/ Settimana 2: 1000 mg IV
• Cicli successivi: 1000 mg IV (dopo la prima dose da 1000 mg, 1 dose ogni 8 settimane fino
a 2 anni)
Braccio B:
• Nessun trattamento (osservazione e valutazioni come per il braccio A)
Le valutazioni, dello stato della malattia, per determinare la risposta o la progressione,
saranno effettuate approssimativamente ogni 8 settimane fino a 2 anni per entrambi i bracci
dello studio in accordo con i criteri NCI e includeranno:
• Esame fisico che comprende valutazione dei linfonodi, misurazione di milza e fegato e
analisi dei sintomi costituzionali
• Valutazione della conta ematica e conta leucocitaria differenziata (sia in percentuale che in
valore assoluto)
Verrà eseguito, come da standard terapeutico nella pratica oncologica, il monitoraggio e il
trattamento della Sindrome da lisi tumorale (TLS).
Ai soggetti saranno fatti compilare i questionari, Patient Reported Outcome (PRO) (EORTC
QLQ-C30, EORTC QLQ-CLL16, EQ-5D) alla visita basale (Visita di Screening), al Ciclo 4 Giorno
85 e alla fine delle visite di trattamento/follow-up. I soggetti dovranno compilare anche un
“Questionario sul Cambiamento nello Stato di Salute” a tutte le visite successive alla visita di
screening.
Fase di Follow-up
Le valutazioni di sopravvivenza e di stato della malattia (esame fisico e valutazione dei
campioni di sangue periferico) verranno eseguite ogni 3 mesi per 5 anni dopo l’ultimo
trattamento.
L’esame del midollo osseo per confermare la CR è richiesto almeno 2 mesi dopo l’ultimo
trattamento. I risultati precedenti potranno essere utilizzati o se non sono disponibili, un
esame midollare dovrà essere effettuato allo screening. Se la risposta di un soggetto durante
lo studio sarà CR sono richieste le valutazioni midollari per un confermare la CR almeno 2
mesi dopo la risposta come previsto del IWCLL NCI_WG: Verranno eseguite anche valutazioni
della malattia residua minima (MRD) per dimostrare la CR. I soggetti con MRD negativo
dovranno eseguire esami di valutazione della MRD di follow-up, sul sangue periferico, fino a
quando l’MRD diventa positivo. Inoltre le TAC sono richieste per confermare una nuova CR
allo screening, annualmente durante lo studio e a progressione di malattia.
I soggetti che andranno in progressione di malattia saranno seguiti per la sopravvivenza fino
al completamento dello studio. Le valutazioni di follow-up dopo progressione di malattia
durante la fase di trattamento, valuteranno la sopravvivenza, la data della successiva terapia
per CLL, il tipo di terapia e la risposta alla terapia.
I questionari PRO (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CLL16, EQ-5D and a Health Change
Questionnaire) dovranno essere completati dai soggetti a tutte le visite di Follow-up.
DISCUSSIONE DEL DISEGNO RAZIONALE DEL DOSAGGIO
Pagina 5 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
Come discusso nel razionale, la CLL è caratterizzata da recidive e attualmente non c’è una
terapia di mantenimento approvata. Questo studio valuterà l’utilizzo di ofatumumab come
trattamento di mantenimento in pazienti che hanno ricevuto 1/2 trattamenti per la CLL. I
soggetti saranno randomizzati a ricevere ofatumumab o nessun trattamento in rapporto 1:1
per fornire un confronto diretto fra trattamento vs osservazione (attuale pratica terapeutica
standard).
Lo studio non utilizzerà placebo e non sarà in cieco poiché le reazioni all’infusione a
ofatumumab non permetterebbero di mantenere il cieco. Poiché gli enpoint dello studio sono
oggettivi, questo non influenzerà l’interpretazione dello studio.
Il disegno dello studio è considerato sufficiente per avere una potenza dell’80% che
permetterà di rilevare una differenza clinicamente significativa nel trattamento di
mantenimento vs nessun trattamento.
Con le attuali opzioni di trattamento, i pazienti che ricevono chemiommunoterapia (cioè FCR)
hanno un PFS più lunga. Per i pazienti che non sono naive a rituximab, la PFS rappresenta
una mediana di 28 mesi e un incremento del 40% porterebbe la PFS a 39.2 mesi.
Il dosaggio e la schedula di ofatumumab proposti in questo studio sono stati scelti sulla base
di parecchie considerazioni: dati preclinici, simulazioni modellistiche di farmacocinetica nella
popolazione in studio, precedente esperienza clinica con rituximab e precedente esperienza
clinica con ofatumumab.
La dose iniziale di 300 mg di ofatumumab verrà somministrata alla Settimana 1 per
minimizzare gli eventi associati all’infusione prima di introdurre la dose più alta alla settimana
2 e che fornisce concentrazioni di ofatumumab superiori.
Dati preclinici recenti riferiscono che le concentrazioni plasmatiche di ofatumumab >10 μg/mL
sono sufficienti ad annullare il recupero delle cellule B periferiche nelle scimmie così come
arrestare la crescita delle cellule tumorali nel tumore Daudi nei topi SCID. Concentrazioni di
ofatumumab superiori a 50 μg/mL erano sufficienti per la deplezione completa delle cellule B.
Il recupero delle cellule CD20 nel sangue periferico e nei linfonodi veniva rilevato quando le
concentrazioni plasmatiche di ofatumumab scendevano sotto i 5-10 μg/mL. In questo modo,
un potenziale target clinico per sviluppo dei dosaggi di ofatumumab è il mantenimento
prolungato di concentrazioni plasmatiche > 10 μg/mL.
I dati di farmacocinetica ottenuti dallo studio di fase I condotto su 33 pazienti con CLL recidiva
o refrattaria (Studio Hx-CD20-402) sono stati analizzati utilizzando un sistema a due
compartimenti con una diminuzione della clearance dopo la prima dose e assumendo una
velocità di infusione costante utilizzando un modello non lineare (NONMEN). Assumendo che
la farmacocinetica di ofatumumab somministrato come terapia di mantenimento in soggetti
con CLL che hanno risposto alla loro terapia più recente sia simile a quella osservata con
somministrazioni settimanali ripetute di ofatumumab, il modello risultante è stato usato per
simulare i dati concentrazione-tempo per 500 soggetti che ricevevano 300 mg di ofatumumab
alla settimana 1 e 1000 mg alla settimana 2 e 7 settimane più tardi 1000 mg ogni 8
settimane per 2 anni. Secondo queste simulazioni, la probabilità di mantenere le
concentrazioni plasmatiche di ofatumumab > 10 μg/mL era approssimativamente il 75% dopo
la terza dose da 1000 mg alla settimana 17, aumentando nel tempo a circa il 90% (durante la
somministrazione di mantenimento continua) e per 8 settimane dopo l’ultima dose. Così, con
una schedula di dosaggio che prevede la somministrazione di 300 mg di ofatumumab alla
settimana 1 e infusioni successive di 1000 mg alla settimana 2 e poi ad intervalli di 8
settimane (ad iniziare dalla settimana 9) ci si aspetta di ottenere un mantenimento
prolungato della concentrazione plasmatica > 10 μg/mL in un’alta percentuale di pazienti con
CLL.
La precedente esperienza clinica con rituximab suggerisce che schemi di somministrazione
prolungata migliorano la durata della risposta in pazienti con linfoma di non- Hodgkin. Sono
stati esaminati diversi regimi di dosaggio per la terapia di mantenimento, inclusa la singola
Pagina 6 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
infusione ogni due mesi, e la sicurezza è stata dimostrata per due anni di terapia di
mantenimento.
Due studi di fase II hanno esaminato la terapia di mantenimento con rituximab in pazienti con
CLL:
9
Uno studio valutava l’infusione ogni 6 mesi (e fino a 2 anni) di 4 dosi settimanali di
rituximab 375 mg/m2 in pazienti con risposta obiettiva o malattia stabile dopo il
trattamento iniziale con rituximab.
9
L’altro studio valutava 4 infusioni mensili di rituximab 375 mg/ m2 seguite da 12 dosi
mensili di rituximab 150 mg/ m2 in pazienti con CR o PR con malattia minima residua
positiva dopo il trattamento con fludarabina/rituximab.
Questi studi suggeriscono che le schedule che prevedono somministrazioni prolungate di
rituximab aumentano la durata della risposta in pazienti con CLL. L’esperienza clinica con
rituximab come terapia di mantenimento suggerisce che la somministrazione di un anticorpo
monoclonale anti-CD20 dovrebbe essere tollerata per 2 anni.
Le esperienze cliniche in precedenti studi di fase I/II con ofatumumab in pazienti con CLL
recidiva o refrattaria (Studio Hx-CD20-402) suggeriscono che una dose totale di 6500 mg
(dosi settimanali di 500, 2000, 2000, e 2000 mg) erano efficaci e tollerate. In uno studio
pivotale in pazienti con CLL refrattaria (Studio Hx-CD20-406) ofatumumab veniva
somministrato secondo il seguente schema:
9
dose iniziale di 300 mg;
9
seguita da 7 infusioni da 2000 mg a intervalli settimanali;
9
e 5 settimane più tardi 4 infusioni da 2000 mg ogni 4 settimane.
Questo regime iniziale alto dosaggio/intenso seguito da infusioni mensili ad alto dosaggio era
stato tollerato, suggerendo che 1000 mg di ofatumumab ogni 2 mesi per 2 anni dovrebbe
essere un dosaggio tollerato. Gli eventi avversi negli studi precedenti studi erano
prevalentemente correlati all’infusione e relativi al giorno della prima infusione; non ci si
aspetta, pertanto, che la schedula di trattamento prolungato prevista nello studio OMB112517
possa influenzare il profilo di sicurezza complessivo.
OBIETTIVI DELLO STUDIO
Obiettivo primario:
• Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dei soggetti con CLL cronica recidiva
in remissione dopo terapia di induzione trattati con ofatumumab come terapia di
mantenimento vs nessun trattamento.
Obiettivi secondari:
• Valutare il miglioramento della risposta, del tempo di risposta al trattamento successivo per
la CLL e la sopravvivenza complessiva nei soggetti che riceveranno ofatumumab come
terapia di mantenimento vs ai soggetti che non riceveranno trattamento.
• Valutare la PFS e il tempo alla progressione dopo la linea terapeutica successiva.
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità nei soggetti con CLL che riceveranno ofatumumab
come terapia di mantenimento vs ai soggetti che non riceveranno trattamento.
• Valutare la qualità della vita, correlata alla salute, nei soggetti con CLL che riceveranno
ofatumumab come terapia di mantenimento vs ai soggetti che non riceveranno una terapia
stimando le variazioni rispetto al basale delle risposte ai questionari Patient Reported
Outcome (PRO).
• Valutare la correlazione tra marcatori prognostici e la risposta clinica nei soggetti che
riceveranno ofatumumab come terapia di mantenimento vs ai soggetti che non riceveranno
trattamento.
Pagina 7 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
• Valutare i parametri farmacocinetici di ofatumumab nei soggetti con CLL che riceveranno
ofatumumab come terapia di mantenimento vs ai ai soggetti senza trattamento.
POPOLAZIONE IN STUDIO
Numero di soggetti
I soggetti che soddisfano tutti i criteri di inclusione/esclusione qui sotto elencati saranno
eleggibili per la randomizzazione nello studio. Un totale di 583 soggetti verranno screenati
(532 randomizzati) per ottenere 478 soggetti valutabili (assumendo 10% screening failure e
10% di drop out).
Criteri di inclusione
I soggetti idonei per essere arruolati nello studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri di
inclusione:
1. Pazienti adulti con diagnosi di CLL documentata sulla base delle linee guida NCI-WG
modificate da IWCLL.
2. Almeno PR in accordo con i criteri diagnostici della CLL revisionati nel 2008 da NCI-WG
(National Cancer Institute Working Group), entro 3 mesi dalla valutazione della risposta
dopo l’ultima dose del trattamento di 2a/3a linea.
3. Il trattamento anti-leucemia prima di entrare nello studio dovrebbe essere di almeno 3
mesi o 3 cicli.
4. ECOG performance status 0-2
5. Firma del consenso informato prima di qualsiasi procedura legata al protocollo.
Criteri di esclusione
I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non devono essere
arruolati nello studio:
1. Soggetti con refrattarietà primaria o secondaria nota a fludarabina, definita come
fallimento del trattamento (fallito il raggiungimento di una CR o PR) o progressione della
malattia entro 6 mesi.
2. Precedente terapia di mantenimento
3. Trasformazione della CLL (per es. trasformazione di Richter), leucemia prolinfocitica (PLL),
CLL con interessamento del CNS
4. Anemia emolitica autoimmune attiva (AI HA) che richiede terapia.
5. Precedente trapianto autologo o allogenico di cellule staminali
6. Infezioni croniche o attive in atto che richiedono antibiotici sistemici, antifungini o
trattamenti antivirali come, ma non limitati a, infezione renale cronica, infezione
polmonare cronica con bronchiestasi, tubercolosi ed epatite B o C attiva. (Sierologia
positiva per Epatite B (HB) definita come test positivo per HBsAg. In aggiunta, se il test
per HBsAg è negativo ma HBcAb è positivo (indipendentemente dallo stato di HBsAb) deve
essere eseguito un test per il HBV DNA e se positivo il soggetto deve essere escluso dallo
studio.
7. Soggetti che hanno/hanno avuto altri tumori maligni (ad eccezione del carcinoma delle
cellule basali della pelle o carcinoma in situ della cervice o della mammella) a meno che il
tumore non sia stato trattato con successo con scopo curativo almeno 2 anni prima di
entrare nel presente studio.
8. Malattie cardiache clinicamente significative incluse angina instabile, infarto acuto del
miocardio nei 6 mesi prima dello Screening, insufficienza cardiaca congestizia e aritmia
che richiede terapia ad eccezione di extra sistoli o turbe minori della conduzione.
9. Storia di malattia o eventi cerebrovascolari significativi con sintomi o sequele importanti.
10. Condizioni mediche concorrenti, significative e non controllate che secondo lo
Sperimentatore sono controindicazioni per la partecipazione a questo studio.
11. Uso di farmaci anti-leucemia inclusi i glucocorticoidi.
12. HIV positivo
Pagina 8 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
13. Valori di laboratorio allo screening:
• Piastrine < 50x109/L
• Neutrofili < 1.0x109/L
• Creatinina > 1.5 volte il limite superiore di normalità (a meno che la clearance della
creatinina non sia normale)
• Bilirubina totale > 1.5 volte il limite superiore di normalità (a meno che la CLL abbia
coinvolto il fegato)
• Alanina transaminasi (ALT) > 2.5 volte il limite superiore di normalità (a meno che la
CLL abbia coinvolto il fegato o soggetti con la sindrome di Gilbert)
• Fosfatasi alcalina > 2.5 volte il limite superiore di normalità
14. Nota o sospetta ipersensitività a ofatumumab che secondo il parere del medico dello
studio o del Medico di GSK (GSK Medical Monitor) diventa una controindicazione alla
partecipazione al presente studio
15. Soggetti che hanno ricevuto un trattamento con qualsiasi sostanza non in commercio o
terapia sperimentale nelle 5 emivite o nelle 4 settimane prima della prima dose del
farmaco in studio o la partecipazione ad un qualsiasi studio clinico interventistico.
Nota: E’ consentita la partecipazione a qualsiasi altro studio clinico interventistico dopo la
progressione della malattia durante il post PD Follow-up.
16. Donne che stanno allattando, donne con test di gravidanza positivo alla Visita 1 o donne
(potenzialmente fertili) così come uomini con partner potenzialmente fertile che non
accettano l’utilizzo di un adeguato metodo di contraccezione dall’inizio dello studio fino ad
un anno dopo l’ultimo dosaggio. Un metodo contraccettivo adeguato è definito come
astinenza, ormoni orali, iniezione di ormoni, impianti sottocute di levonorgestrel, anello
vaginale, cerotti contraccettivi ipodermici, dispositivo intrauterino e partner maschio
sterile se è l’unico partner del soggetto. La duplice barriera può essere usata solo in
regioni dove è considerata accettabile e adeguata (preservativo o diaframma con agente
spermicida)
*Il medico dello studio e il Medico di GSK (GSK Medical Monitor) decideranno che il paziente può
partecipare allo studio se questo non incide sulla sua sicurezza, sulla conduzione dello studio o sulla
interpretazione dei dati.
Criteri per il Ritiro dallo studio
I soggetti possono essere ritirati dallo studio in ogni momento e per qualsiasi ragione, se è
volontà del soggetto (o di un suo rappresentante legale), se lo sperimentatore giudica che sia
necessario per motivi clinici inclusa la progressione di malattia o perché il soggetto è in
gravidanza. Il soggetto verrò valutato per lo stato della malattia e la sopravvivenza durante la
visita di follow-up.
Inoltre, un soggetto potrebbe ritirarsi dallo studio (ritirare il consenso informato) in ogni
momento per qualsiasi ragione. Il motivo di ritiro dallo studio deve essere documentato nella
eCRF.
Lo sperimentatore nella eCRF deve prestare attenzione nell’eseguire e documentare le
seguenti azioni:
•
•
•
•
•
•
•
Valutazione della malattia
Ematologia e chimica clinica
Esame fisico con valutazione dei segni vitali e del peso
Valutazione della risposta
Valutazione AE/SAE
Valutazione dei farmaci concomitanti
Compilazione da parte del soggetto dei questionari PRO (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQCLL16, EQ-5D e il Questionario sul Cambiamento nello Stato di Salute)
Per quanto riguarda la raccolta dei dati, un soggetto completa lo studio se:
Pagina 9 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
-
Muore durante il trattamento, il follow up o le fasi di estensione del follow up
Viene perso al Follow up
Ritira il consenso informato
TRATTAMENTI DELLO STUDIO
Prodotti in Sperimentazione
Sotto normali condizioni maneggiare e somministrare il prodotto in sperimentazione non
presenta rischi rilevanti per lo staff del centro. Vanno prese adeguate precauzioni per evitare
il contatto con occhi o pelle e per evitare la generazione di aerosol o vapori. Notificare al
monitor qualsiasi esposizione professionale di tipo non intenzionale.
Il prodotto in sperimentazione deve essere conservato in un luogo sicuro e in adeguate
condizioni. L’accesso al luogo di conservazione del farmaco sarà limitato allo sperimentatore o
al personale dello staff autorizzato. Il prodotto in sperimentazione deve essere somministrato
o dispensato solo ai soggetti arruolati nello studio e in accordo con il protocollo.
Ofatumumab
Ofatumumab è un liquido chiaro concentrato per soluzioni per infusione contenuto in fiale di
vetro. Ofatumumab verrà somministrato per via endovenosa al Giorno 1 (300 mg) e al Giorno
8 (1000 mg) del primo ciclo, seguito poi da somministrazioni ogni 2 mesi (1000 mg).
La soluzione di ofatumumab per l’infusione verrà preparata trasferendo il concentrato per
soluzioni per infusione in 1000 mL di NaCl 0.9% (sterile, apirogena) per ottenere una
soluzione finale con concentrazioni di ofatumumab pari 0.3 mg/mL e 1 mg/mL
(rispettivamente per la prima e per le successive infusioni).
Pre-medicazioni per Ofatumumab
Prima di ogni infusione di Ofatumumab deve essere somministrata la pre-medicazione (tra 30
minuti e 2 ore prima del trattamento) (Tabella 1):
Tabella 1 – Pre-medicazione richiesta prima della somministrazione di ofatumumab
2
1000 mg
1000 mg
Antihistamine (iv or
po) diphenhydramine
or equivalent
50 mg
50 mg
3rd -13th
1000 mg
50 mg
Infusion #
1st
nd
1.
2.
Acetaminophen (po)
or equivalent
Glucocorticoid (iv)
prednisolone
or equivalent1
50 mg
50 mg
0 – 50 mg2
Please refer to the SPM for glucocorticoid equivalent dose
If the 2nd infusion has been completed without the subject experiencing any grade ≥ 3 AEs, premedication with glucocorticoid may be reduced or omitted before the 3rd to 12th infusion at the
discretion of the investigator
Pagina 10 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
Schema di trattamento con Ofatumumab
Infusione iniziale di Ofatumumab 300 mg
La velocità di infusione iniziale di Ofatumumab 300 mg (0.3mg/mL) dovrebbe essere pari a
12mL/ora. Se non si verificano reazioni da infusione la velocità dovrebbe essere aumentata
ogni 30 minuti, fino ad un massimo di 400 mL/ora (Tabella 2).
Tabella 2 – Schema velocità iniziali di infusione di ofatumumab
Time
mL/hour
0 – 30 minutes
12
31 – 60 minutes
25
61 – 90 minutes
50
91 – 120 minutes
100
121 - 150 minutes
200
151 - 180 minutes
300
181+ minutes
400
Se verrà seguito questo schema la durata dell’infusione sarà di circa 4.5 ore.
Se si verifica una reazione da infusione, l’infusione dovrebbe essere temporaneamente
rallentata o interrotta. Quando si riprende l’infusione, la velocità dovrebbe essere la metà
della velocità di infusione al momento dell’interruzione. Comunque se la velocità di infusione
era 12 mL/ora prima dell’interruzione, l’infusione dovrà ricominciare ad una velocità di 12
mL/ora. La velocità di infusione potrebbe essere aumentata, in accordo con il giudizio dello
sperimentatore, con le modalità sopra descritte.
Infusioni successive di Ofatumumab 1000 mg
Se la precedente infusione si è conclusa senza AEs associati all’infusione di Grado > 3,
l’infusione successiva di 1000 mg (1 mg/ml) potrà iniziare ad una velocità di 25 mL/ora e
dovrebbe essere raddoppiata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 400 mL/ora (Tabella 3).
La durata dell’infusione sarà di circa 4 ore. Se la precedente infusione si è conclusa con AE
associati all’infusione di grado > 3, l’infusione successiva dovrebbe iniziare ad una velocità di
12 mL/ora in accordo alla Tabella 2.
Tabella 3– Schema velocità di infusione di ofatumumab per infusioni successive alla
prima
Time
mL/hour
0 – 30 minutes
25
31 – 60 minutes
50
61 – 90 minutes
100
91 – 120 minutes
200
121+ minutes
400
Durante l’infusione il paziente deve essere attentamente monitorato e devono essere eseguiti
effettuate le opportune valutazioni quando necessario.
Pagina 11 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
Gestione delle reazioni da infusione
Eventi avversi lievi e moderati (Grado 1 e 2)
Se il medico dello studio ritiene che gli eventi avversi siano correlati all’infusione, l’infusione
potrebbe essere temporaneamente rallentata o interrotta.
Quando le condizioni del soggetto si stabilizzano, l’infusione può ricominciare secondo il
giudizio del medico dello studio.
Non appena si riprende, la velocità di infusione endovenosa dovrà essere ridotta del 50%. Se,
però, la velocità di infusione era 12 ml/ora prima dell’interruzione, l’infusione dovrebbe
ricominciare a 12 ml/ora.
In futuro se il medico dello studio lo ritiene opportuno la velocità di infusione potrebbe
aumentare come descritto nelle Tabelle 2 e 3.
Eventi avversi gravi (Grado > 3)
Se il medico dello studio ritiene che un evento avverso di grado > di 3 sia correlato
all’infusione questa deve essere fermata e deve iniziare un appropriato intervento clinico.
Quanto la gravità dell’evento avverso scenderà a valori < di 3, il medico dello studio potrà
ricominciare l’infusione.
Non appena si riprende, la velocità di infusione deve essere di 12 ml/ora per la prima
infusione o di 25 ml/ora per le successive infusioni, e potrebbe successivamente aumentare
se il medico dello studio lo ritiene opportuno come descritto nelle Tabelle 2 e 3 (cioè la
velocità di infusione può essere al massimo raddoppiata e l’infusione deve durare almeno 30
minuti).
Se la gravità degli eventi avversi non dovesse scendere a valori < di 3 nonostante un
intervento clinico adeguato o se la gravità dello stesso evento aumentasse a valori = a 3 in
tre occasioni durante l’infusione, il soggetto dovrà ritirarsi dallo studio.
Farmaci proibiti
• Farmaci anti-tumorali che non fanno parte del trattamento previsto dal protocollo (es.
farmaci alchilanti, anti-metaboliti, analoghi purinici, altri anticorpi monoclonali,
radioimmunoterapia e altri farmaci inclusi i glucocorticoidi)
• Qualsiasi sostanza farmaceutica non in commercio o terapia sperimentale.
Nota: i glucocorticoidi somministrati per altri indicazioni come l’esacerbazione dell’asma o
come pre-medicazione per le infusioni di ofatumumab sono permessi.
Pagina 12 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
VALUTAZIONI E PROCEDURE DELLO STUDIO
Tabella 4– Tempi e eventi
Pagina 13 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
Valutazioni di efficacia
Definizione di Risposta
Mentre i soggetti entreranno nello studio che sono in remissione di malattia, I cambiamenti di
stato a progressione della malattia o anche da PR a CR saranno determinate in accordo alle
definizioni di risposta di NCI-WG modificate da IWCLL riportate nella tabella tempi e eventi
(Tabella 5). La sintesi di tutti i criteri di definizione di risposta riferirsi alla seguente tabella:
Tabella 5– Sintesi definizioni di risposta
Pagina 14 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
Risposta Completa (CR)
La CR richiede che tutti i seguenti criteri siano valutati almeno 2 mesi dopo la fine della
terapia o at the earliest 2 mesi dopo l’inizio del protocollo di mantenimento (cioè ofatumumab
trattamento/osservazione):
1. Linfociti sangue periferico (determinati dal sangue e dalla conta differenziale) < 4 x 109/L
(4.000/µl)
2. Assenza di linfoadenopatia significativa (es. linfonodi con diametro > 1.5 cm).
3. No epatomegalia e splenomegalia
4. Assenza di sintomi costituzionali
5. Conta delle cellule del sangue al di sopra dei seguenti valori:
• Neutrofili > 1.5 x 109/L*
• Piastrine > 100 x 109/L*
• Emoglobina > 11.0 g/dL (6.8 mmol/L)**
* senza i fattori di crescita esogeni
** senza trasfusioni di eritrociti o di eritropoietina esogena
6. Ago aspirato e biopsia midollare dovrebbero essere eseguiti almeno 2 mesi dopo la fine
del trattamento se i risultati clinici e di laboratorio dimostrano che è stata ottenuta una
CR. Il campione di midollo osseo dovrebbe essere analizzato con citometria a flusso per
dimostrare che il midollo è libero da cellule CLL clonali.
Per definire una CR il campione di midollo osseo deve essere almeno normocellulare, per
età e meno del 30% delle cellule nucleate devono essere linfociti. I noduli linfoidi
dovrebbero essere assenti. Se vi è presenza di noduli linfoidi, dovrebbe essere eseguita
l’analisi immunoistochimica per valutare se i linfonodi sono costituiti principalmente da
cellule T o da linfociti oltre che da cellule CLL oppure di cellule CLL. Se il midollo è
ipocellulare, la valutazione va ripetuta dopo 4-6 settimane quando la conta sanguigna
ritorna ai valori indicati al punto 5 di questo paragrafo. In alcuni casi, se necessario la
biopsia midollare dovrebbe essere posticipata fino a quando saranno soddisfatti tutti gli
altri criteri che definiscono una CR, in ogni caso questo intervallo di tempo non dovrebbe
superare i 6 mesi dopo l’ultimo trattamento. Le biopsie midollari dovrebbero essere
confrontate con il midollo prelevato prima del trattamento.
Per i pazienti che soddisfano tutti i precedenti criteri per la CR, ma che presentano anemia,
trombocitopenia o neutropenia persistenti, apparentemente non correlate alla CLL ma alla
tossicità del farmaco, si dovrebbero considerare in CR ma con recupero incompleto del midollo
osseo.
Risposta Parziale (PR)
La risposta parziale è definita dai criteri 1, 2, 3 (se anormale prima della terapia) e 4 di
seguito elencati. La PR richiede che almeno uno dei seguenti parametri venga documentato
per una durata minima di 2 mesi. Devono anche essere documentati sintomi costituzionali
persistenti per più di 1 mese.
1. Diminuzione del numero di linfociti nel sangue periferico > 50% rispetto al valore prima
della terapia.
2. Riduzione della linfoadenopatia definita da:
• Diminuzione della dimensione del linfonodo > 50% se erano più di 6 linfonodi o
diminuzione del diametro di un linfonodo se prima della terapia era presente solo un
linfonodo
• Nessun aumento dei linfonodi e nessun nuovo linfonodo. Nei linfonodi < 2 cm un
aumento del 25% non è considerato significativo
3. Diminuzione, rispetto a prima del trattamento > 50% del fegato e/o della milza.
4. La conta sanguigna dovrebbe mostrare almeno uno dei seguenti risultati:
• Neutrofili > 1.5 x 109/L (1500/µL)
• Conta piastrinica > di 100 x 109/L (100,000/µL) o un miglioramento del 50% rispetto al
basale*
Pagina 15 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
• Emoglobina > di 110 g/L (11.0 g/dL, 6.8 mmol/L) o un miglioramento del 50% rispetto
al basale**
* senza fattore di crescita esogeno
** senza trasfusioni di eritrociti o di eritropoietina esogena
Progressione della Malattia (PD)
La PD durante o dopo la terapia è caratterizzata da almeno uno dei seguenti parametri:
1. Linfoadenopatia. Progressione della linfoadenopatia se si osserva una delle seguenti
condizioni:
• Presenza di nuove lesioni come aumento delle dimensioni dei linfonodi (> 1.5 cm),
splenomegalia, epatomegalia o altri infiltrati organici
• Aumento > 50% del diametro di qualsiasi precedente sito
2. Aumento > 50% delle dimensioni di fegato e/o milza o comparsa ex novo di epatomegalia
e splenomegalia
3. Aumento > 50% del numero dei linfociti nel sangue con almeno 5000 linfociti B per
microlitro (5.0 x 109/L)
4. Trasformazione in una variante istologica più aggressiva (es. sindrome di Richter)
5. Presenza di citopenia (neutropenia, anemia o trombocitopenia) attribuibile alla CLL
• Durante la terapia: la citopenia non può essere utilizzata per definire la progressione
della malattia.
• Dopo il trattamento: la progressione di malattia è definita (se la biopsia midollare
dimostra un infiltrato clonale di cellule CLL) dalla progressione di qualsiasi citopenia (non
correlata alla citopenia autoimmune), documentata da una diminuzione dei livelli di Hb
di più di 20 g/L (2 g/dL) o a valori < 100 g/L (10 g/dL), o dalla diminuzione della conta
piastrinica di più del 50% o a valori < 100 x 109/L (100.000/μL), che si verificano
almeno 3 mesi dopo il trattamento.
Valutazioni di sicurezza
Epatochimica: criteri di interruzione e Follow Up
I criteri di interruzione e Follow Up per quanto riguarda l’epatochimica devono essere valutati
per garantire la sicurezza del soggetto e per valutare l’eziologia dell’evento a livello epatico.
Criteri di Interruzione
1. ALT >3 volte il limite superiore di normalità (ULN) e bilirubina > 2 volte ULN (>35%
bilirubina diretta; richiesta bilirubina frazionata*)
2. ALT >8 volte ULN
3. ALT >5 volte ULN per più di 2 settimane
* Se il test è disponibile va effettuato l’esame della bilirubina frazionata. Se il test non è
disponibile e un soggetto ha valori di bilirubina totale >2.0 × ULN, dovranno essere fatte le
seguenti azioni.
Quando un soggetto soddisfa uno qualsiasi dei criteri di interruzione sopra elencati,
si deve procedere come segue:
• Ritirarsi immediatamente dal prodotto in studio
• Riportare gli eventi a GSK entro 24 ore da quando si è saputo dell’evento.
• Completare la parte di CRF riguardante gli eventi epatici e il SAE (se l’evento ha le
caratteristiche di un SAE). Tutti gli eventi con ALT > 3xULN e bilirubina > 2xULN (>35%
bilirubina diretta) devono essere riportati come SAE.
Nota: la bilirubina sierica frazionata dovrebbe venire effettuata se il test è disponibile. Se il
test non è disponibile effettuare un test rapido per rilevare la presenza della bilirubina
urinaria, indicando che l’aumento della bilirubina e potrebbe suggerire un danno epatico.
• Completare la CRF con le immagini e/o biopsia epatica, se i tests sono stati effettuati.
Pagina 16 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
• Effettuare le valutazione di follow-up dei test di funzionalità epatica e monitorare il soggetto
fino a quando i parametri di chimica clinica per la valutazione della funzionalità epatica si
risolvono, stabilizzano o al ritornano ai valori basali, come di seguito descritto.
• Ritirare il soggetto dallo studio (a meno che non sia richiesto un ulteriore follow-up di
sicurezza) dopo il completamento del monitoraggio dei parametri della funzionalità epatica.
• Non risomministrare il farmaco in studio.
Per il criterio 1:
• Fare il possibile affinché il soggetto ritorni presso il centro entro 24 ore per ripetere la
chimica clinica per la valutazione della funzionalità epatica, le valutazioni di follow-up per
l’evento epatico e per monitorarlo strettamente.
• Si raccomanda il consulto con uno specialista o un epatologo.
• Gli esami chimica clinica per la valutazione della funzionalità epatica (ALT, AST, fosfatasi
alcalina, bilirubina) devono essere monitorati 2 volte alla settimana fino alla risoluzione,
stabilizzazione o al ritorno ai valori basali.
Per i criteri 2 e 3:
• Fare il possibile affinché il soggetto ritorni presso il centro entro 24-72 ore per ripetere i
test di chimica clinica per la valutazione della funzionalità epatica e le valutazioni di followup delll’evento epatico.
• Monitoraggi settimanali fino a quando i valori dei test per la valutazione della funzionalità
epatica ( (ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina) si sono risolti, stabilizzati o ritornati ai
valori basali, successivamente monitorare i parametri epatici come previsto dal protocollo.
Per soggetti con ALT > 5xULN che dimostrano una diminuzione a ALT > 3xULN ma < 5xULN e
bilirubina < 2xULN, senza sintomi di epatite o eruzione cutanea, e che possono essere
monitorati una volta a settimana per 4 settimane, si procederà come segue:
• Il soggetto può continuare ad assumere ofatumumab
• Deve ritornare presso l’ospedale ogni settimana per ripetere i test per la valutazione della
funzionalità epatica (ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina) fino a quando si sono risolti,
stabilizzati o ritornati ai valori basali.
• Se in qualsiasi momento il soggetto riscontra uno dei criteri di interruzione riportati in
precedenza, procedere come descritto sopra.
• Se dopo 4 settimane di monitoraggio ALT < 3xULN e bilirubina < 2xULN, monitorare i
soggetti 2 volte al mese fino a quando i test per la valutazione della funzionalità epatica (si
sono risolti, stabilizzati o ritornati ai valori basali.
Criteri di follow-up
Prestare molta attenzione ai criteri di follow-up di seguito descritti:
• Sierologia per Epatite virale che include:
9 Epatite A Anticorpi IgM.
9 Epatite B antigene di superficie e anticorpi anti-core virus Epatite B (IgM).
9 Epatite C RNA.
9 Anticorpo IgM Citomegalovirus.
9 Anticorpo IgM per l’antigene del capside virale del virus di Epstein-Barr (o se non
disponibile, ottenere l’anticorpo eterofilo o il test monospot).
9 Anticorpo IgM per Epatite E (se il soggetto non risiede in US o Canada, o ha viaggiato al
di fuori di US o Canada nei 3 mesi precedenti).
• I campioni di sangue per l’analisi farmacocinetica (PK) di ofatumumab vengono ottenuti non
appena possibile ma non più tardi di 5 mesi dall’ultima dose (circa 5 emivite del farmaco).
Registrare nella CRF data/ora del prelievo del campione di PK e data/ora dell’ultima dose di
ofatumumab prima del prelievo del campione di sangue Se la data o l’ora dell’ultima dose è
poco chiara fornire la migliore approssimazione. Se un campione per la PK non può essere
raccolto nell’intervallo di tempo richiesto non effettuare il prelievo.
• Creatinin fosfochinasi sierica (CPK) e lattato deidrogenasi (LDH).
• Bilirubina frazionata, se la bilirubina totale è > 2xULN
Pagina 17 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
• Conta cellulare completa del sangue per valutazione dell’eosinofilia.
• Registrare sulla sezione relativa agli AE la presenza o il peggioramento dei sintomi clinici di
epatite, ipersensitività, stanchezza, perdita di appetito, nausea, vomito, dolore addominale,
ittero, febbre, o eruzione cutanea.
• Registrare sulla sezione relativa ai farmaci concomitanti l’uso di farmaci concomitanti,
acetaminofene, rimedi a base di erbe, farmaci senza prescrizione, o potenziali epatotossine.
• Registrare l’uso di alcol nella parte di CRF relativa agli eventi epatici da consumo di alcol
Le seguenti valutazioni sono richieste per i soggetti con ALT > 3xULN e bilirubina > 2xULN
(diretta > 35%) ma sono opzionali per altri valori anormali dei parametri epatici:
• Anticorpi antinucleo, anticorpi anti muscolo liscio, e anticorpi anti-microsomiali del
fegato/rene di Tipo I.
• Tomografia epatica (ultrasuoni, risonanza magnetica, o tomografia computerizzata), per
valutare la malattia epatica.
FARMACOCINETICA
I campioni di sangue per l’analisi farmacocinetica verranno raccolti dai soggetti, che ricevono
ofatumumab, prima del trattamento e 0.5 ore dopo la fine dell’infusione il Mese 1 (Settimana
1 o Giorno 1), Mese 1 (Settimana 2 o Giorno 8), Mesi 3, 7, 13, 19 e 25. Inoltre, ai mesi 5 e 9
prima della somministrazione di ofatumumab raccolti alcuni campioni. All’ultima visita durante
la quale viene somministrato il trattamento si dovrebbe prelevare anche un campione per
l’analisi farmacocinetica (e un campione per HAHA) se non si effettua alla tempistica
schedulata (cioè, se si sospende prematuramente il trattamento). A 3 e 6 mesi dopo la fine
del trattamento (in un qualsiasi momento durante la visita) si raccoglieranno altri campioni di
sangue.
I campioni pre-dose possono essere raccolti in qualsiasi momento prima della
somministrazione di ofatumumab, e i campioni da raccogliere 0.5 ore dopo la fine
dell’infusione (EOI) possono essere prelevati + 15 minuti dall’orario schedulato.
Le date e l’ora della raccolta dei campioni dovranno essere riportate in eCRF (Tabella 6).
Tabella 6: Raccolta dei campioni di farmacocinetica
Pagina 18 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
ANALISI DEI DATI E CONSIDERAZIONI STATISTICHE
Ipotesi e confronti fra trattamenti
L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-freesurvival), definita come intervallo di tempo tra la data di randomizzazione e la data di
progressione della malattia o di decesso imputabile a qualsiasi causa.
Le ipotesi nulla e alternativa sono state definite con l’obiettivo di dimostrare la superiorità del
trattamento di mantenimento con ofatumumab rispetto a nessun ulteriore trattamento in
soggetti in remissione dopo terapia di induzione con CLL cronica recidiva. Saranno valutate le
seguenti ipotesi:
H0: La distribuzione degli eventi della PFS nel gruppo che riceve il trattamento di
mantenimento con ofatumumab e nel gruppo che non riceve un ulteriore trattamento sono le
stesse (Rapporto tra i tassi di rischio uguale a 1).
H1: La distribuzione degli eventi della PFS nei due gruppi sono diverse (Rapporto tra i tassi di
rischio diverso da 1).
Dimensione del campione
La stima della dimensione campionaria si basa sulle seguenti assunzioni:
•
Distribuzione esponenziale delle curve di sopravvivenza con rapporto dei tassi di
rischio costante nel tempo
•
PFS mediana di 28 mesi per il gruppo che non riceve un ulteriore trattamento
•
PFS mediana di 39.2 mesi per il gruppo che riceve il trattamento di mantenimento
con ofatumumab
•
Randomizzazione stratificata 1:1
•
Livello di significatività (alfa) bidirezionale del 5%
•
Potenza dell’ 80%
•
Inserimento 12 soggetti al mese
•
Log rank test stratificato per la verifica dell’ ipotesi
Con queste assunzioni, saranno necessari circa 280 eventi in totale per avere una potenza
dell’ 80%. Con un campione di 478 soggetti valutabili, la durata totale dello studio sarà di
circa 63.5 mesi per ottenere 280 eventi. Assumendo una percentuale di drop-out del 10%, la
dimensione totale del campione sarà di circa 532 soggetti e la durata totale dello studio sarà
approssimativamente di 68 mesi.
Popolazioni definite per le analisi
1. Popolazione Intent-to-Treat (ITT): tutti i soggetti randomizzati raggruppati in base al
trattamento assegnato alla randomizzazione. Questa sarà la popolazione primaria per
tutte le analisi di efficacia. La popolazione ITT verrà anche utilizzata per tutte le analisi
PRO.
2. Popolazione di safety: comprenderà tutti i soggetti randomizzati raggruppati in base al
trattamento effettivamente assunto. Questa popolazione verrà utilizzata per tutte le
valutazioni di sicurezza.
3. Popolazione Per Protocoll (PP): esclude dalla popolazione ITT i soggetti con gravi
violazioni del protocollo che potrebbero impattare sui risultati di efficacia. La popolazione
PP verrà utilizzata nell’analisi dell’endpoint primario per controllare la robustezza del
risultato ottenuto nella popolazione ITT.
Pagina 19 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
4. Popolazione farmacocinetica: comprenderà tutti i soggetti della popolazione ITT per i
quali sono stati ottenuti e analizzati campioni per l’analisi farmacinetica.
Endpoint primario
Il confronto primario di interesse sarà tra il gruppo che riceve il trattamento di mantenimento
con ofatumumab e il gruppo che non riceve un ulteriore trattamento. Il confronto primario
sarà sulla PFS quando nella popolazione ITT si raggiungono 280 eventi.
Enpoint secondari
L’endpoint primario di efficacia fungerà da filtro per l’interpretazione dei confronti tra i gruppi
di trattamento (mantenimento con Ofatumumab versus assenza di ulteriore trattamento) per
gli enpoint secondari inferenziali. Se l’ipotesi nulla è respinta al livello di significatività di
0.001 nell’analisi ad interim (sezione 8.3.4 del protocollo) o al livello di significatività di
0.0498 nell’analisi finale, la conclusione sarà che c’è una differenza tra i gruppi, e i valori di p
per gli enpoint secondari inferenziali potranno essere interpretati e testati al livello di
significativita di 0.05 nell’analisi finale. Se l’ipotesi nulla non è respinta nell’analisi intermedia
o finale, la conclusione sarà che non vi è alcuna differenza tra i 2 gruppi e tutti gli altri valori
di p verranno utilizzati solo a fini descrittivi o esplorativi.
I seguenti endpoint sono considerati ‘endpoint secondari inferenziali’ e saranno testati e
confrontati tra i 2 gruppi solo se l’enpoint primario (PFS) risulterà significativo:
1. Tempo alla terapia CLL successiva
2. Sopravvivenza complessiva
Per attuare il controllo della molteplicità e mantenere l’errore di primo tipo al livello di 0.05 gli
endpoint verranno testati in sequenza:
1. Tempo alla terapia CLL successiva
2. Sopravvivenza complessiva
Per l’endpoint primario di efficacia e gli enpoint secondari inferenziali ciascun valore di p
ottenuto dal confronto tra i 2 gruppi che raggiunge la significatività statistica dopo
l’aggiustamento per la molteplicità verrà identificato nel report dello studio come significativo
a fini confermativi.
Ogni ulteriore confronto tra i gruppi di trattamento per altri endpoint secondari verrà fatto al
livello di significatività nominale di 0.05, senza aggiustamento per la molteplicità.
Analisi ad interim
Sono state pianificate 2 analisi ad interim. La prima valuterà gli endpoint di sicurezza; la
seconda valuterà l’efficacia sulla base dell’endpoint primario e valuterà anche la sicurezza.
Un “Data Monitoring Comittee” indipendente (IDMC) effettuerà un’analisi ad interim dei dati di
sicurezza dopo che i primi 100 soggetti del braccio di mantenimento saranno stati in
trattamento per almeno 6 mesi.
L’analisi ad interim dell’endpoint primario (PFS), con le stesse modalità dell’analisi finale, sarà
effettuata al verificarsi dei 2/3 (187) del totale degli eventi, utilizzando un livello di
significatività conservativo pari a 0.001. Lo studio continuerà indipendentemente dal risultato.
Elementi chiave del piano di analisi
Le analisi finali verranno effettuate quando lo studio raggiungerà il numero totale di eventi.
Un evento è definito quando un soggetto è in progressione di malattia o è deceduto per
qualsiasi causa durante lo studio.
9
Ritiro dallo studio: i soggetti saranno trattati fino a progressione della malattia o al ritiro
dal trattamento dello studio a causa di evento avversi inaccettabili, ritiro del consenso o
altre ragioni. Tutti i dati ottenuti fino al momento del ritiro dallo studio saranno inclusi.
Pagina 20 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
I soggetti che si sono ritirati prematuramente dal trattamento in studio, ma che non si
erano ritirati dallo studio al momento delle analisi, saranno inclusi nell’analisi
indipendentemente dalla durata del trattamento.
9
Dato mancante: poiché il periodo di follow-up per qualsiasi soggetto sarà dipendente
dall’efficacia e dalla tossicità, la durata del follow-up per i soggetti sarà variabile. Ne
consegue che non verranno conteggiati i dati mancanti, ad eccezione della risposta
obiettiva. Per i soggetti trattati che non avranno qualsiasi dato di risposta, si assumerà
che sono non responder.
9
Dati derivati e trasformati: la valutazione della PFS sarà determinata dallo
sperimentatore valutando la risposta dei soggetti in accordo ai criteri IWCLL modificati,
recepiti nelle linee guida NCI-WG.
ANALISI DI EFFICACIA
Analisi Primaria
L’analisi finale dell’endpoint primario utilizzerà un test a due code con un livelllo di
significatività di 0.0498. Le curve di sopravvivenza verranno stimate con il metodi di KaplanMeier e confrontate con un test log-rank stratificato.
In aggiunta verrà utilizzato un modello di regressione di Cox che includerà come covariate il
trattamento, i fattori di stratificazione e altri valori dati basali ritenuti appropriati. I risultati
analitici includeranno i rapporti tra i tassi di rischio stimati con il relativo intervallo di
confidenza del 95%, e le probabilità associate per l’effetto del trattamento, dei fattori di
stratificazione e delle altre covariate. Il rapporto tra i tassi di rischio (Hazard Ratio) per il
trattamento esprimerà il rischio di progressione della malattia o decesso per “ofatumumab”
rispetto all’assenza di ulteriore trattamento.
L’endpoint primario verrà analizzato anche nei sottogruppi individuati dai fattori di
stratificazione.
Analisi Secondaria
Beneficio clinico
9
Miglioramento della risposta: sarà valutato calcolando la percentuale di soggetti che
cambiamo da PR al basale a CR durante lo studio. Il miglioramento della risposta sarà
valutato anche attraverso la frequenza e la percentuale di soggetti con malattia residua
minima (MRD). Questi tassi saranno confrontati tra i gruppi di trattamento con il test di
Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione (risposta, numero di
precedenti trattamenti e tipo di trattamento precedente).
9
Sopravvivenza complessiva: definito come il tempo dalla randomizzazione alla data del
decesso. Si effettueranno le stesse analisi descritte per l’endpoint primario.
9
Tempo alla terapia successiva: definito come il tempo dalla randomizzazione alla data del
successivo trattamento per la CLL. Si effettueranno le stesse analisi descritte per
l’endpoint primario.
9
Sopravvivenza libera da progressione dopo la successiva linea di terapia: questo endpoint
sarà definito come il tempo dalla randomizzazione fino a progressione o morte del
soggetto dopo la successiva linea di terapia e considerando il numero di decessi prima
della successiva linea di terapia. Si effettueranno analisi esploratorie per confrontare i
gruppi di trattamento aggiustati, come appropriato, per il tipo di successiva linea di
terapia e fattori al basale.
9
Tempo alla progressione dopo la successiva linea di terapia: : questo endpoint sarà
definito come il tempo dalla progressione dopo randomizzazione fino a progressione o
morte del soggetto dopo la successiva linea di terapia e considerando il numero di decessi
prima della successiva linea di terapia. Si effettueranno analisi esploratorie per
Pagina 21 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
confrontare i gruppi di trattamento aggiustati, per il tipo di successiva linea di terapia e
fattori al basale come appropriato.
9
Frequenza di trasfusioni: numero e percentuale di soggetti che durante lo studio ricevono
trasfusioni.
9
Valutazione di mielosuppressione (anemia, neutropenia, trombocitopenia)
9
IgG, igA, IgM
Marcatori di malattia
9
Malattia residua minima (MRD): numero e percentuale di soggetti con MRD positiva. La
proporzione di soggetti con mRD positiva sarà confrontata tra i gruppi di trattamento con
il test di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione (risposta,
numero e tipo dei trattamenti precedenti).
9
Monitoraggio delle cellule B: variazioni di CD5/CD19 rispetto al basale per valutare
l’effetto del trattamento. Si effettuerà il riassunto del numero e della percentuale di
soggetti con deplezione completa delle cellule B.
9
Marcatori prognostici correlati con la risposta clinica: la regressione di Cox sarà utilizzata
per esplorare la relazione tra PFS e le seguenti variabili esplicative: gruppo di trattamento,
citogenetica (analizzata con FISH) al basale, status mutazionale IgVH al basale, β2
microglobulina al basale, CD20 a livello del complemento al basale.
ANALISI DI SICUREZZA
L’analisi sarà effettuata sulla popolazione di safety. Le tabelle riassuntive conterranno media,
mediana, deviazione standard, minimo e massimo per le variabili continue e frequenze
assolute e percentuali per le variabili categoriche.
ANALISI PRO (PATIENT REPORTED OUTCOME)
Verranno utilizzati i seguenti strumenti: QLQ EORTC-C30, QLQ EORTC-CLL16, EQ-5D.
Per QLQ EORTC-CLL16 il metodo di scoring non è stato ancara validato: in questo studio i dati
in cieco verranno utilizzati per la validazione.
Per entrambi gli strumenti EORTC, in aggiunta ai domini previsti, viene proposto un ultreriore
punteggio (descritto nell sezione 1.3.5.3 del protocollo) che potrebbe essere di supporto al
clinico per la valutazione dei sintomi costituzionali del paziente.
Nel RAP (Reporting and Analysis Plan) verranno descritti in dettaglio per ciascuno strumento:
i metodi di scoring e di imputazione dei dati mancanti, i metodi di validazione psicometrica, i
metodi di analisi statistica per i confronti tra i gruppi e tra periodi.
ANALISI FARMACOCINETICA
La concentrazione plasmatici per i singoli soggetti sarà determinata utilizzando un metodo
analitico validato per ofatumumab. I dati di concentrazione–tempo di ofatumumab nel plasma
saranno riassunti e mostrati in tabelle e grafici. Verranno listate le singole concentrazioni
plasmatiche di ofatumumab.
Il modello di popolazione farmacocinetica verrà stimato con un modello non lineare ad effetti
misti utilizzando un software validato, se i dati lo permetterano. I dati di questo studio
potranno essere combinati per l’analisi con i dati di altri studi. Gli scopi del modello sono:
a. Definire la struttura farmacocinetica che caratterizza i livelli plasmatici di ofatumumab nel
corso del tempo in questa popolazione di pazienti
b. Descrivere la variabilità fra i soggetti per le stime del parametro farmacocinetico
c. Stimare la variabilità intra-soggetto sulle concentrazioni previste
Pagina 22 di 23
GlaxoSmithKline
Protocollo OMB112517
Codice EudraCT 2009-12518-39
Sinossi Protocollo – Versione Emendamento 02 del 21 maggio 2010
______________________________________________________________________________
Analisi farmacocinetica/farmacodinamica
Si effettueranno analisi esploratorie per determinare qualsiasi relazione fra le
farmacocinetiche di ofatumumab o l’esposizione e i risultati di monitoraggio delle cellule B o
altri endpoints clinici e/o esploratori, dati permettendo. Se opportuno, i dati di tutti i soggetti
saranno raggruppati e analizzati utilizzando un approccio di popolazione. I dettagli delle
analisi PK/PD saranno descritti in uno specifico piano analisi.
Pagina 23 di 23